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缺血后适应通过HIF-1α/iNOS通路改善心肌缺血再灌注损伤

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缺血后适应通过HIF-1α/iNOS通路改善心肌缺血再灌注损伤

作者：朱竑翊南京医科大学

学位级别：硕士

背景:急性心肌梗死(amute myocardial infarction,AMI)在世界范围内的死亡率多年来一直居高不下,纵使经皮介入血管成形术(percutaneous transluminal coronay angioplasty,PTCA)能够及时地打开梗死血管恢复缺血心肌的血供,但随之而来的... 详细信息

背景:急性心肌梗死(amute myocardial infarction,AMI)在世界范围内的死亡率多年来一直居高不下,纵使经皮介入血管成形术(percutaneous transluminal coronay angioplasty,PTCA)能够及时地打开梗死血管恢复缺血心肌的血供,但随之而来的缺血再灌注(ischmeia/reperfusion,I/R)损伤显得更加棘手。尽管针对缺血再灌注的各种治疗方法一直受到人们的关注,但收效甚微。其中药物治疗因很难实现靶点的特异性结合而鲜有进展,而缺血预适应(ischemia preconditioning,IPC)即便有着明显的效果,但由于急性梗死的不可预见性而无法被应用。近年来,缺血后适应(ischemia postconditioning,IPostC)由于其良好的临床适应性以及不输于缺血预适应的心肌保护效果而受到广泛的关注。但是,缺血后适应的主要作用机制并没有统一的定论。缺氧诱导因子(HIF)作为多种基因的转录调控蛋白,在机体缺血缺氧的病理条件下,由于供氧的减少和氧化反应的降低,机体中HIF的自然降解被抑制,表达升高,进而引发一系列的连锁反应。近年研究中发现,HIF表达的升高具有明显的心肌保护作用,增加心肌对缺氧的耐受,减少心肌梗死面积。在HIF-1α过表达的实验中证实HIF-1α水平的升高能够减轻心肌在缺血再灌注中的损伤,并且发现缺血预适应能够通过增加HIF-1α的表达来达到其抑制心梗面积的作用。HIF-1α的下游效应蛋白众多,包括血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖转运蛋白-4(Glut-4)、葡萄糖转运蛋白-1(Glut-1)以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等,这些蛋白都有报道参与HIF的心肌保护作用。但很多关键环节迄今仍不清楚,如HIF-1α是否参与缺血后适应的心肌保护的进程以及在其中有着多大的作用?在缺血后适应的机制通路中,HIF-1α主要是通过哪一个效应蛋白触发更多的通路,进而促进了缺血后适应的保护效果?最近有研究者发现在H9C2心肌细胞中缺氧后适应的保护功能与iNOS表达的升高有关。那么根据NO/cGMP以及活性氧簇(ROS)在缺血后适应机制中的作用,我们推测iNOS在缺氧后适应中有着极为重要的地位。而HIF-1α/iNOS这一通路是否参与了缺血后适应,并且对缺血后适应的保护作用有着怎样的意义?目的:探索缺血后适应是否通过调控HIF-1α/iNOS在缺血再灌注损伤中保护心脏功能。方法:随机选择C57/B6雄性小鼠,再灌注前15min颈静脉注射100mg/kg 2-MeOE2(HIF-1α选择性抑制剂)或者注射2mg/kg 1400W(iNOS选择性抑制剂)。分Control组、I/R组、IPostC组、2-MeOE2组以及1400W组,取组织样本;细胞培养H9C2心肌细胞,在复氧之前加入2-MeOE2(终浓度为5μmol/L)或1400W(终浓度为 20μmol/L);同样按 Control 组、H/R 组、HPostC 组、2-MeOE2组以及1400W组取细胞样本;用siRNA沉默HIF-1α的mRNA的表达,分为Control+NS-siRN A、H/R+NS-siRNA、HPostC+NS-siRNA、HPostC+HIF-1 α-siRN A;用TTC染色检测组织样本中心脏的梗死面积;用流式细胞仪凋亡检测和CCK-8检测细胞的凋亡;用Western Blot检测组织样本和细胞样本中各组的HIF-1α及iNOS的含量;用Real-time PCR方法检测组织样本以及细胞样本中各组的iNOS mRNA表达;结果:1)与对照组相比,再灌注明显增加心肌梗死面积,导致心肌损伤。缺血后适应能够减轻心肌梗死面积,保护心肌。HIF-1α抑制剂与iNOS抑制剂能够阻断后适应的保护作用;2)而H9C2细胞样本中通过流式检测凋亡和CCK-8也得到了相同的结果,相较于H/R组,HPostC组发现较低的凋亡率和较高的细胞增殖率,而在HPostC+2-MeOE2和HPostC+1400W组中后适应的保护作用被阻断;3)在组织样本和细胞样本中,Western Blot和RT-PCR都检测到相较于I/R组(H/R),IPostC组(HPostC)中HIF-1α和iNOS蛋白水平和mRNA的表达增加;4)HIF-1α-siRNA在CCK-8检测中表现出对后适应的保护心肌细胞作用的抑制;5)而在用抑制剂和siRNA抑制HIF-1α并消除后适应保护作用的同时,检测到iNOS蛋白水平和mRNA水平下降。结论:缺血后适应通过增加HIF-1α和iNOS的表达来保护心肌减少梗死面积。单独对HIF-1α及iNOS的抑制都可以消除后适应的保护作用。在缺血后适应保护心肌的作用中,HIF-1α是iNOS的上游蛋白,调控iNOS的表达。我们得出结论,缺血后适应通过HIF-1α/iNOS来缓解心肌

关键词：缺血再灌注损伤缺血后适应缺氧诱导因子诱导型一氧化氮合酶

缺血后适应对急诊经皮冠状动脉介入治疗中及治疗后患者的影响

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岭南心血管病杂志 2020年第6期26卷 654-659页

作者：邓静邹永光武汉科技大学附属孝感医院心内科湖北孝感432000

目的研究心肌缺血后适应(ischemic postconditioning,IPost)在急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗中及治疗后1周内的临床及预后影响。方法收集孝感市中心医院2017年1月至2018年12月行急诊PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者的临床资料,根据PCI治疗中是否使用球囊行缺血/再灌注操作分为IPost组(n=137)及对照组(n=108),比较两组患者治疗中及治疗后1周内各项指标的差异。结果两组患者治疗前心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)浓度、血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)浓度、脑钠肽前体(pro-brain natriuretic peptide,pro-BNP)浓度、治疗后2 h心电图ST段回落>50%比率、治疗后1周内心律失常及血压下降发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,IPost组治疗后24 h的cTnI浓度、CK-MB浓度、Pro-BNP浓度,治疗中再灌注心律失常,治疗后1周内相关症状及并发症(胸闷心悸、心肌梗死后心力衰竭)发生率均明显降低,治疗后24 h心电图ST段回落率明显增加,梗死心肌室壁活动及心功能指标(左心室射血分数)明显改善,差异均有统计学意义(P后PCI治疗中及治疗后相关并发症发生率,有效减少治疗中心肌再灌注损伤,改善患者心功能及预后。

关键词：心肌梗死缺血后适应血管成形术经腔经皮冠状动脉

缺血后适应对大鼠缺血再灌注心肌的保护作用及其与P-Akt的关系

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中国医科大学学报 2010年第2期39卷 116-118,131页

作者：王波阎德民李庆志陶凉朱楠武汉亚洲心脏病医院心脏外科武汉430022 中国医科大学附属第一医院心脏外科沈阳110001 大庆油田总医院心胸外科黑龙江大庆163000 中国医科大学附属第一医院心内科沈阳110001

目的探讨缺血后适应对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的影响及其信号机制。方法2周龄健康SD大鼠,体质量250～300g,随机分为空白对照组、缺血再灌注组及缺血后适应组。观测各组大鼠心脏冠状动脉灌注流量、心肌梗死范围,Westernblot检测磷酸... 详细信息

目的探讨缺血后适应对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的影响及其信号机制。方法2周龄健康SD大鼠,体质量250～300g,随机分为空白对照组、缺血再灌注组及缺血后适应组。观测各组大鼠心脏冠状动脉灌注流量、心肌梗死范围,Westernblot检测磷酸化蛋白激酶B(P-Akt)的表达,透射电镜下观察心肌和线粒体的改变。结果缺血后适应组较缺血再灌注组冠状动脉灌注流量明显增加,心肌梗死范围明显减小,P-Akt的表达明显增强,心肌纤维和线粒体的完整程度明显较好。结论缺血后处理在大鼠离体心脏具有显著的保护作用,这一作用可能与Akt激活有关。

关键词：缺血后适应心肌保护缺血再灌注磷酸化蛋白激酶B

缺血后适应对右冠状动脉急性闭塞的ST段抬高心肌梗死患者缓慢性再灌注心律失常的影响

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中国心脏起搏与心电生理杂志 2021年第4期35卷 335-339页

作者：叶国红葛菲凡徐海南邓平关贤颂蒋路平南华大学附属长沙市中心医院心内科湖南长沙410007

目的探讨局部缺血后适应(IPC)对右冠状动脉闭塞的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者发生缓慢性再灌注心律失常的影响及其机制.方法选取发病时间≤12 h且冠状动脉造影证实为右冠状动脉闭塞的STEMI行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者,随机... 详细信息

目的探讨局部缺血后适应(IPC)对右冠状动脉闭塞的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者发生缓慢性再灌注心律失常的影响及其机制.方法选取发病时间≤12 h且冠状动脉造影证实为右冠状动脉闭塞的STEMI行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者,随机分为IPC组(n=60)及常规组(n=59);IPC组在重新恢复血流的1 min内,采用球囊扩张充气60 s/球囊回抽放气60 s三个循环.常规收集患者一般资料,主要观察两组PCI术中出现再灌注心律失常的情况,术前、术后即刻、24 h与48 h抽血查丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平.结果两组间患者一般情况及术前cTnI水平无差异.与常规组比较,IPC组术中出现再灌注心律失常明显下降,尤其是缓慢性心律失常的发生,与常规组比较发生Ⅱ~Ⅲ度AVB(分别为6例、20例)、小于50次/分的窦性心动过缓(8例、30例)、窦性停搏(0例、5例)(P均后各时间点较常规组SOD水平明显升高,而MDA明显下降(P均缺血再灌注心律失常,尤其是缓慢性心律失常,其机制可能与抑制氧化应激有关.

关键词：心血管病学缺血后适应氧化应激再灌注心律失常

缺血后适应联合急诊PCI对急性ST段抬高性心肌梗死患者预后的影响

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医药论坛杂志 2021年第9期42卷 22-25,29页

作者：雷大洲王岩周凡李世勋刘建花新乡市中心医院河南新乡453000

目的探讨应用缺血后适应方法联合急诊PCI对急性ST段抬高性心肌梗死患者(STIMI)预后的影响。方法将就诊于新乡市中心医院2018年2月至2019年1月的STIMI患者共103例随机分为干预组及对照组,对照组采用常规PCI手术,干预组在对照组的治疗基... 详细信息

目的探讨应用缺血后适应方法联合急诊PCI对急性ST段抬高性心肌梗死患者(STIMI)预后的影响。方法将就诊于新乡市中心医院2018年2月至2019年1月的STIMI患者共103例随机分为干预组及对照组,对照组采用常规PCI手术,干预组在对照组的治疗基础上给予患者缺血后适应干预疗法,比较两组患者出院时心肌标志物,出院后12个月时的心功能学指标及心血管事件(MACE)发生率。结果两组患者出院时干预组患者血清肌钙蛋白(CTnI)、磷酸激酶(CK)及磷酸激酶同Ⅰ酶(CKMB)均优于对照组,差异有统计学意义(P0.05);出院12个月后两组患者心功能指标,干预组左室舒张末期容积(LVEDD)、左室收缩末期容积(LVESD)及左室射血分数(LVEF)水平较对照组改善更明显,差异有统计学意义(P后回访心血管事件显示,干预组梗死后心绞痛、心肌再梗死、心功能不全、心源性休克较对照组比较差异均有统计学意义(P0.05)。结论缺血后适应方法联合急诊PCI能够有效改善急性ST段抬高性心肌梗死(STIMI)患者的预后,降低并发症,具有较强的推广价值。

关键词：急性ST段抬高性心肌梗死缺血后适应预后经皮冠状动脉介入术

缺血后适应对非梗死相关动脉细胞凋亡及相关基因表达影响的研究

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心肺血管病杂志 2019年第4期38卷 429-433页

作者：王健何松原首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心内科

目的:观察缺血后适应对非梗死相关动脉组织细胞凋亡及其相关基因的影响。方法:制备兔高脂血症心肌缺血再灌注模型,实验动物随机分为三组(每组10只):A组:假手术组。B组:心肌缺血再灌注组。C组:心肌缺血后适应再灌注组。通过Tunel荧光染... 详细信息

目的:观察缺血后适应对非梗死相关动脉组织细胞凋亡及其相关基因的影响。方法:制备兔高脂血症心肌缺血再灌注模型,实验动物随机分为三组(每组10只):A组:假手术组。B组:心肌缺血再灌注组。C组:心肌缺血后适应再灌注组。通过Tunel荧光染色和实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测比较各组非梗死相关动脉组织细胞凋亡程度以及血管紧张素II 1型受体(ATl)、缝隙连接蛋内43 (Cx43)、P微管蛋白((3-tubulin)等相关基因的差异。结果:心肌缺血再灌注1周后,非梗死相关动脉出现动脉粥样硬化斑块。非梗死相关动脉组织Timel荧光染色分析显示,与假手术组相比,急性心肌缺血再灌注组的凋亡细胞增加[(8.14±2.05)%vs.(46.11±5.92)%,P缺血再灌注组相比,急性心肌缺血后适应再灌注组的凋亡细胞减少[(46. 11±5. 92)%vs.(28. 36±9. 41)%,P缺血再灌注组的[AT1( 1.002± 0.068)vs.(30.576±1.760),P缺血再灌注组相比,急性心肌缺血后适应再灌注组[AT1(30.576±1.760)vs.(4.697±0.227),P缺血再灌注1周后,非梗死相关动脉出现动脉粥样硬化斑块,伴随凋亡细胞增加和AT1、CX43、P-tubulin基因上调。缺血后适应可减少非梗死相关动脉凋亡细胞数量并可使AT1、CX43、P-tubulin基因下调,从而抑制非梗死相关动脉病变进展。

关键词：血管紧张素Ⅱ1型受体缝隙连接蛋内43 β微管蛋白缺血再灌注缺血后适应非梗死相关动脉病变进展细胞凋亡

缺血后适应对接受急诊PCI治疗的STEMI患者细胞凋亡因子及心功能的影响

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中国动脉硬化杂志 2021年第8期29卷 688-694页

作者：徐海南邓平蒋路平南华大学附属长沙中心医院心内科湖南省长沙市410004

目的通过对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)前给予缺血后适应(IPOC)的处理,了解患者血清可溶性凋亡因子(sFas)及可溶性凋亡因子配体(sFasL)水平变化和术后1年内超声心动图下左心室射血分数(LVEF)的变... 详细信息

目的通过对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)前给予缺血后适应(IPOC)的处理,了解患者血清可溶性凋亡因子(sFas)及可溶性凋亡因子配体(sFasL)水平变化和术后1年内超声心动图下左心室射血分数(LVEF)的变化,探讨患者心功能的变化及其可能机制。方法90例行急诊PCI的急性STEMI患者治疗前随机等分为常规PCI组、IPOC 45 s组以及IPOC 60 s组,常规PCI组开通梗死相关动脉(IRA)再灌注开始3 min内不施加任何干预;IPOC 45 s组在开通IRA后1 min内球囊在罪犯血管上游开始实施反复低压(4~6个标准大气压)充盈和回缩3次,每次持续45 s,IPOC 60 s组操作方法同IPOC 45 s组,每次持续60 s。检测患者术前及术后0 h、24 h、48 h血清sFas、sFasL水平,并随访1个月、3个月、6个月、1年内三组患者左心室射血分数(LVEF)变化情况。结果三组患者的血清sFas、sFasL水平,在术前、术后0 h及术后24 h差异均无统计学意义(P>0.05);术后48 h,IPOC 60 s组和IPOC 45 s组患者血清sFas、sFasL水平较常规PCI组明显降低,且差异均有统计学意义(P后1周、术后1个月、术后3个月超声心动图下LVEF值,差异均无统计学意义(P>0.05),但术后6个月,IPOC 60 s组和IPOC 45 s组患者LVEF值均高于常规PCI组(P后1年IPOC 60 s组患者LVEF值仍高于常规PCI组(P缺血后适应能够明显改善STEMI患者心功能,其机制可能与IPOC能抑制心肌再灌注诱导的细胞凋亡有关。

关键词：缺血后适应心肌梗死细胞凋亡因子左心室射血分数

缺血后适应对脑缺血树鼩海马TLR4表达的影响

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中国病理生理杂志 2011年第6期27卷 1048-1052页

作者：冯蕊李树清昆明医学院第一附属医院风湿免疫科云南昆明650031 昆明医学院病理生理学教研室云南昆明650031

目的:观察血栓性脑缺血树鼩海马Toll样受体4(TLR4)表达的改变,进一步探讨缺血后适应对海马TLR4表达的影响。方法:用光化学法建立血栓性脑缺血模型;并于缺血4 h夹闭缺血侧颈总动脉5 min,再通5min,重复3个循环,实施后适应处理。用HE染色... 详细信息

目的:观察血栓性脑缺血树鼩海马Toll样受体4(TLR4)表达的改变,进一步探讨缺血后适应对海马TLR4表达的影响。方法:用光化学法建立血栓性脑缺血模型;并于缺血4 h夹闭缺血侧颈总动脉5 min,再通5min,重复3个循环,实施后适应处理。用HE染色观察海马组织学改变,Western blotting测定海马TLR4蛋白表达,RT-PCR测定海马TLR4 mRNA。结果:脑缺血4、24、72 h海马神经元损伤进行性加重,24h达高峰,后适应后损伤减轻。脑缺血海马TLR4蛋白表达明显增强(P缺血组比较,后适应4h及24h TLR4蛋白表达减少(P后适应72h TLR4蛋白表达增加(P缺血时海马TLR4表达明显增强,缺血后适应的脑保护机制可能与调控TLR4表达有关。

关键词：脑缺血 Toll样受体4 缺血后适应海马树鼩

缺血后适应对大鼠缺血再灌注损伤时Bcl-2、GAP-43及Nogo-A变化影响的实验研究

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缺血后适应对大鼠缺血再灌注损伤时Bcl-2、GAP-43及Nogo-A变化影...

作者：钱芳昆明医科大学

学位级别：硕士

目的：采用线栓法制备大鼠脑缺血/再灌注模型,用缺血后适应（Ischemic postconditioning, IP）减轻大鼠脑缺血/再灌注损伤,研究IP延长再灌注治疗时间窗的机制。通过检测Bcl-2、GAP-43及Nogo-A的变化特点,探讨IP是否通过增加Bcl-2. G... 详细信息

目的：采用线栓法制备大鼠脑缺血/再灌注模型,用缺血后适应（Ischemic postconditioning, IP）减轻大鼠脑缺血/再灌注损伤,研究IP延长再灌注治疗时间窗的机制。通过检测Bcl-2、GAP-43及Nogo-A的变化特点,探讨IP是否通过增加Bcl-2. GAP-43的表达以及降低Nogo-A的表达对缺血再灌注后的脑组织发挥保护作用,从而验证IP对延长再灌注时间窗的作用机制,为临床指导缺血性脑梗死的治疗和诊断寻求新的理论基础。方法： 1.采用线栓法制备大鼠脑缺血/再灌注模型。将20只成年健康雄性SD大鼠随机分成缺血2h再灌注组和缺血4.5h后适应组,每组分别为10只;于大鼠脑缺血/再灌注24h时进行神经功能评分;24h后行TTC染色测定脑梗死体积。 2.将30只成年健康雄性SD大鼠随机分成缺血2h再灌注组和缺血4.5h后适应组,每组分别为15只;于大鼠脑缺血再灌注24h后取脑组织,按相应步骤进行固定、石蜡包埋等制成石蜡切片,行HE染色,应用免疫组化法和Western blot检测Nogo-A、GAP-43和Bcl-2的表达水平。最后应用秩和检验、配对样本t检验等统计学方法进行数据分析以及观察脑组织的病理变化。结果：（1）大鼠缺血4.5h后适应组脑梗塞体积较缺血2h再灌注组无明显差异。（2）缺血4.5h后适应组大鼠脑梗死体积、术后24hLudmila12分、Zea Longa5分、悬吊实验等神经功能评分均较缺血2h再灌注组无明显差异（P＞0.05）。（3）缺血4.5h后适应组Nogo-A、GAP-43和Bcl-2的变化符合正态分布,采用配对t检验,与缺血2h再灌注组有明显差异（P＜0.05）;行斜坡实验神经功能评分不符合正态分布,采用秩和检验,P=0.003＜0.05,两组间有显著差异。（4）缺血4.5h后适应组Nogo-A、GAP-43和Bcl-2的Western Blot （?）结果符合正态分布,但由于样本量不同,采用独立样本t检验,与缺血2h再灌注组有明显差异（P＜0.05）。结论：（1）缺血后适应处理具有脑保护作用,可将再灌注时间窗延长至4.5h,为临床缺血性脑梗死溶栓治疗提供一种新的思路。（2）缺血4.5h后适应组对大鼠的Ludmila12分神经功能评分、Zea Longa5分神经功能评分、悬吊实验神经功能评分较缺血2h再灌注组无明显增加,说明缺血后适应能够改善神经功能损伤。（3）缺血4.5h后适应和缺血2h再灌注相比,大鼠脑梗死体积无明显增加,说明缺血后适应能够减小大鼠大脑中动脉栓塞造成的梗死体积。（4）IP能够增加再灌注24h梗死侧基底节脑缺血后GAP-43和Bcl-2的表达,降低再灌注24h梗死侧基底节脑缺血后Nogo-A的表达。（5）缺血4.5h后适应组脑梗死侧基底节GAP-43和Bcl-2阳性细胞计数和Western Blot （?）结果较缺血2h再灌注组相应部位的结果明显增加,缺血4.5h后适应组脑梗死侧基底节Nogo-A阳性细胞计数和VVestern Blot结果较缺血2h再灌注组相应部位结果明显减少,提示IP可以减少脑缺血神经元凋亡的发生,促进神经的再生,从而证实抑制神经元凋亡可能是缺血后适应发挥脑保护作用的一种机制。

关键词：脑缺血再灌注缺血后适应脑保护生长相关蛋白-43 B细胞淋巴瘤/白血病-2基因轴索过度生长抑制因子-A