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基于图神经网络的抗结核杆菌药物虚拟筛选模型的建立及应用

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数据分析与知识发现 2022年第11期6卷 93-102页

作者：顾耀文郑思杨丰春李姣中国医学科学院/北京协和医学院医学信息研究所北京100020

【目的】构建和比较抗结核杆菌药物虚拟筛选模型,助力抗结核药物的研发。【方法】提出一种基于课程式学习优化的图神经网络模型GNN-MTB,用于抗结核杆菌抑制剂的虚拟筛选。进一步,从开放数据库中收集整理抗结核杆菌药物筛选相关基准数据... 详细信息

【目的】构建和比较抗结核杆菌药物虚拟筛选模型,助力抗结核药物的研发。【方法】提出一种基于课程式学习优化的图神经网络模型GNN-MTB,用于抗结核杆菌抑制剂的虚拟筛选。进一步,从开放数据库中收集整理抗结核杆菌药物筛选相关基准数据集,将GNN-MTB模型与4种常规机器学习模型和两种图神经网络模型在基准数据集上进行性能比较。【结果】对10789条抗结核杆菌药物虚拟筛选实验数据的分析结果显示,GNN-MTB模型的预测性能(AUC为0.912,AUPR为0.679)优于传统的机器学习模型和图神经网络模型的性能表现(平均AUC为0.878~0.900,平均AUPR为0.600~0.673),平均AUC和AUPR的最大提升幅度达3.872%和13.167%。同时,开源GNN-MTB模型并构建抗结核杆菌药物虚拟筛选预测工具以供广大抗结核杆菌药物研究者使用。【局限】未纳入药物敏感性和菌株耐药性相关分析。【结论】GNN-MTB模型取得良好性能,可探索将其应用于抗结核病药物研发。同时,研究框架也可为其他疾病药物的虚拟筛选提供参考。

关键词：图神经网络课程式学习结核杆菌虚拟筛选

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结核杆菌小目标检测方法研究与应用

结核杆菌小目标检测方法研究与应用

作者：许阳华东师范大学

学位级别：硕士

结核病影响到人体健康,且传染性强。当前结核分枝杆菌筛查主要还是以光学显微镜检测痰涂片为主,其检验标准为单张痰涂片300个视野下结核杆菌的统计数量,人工操作费时费力。随着深度学习模型的不断完善及检测精度的提高,把基于神经网络... 详细信息

结核病影响到人体健康,且传染性强。当前结核分枝杆菌筛查主要还是以光学显微镜检测痰涂片为主,其检验标准为单张痰涂片300个视野下结核杆菌的统计数量,人工操作费时费力。随着深度学习模型的不断完善及检测精度的提高,把基于神经网络模型的检测算法应用于结核杆菌的检测成为可能。但结核杆菌显微图像背景复杂、且目标较小,大多数检测方法存在模型泛化能力弱、识别率低等问题。本文从图像增强方法、目标检测框架和WEB系统应用三部分出发,开展结核杆菌目标检测的研究。主要工作如下:1.制作得到包含1700张显微图像的结核杆菌数据集,并运用数据增强方法处理训练集。通过对复制粘贴方法进行1-3倍的对比试验,最终确定1倍粘贴方法。该方法在原有的基础上提升了 0.8%的Precision和0.5%的Recall。2.提出了一种基于双向特征融合金字塔的Anchor-Based小目标检测框架。基于Faster R-CNN网络进行改进,首先引入ResNeXt结构,然后介绍特征融合金字塔,并提出了一种新结构 BiCrFPN(Bi-directional Cross-scale Feature Pyramid Network)。此外,采用基于中心点距离的DIOU边框回归损失函数。上述方法最终达到了 89.2%Precision 和 94.7%Recall。3.为了平衡检测精度、检测速度与模型大小,提出一种基于注意力机制的AC-CenterNet小目标检测框架。首先,对Hourglass-104结构进行优化,使用BottleNeck结构替换原始的残差模块。同时,使用深度可分离卷积取代残差模块的标准卷积,该操作在仅降低少量检测精度与速度的基础上,减少了 28.5%的参数量,使模型变得轻量化。最后,引入参数量较小的ECA模块,在不影响检测速度与参数量的前提下分别将Precision和Recall提升了 0.6%和0.3%。4.设计了基于B/S架构的结核杆菌检测系统,该系统包含前端网页模块、基于Flask框架的服务端模块以及数据库模块。该系统具有较好的可用性,有助于结核病检测工作的推广与普及。

关键词：结核杆菌小目标检测特征融合注意力机制 WEB系统

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鬼箭羽、肉桂抗结核杆菌成分的逆向跟踪分离

天然产物研究与开发 2022年第6期34卷 1038-1046页

作者：张越夏孟雨王蕾赵昕杨再昌贵州大学药学院贵阳550025 贵州医科大学省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵阳550014 南方科技大学广东省普通高校植物细胞工厂分子设计重点实验室深圳518055

本研究采用逆向跟踪分离,证实松萝酸、肉桂醛分别是鬼箭羽和肉桂的最强抗结核杆菌成分。对松萝酸、肉桂醛进行结构修饰,得到7个衍生物(化合物1~7),具有较强的抗结核杆菌活性,其中2-(2-benzofuranylmethylene)hydrazinecarbothioamide(1... 详细信息

本研究采用逆向跟踪分离,证实松萝酸、肉桂醛分别是鬼箭羽和肉桂的最强抗结核杆菌成分。对松萝酸、肉桂醛进行结构修饰,得到7个衍生物(化合物1~7),具有较强的抗结核杆菌活性,其中2-(2-benzofuranylmethylene)hydrazinecarbothioamide(1)活性最强(MIC_(50)=1μg/mL)。通过分子对接、定量PCR、显微成像、杀菌试验,推测化合物1的作用机制与结核杆菌干预β-酮脂酰-ACP合成酶Ⅲ有关。

关键词：鬼箭羽肉桂结核杆菌逆向跟踪分离结构修饰

新型3-芳乙烯基喹喔啉-2-羧酸合成及结核杆菌亮氨酰-tRNA合成酶的抑制活性研究

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有机化学 2020年第9期40卷 2817-2826页

作者：李阳董时雨秦洪伟唐冰月高文涛陈羽渤海大学化学化工学院辽宁锦州121000 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院沈阳110016

使用自制的3-溴甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯为反应物,经一锅连续的Arbuzov反应/Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应/酯基水解反应,简便有效地合成了一系列结构新型的3-芳乙烯基喹喔啉-2-羧酸类化合物,并对其进行了初步的结核杆菌亮氨酰-tRNA... 详细信息

使用自制的3-溴甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯为反应物,经一锅连续的Arbuzov反应/Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应/酯基水解反应,简便有效地合成了一系列结构新型的3-芳乙烯基喹喔啉-2-羧酸类化合物,并对其进行了初步的结核杆菌亮氨酰-tRNA合成酶(MtbLeu RS)抑制活性实验.结果表明(E)-3-(3-硝基苯乙烯基)喹喔啉-2-羧酸(5j)的抑制活性最好,其IC50值为14.7μmol·L-1,高于参考药物AN2679,具有很好的MtbLeu RS抑制剂开发潜力.利用Discovery Studio分子模拟软件CDOCKER程序进行分子模拟分析,结果表明该化合物能够与Mtb LeuRS的活性点很好的结合.而且,体外抗耻垢分枝杆菌Mycobacterium smegmatis(M.smegmatis)活性实验也发现,化合物5j的抗结核杆菌的活性最佳,其最小抑菌浓度(MIC)为15.6μg/m L与参考药物rifampicin相当.

关键词：喹喔啉溴化反应三步一锅法结核杆菌亮氨酰-tRNA合成酶

贵州檬子树皮提取物抗结核杆菌活性成分及结构修饰

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贵州檬子树皮提取物抗结核杆菌活性成分及结构修饰

作者：夏孟雨贵州大学

学位级别：硕士

结核病(Tuberculosis,TB)依然是全球传染病死亡的主要原因之一。化学治疗是控制结核病的主要手段,由于抗生素滥用、不规范治疗等原因导致耐药结核病患者越来越多,耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的治愈率不到50%,严重威... 详细信息

结核病(Tuberculosis,TB)依然是全球传染病死亡的主要原因之一。化学治疗是控制结核病的主要手段,由于抗生素滥用、不规范治疗等原因导致耐药结核病患者越来越多,耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的治愈率不到50%,严重威胁人类健康。因此,迫切需要研发具有新作用机制的抗痨药物。贵州檬子树是贵州苗药的一个品种,学名为尾叶柞木(Xylosma racemosa(Sieb.&Zucc.)Miq.***.caudata(S.S.Lai)S.S.Lai),贵州苗族民间医生用其树皮治疗肺结核。植物药在现代药物研发中扮演着重要角色,中国有近八千种植物具有药用价值。因此,从植物次生代谢产物中发现抗结核杆菌分子具有广阔的前景。本课题首先分离了贵州檬子树的抗结核杆菌活性成分;然后基于活性分子特征,合成了7个化合物;最后探讨抗结核杆菌作用机制。采用热回流法提取制备贵州檬子树皮乙醇提取物,采用改良罗氏培养基绝对浓度法测定抗结核杆菌活性,提取物的MIC值为1000μg/m L。用石油醚、乙酸乙酯依次萃取,活性成分集中在乙酸乙酯部位(MIC=500μg/m L)。采用柱色谱和薄层色谱分离,得到活性单体(MIC=250μg/m L),经NMR鉴定为绿原酸。在结构上绿原酸包含奎尼酸和咖啡酸结构单元,借鉴天然产物的一些成功修饰经验,以奎尼酸和咖啡酸的类似物作为原料,与三唑类化合物进行分子拼合,合成了7个席夫碱类化合物(化合物X01-X07)。体外抗菌实验表明,7个化合物均对结核杆菌有较好的抑制作用(MIC值在4-64μg/m L之间),其中化合物X04表现出较强的抑制活性(MIC=4μg/m L),抗菌作用比绿原酸提高了62倍。此外,采用计算机辅助药物设计软件,预测了7个化合物的成药性和药代动力学特征。化合物X04具有成为先导化合物的潜质,对该化合物进行了作用机制研究。首先采用分子对接方法预测其结合靶点,从PDB蛋白数据库中选择了20个结核杆菌蛋白,分别与X04对接,发现X04与mvi N、SOD的亲和力较强。mvi N与结核杆菌肽聚糖合成和能量代谢有关,SOD是结核杆菌清除超氧阴离子的关键酶。通过实验验证,发现X04能刺激结核杆菌高表达mvi N,能改变结核杆菌肽聚糖结构,来改变结核杆菌的形状,推测X04可能通过抑制mvi N产生抑菌作用。X04能提高SOD的活性,推测X04在干预肽聚糖合成时,糖链处于聚合-分解-聚合状态,消耗了结核杆菌大量的ATP,超氧阴离子增加,通过负反馈机制引起SOD过表达。当然要确定X04的作用靶点还需要做大量的工作。本研究为民间使用贵州檬子树治疗肺结核提供了证据,化合物X04活性强,对Vero细胞毒性低,对其进行结构优化可能获得具有新作用机制的抗结核先导化合物。

关键词：结核杆菌贵州檬子树绿原酸结构修饰作用机制

重组结核杆菌融合蛋白在结核感染中诊断价值的研究进展

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中国呼吸与危重监护杂志 2024年第3期23卷 217-220页

作者：李思冯银合吉桂宜毛辉四川大学华西医院呼吸与危重症医学科四川成都610041

结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染引起的一种慢性传染性疾病,根据世界卫生组织统计,2020年全球结核病新发患者约987万,我国估算的新发患者约84.2万,受新冠肺炎疫情的影响,能够得到及时诊... 详细信息

结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染引起的一种慢性传染性疾病,根据世界卫生组织统计,2020年全球结核病新发患者约987万,我国估算的新发患者约84.2万,受新冠肺炎疫情的影响,能够得到及时诊断及治疗的结核病患者较前明显减少,病死率明显上升,同时,耐药TB仍然是严峻的全球公共卫生问题[1]。我国作为仅次于印度的结核高负担国家之一,面临的结核病防控形势非常严峻。

关键词：慢性传染性疾病结核感染新发患者全球公共卫生结核病患者 tuberculosis 结核杆菌

即时荧光定量PCR法对石蜡包埋组织中结核杆菌的检测价值探究

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中华病理学杂志 2020年第10期49卷 1068-1070页

作者：郝颖华罗森源汤显斌湖北省十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)病理科 442000

目的探讨即时荧光定量PCR(qPCR)法在检测石蜡包埋组织中结核杆菌的应用价值。方法回顾性分析湖北省十堰市太和医院病理科2017-2019年间1213例用qPCR法检测过结核杆菌核酸的病例,将检测结果与石蜡切片抗酸染色及临床随访结果进行比较,验... 详细信息

目的探讨即时荧光定量PCR(qPCR)法在检测石蜡包埋组织中结核杆菌的应用价值。方法回顾性分析湖北省十堰市太和医院病理科2017-2019年间1213例用qPCR法检测过结核杆菌核酸的病例,将检测结果与石蜡切片抗酸染色及临床随访结果进行比较,验证其诊断价值。结果1213例样本中,627例qPCR法检测结果为阳性,586例为阴性。临床随访证实其中876例为结核病,337例为其他疾病。经计算得出qPCR法的灵敏度为71.3%,特异度为99.4%,准确率为79.1%。这1213例中892例有抗酸染色结果,其中阳性280例,阴性612例。结合临床诊断,抗酸染色的灵敏度为41.5%,特异度为99.5%,准确率为55.7%。结论与抗酸染色相比,qPCR法对石蜡包埋组织中结核分枝杆菌的检测有较高的灵敏度,有助于作出正确诊断。

关键词：抗酸染色临床随访石蜡包埋组织结核杆菌结核分枝杆菌病理科临床诊断石蜡切片

大蓟干预KatG酶对结核杆菌生命特征的影响

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大蓟干预KatG酶对结核杆菌生命特征的影响

作者：刘春秀贵州大学

学位级别：硕士

结核病(Tuberculosis,TB)是由于感染结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis,MTB)引起的传染病。尽管有抗结核药物治疗结核病,但随着耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)的结核分枝杆菌菌株引起的结核病广泛流行,导致结核病的防治形势十分严峻... 详细信息

结核病(Tuberculosis,TB)是由于感染结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis,MTB)引起的传染病。尽管有抗结核药物治疗结核病,但随着耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)的结核分枝杆菌菌株引起的结核病广泛流行,导致结核病的防治形势十分严峻,因此有必要不断发现具有新作用机制的抗结核分枝杆菌分子。本论文从大蓟根中分离到总生物碱,进一步分段,得到具有抗结核杆菌活性的3个生物碱组分,MIC值在40-80μg/m L之间;经LC-MS分析,在组分2中发现喹啉类生物碱。为获得活性更强的分子,基于分子拼合原理将喹啉类、异喹啉类生物碱与氨基硫脲进行缩合反应,得到7个化合物(MIC=2-8μg/m L),采用软件进行成药性及药代动力学预测,7个化合物均显示具有较好的成药性和较理想的药代动力学特征。本课题组在前期研究中,从大蓟分离到槲皮素,该化合物通过抑制结核杆菌Kat G酶发挥抗菌活性。为揭示所合成的7个化合物的作用机制,首先进行分子对接研究,结果表明化合物都能与Kat G酶活性中心的氨基酸残基形成牢固结合。由于化合物5的抗结核杆菌活性最强,然后研究化合物5对Kat G酶的抑制作用,结果提示化合物5能够抑制结核杆菌Kat G酶,呈明显的量效关系。继续采用荧光定量PCR测定化合物5对结核杆菌Kat G酶转录的影响,结果显示化合物5(2μg/m L)可以引起kat G基因转录的上调,这可能是结核杆菌对细胞内过氧化氢过度积累的一种负反馈调控机制。此外,发现随着化合物5浓度的不断提高,结核杆菌细胞内氧自由基浓度相应增加。显微成像技术显示,结核杆菌被化合物5干预后,形态发生了明显变化,我们推测,Kat G受到抑制后,结核杆菌不能正常分解过氧化氢,使胞内氧自由基增多,大分子结构受到破坏,使结核杆菌不能维持正常形态。因此,化合物5的作用靶点可能是结核杆菌Kat G酶。本论文还合成了其它一些非喹啉类化合物,活性普遍较低,从而验证喹啉和异喹啉可作为合成抗结核杆菌分子的基本骨架。此外,测定并比较了大肠杆菌、结核杆菌、人血红细胞Kat G酶分解过氧化氢的米氏常数(K),发现结核杆菌K(0.474)>大肠杆菌K(0.3795)>人血红细胞K(0.209),为进一步研发结核杆菌Kat G酶选择性抑制剂奠定了基础。综上,大蓟的喹啉生物碱是抗结核杆菌的活性组分之一;喹啉、异喹啉可作为基本骨架合成新型抗结核杆菌分子;化合物5通过抑制结核杆菌的Kat G酶产生抗菌作用,进一步进行结构优化可能得到具有新作用机制的先导物;结核杆菌Kat G酶与其它物种的Kat G酶存在活性差异,为研发高选择性分子提供了依据。

关键词： KatG酶结核杆菌作用机制结构修饰

人类免疫缺陷病毒合并结核杆菌感染者外周血差异表达基因的生物信息学分析

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中国医学科学院学报 2017年第3期39卷 336-344页

作者：张荣强刘启玲孙娜康武林袁普卫陕西中医药大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室陕西咸阳712046 陕西中医药大学第一临床医学院骨科陕西咸阳712046

目的分析人类免疫缺陷病毒(HIV)/结核杆菌(TB)感染者外周血基因的生物学网络调控机制及关键蛋白,为HIV/TB感染者的早期诊断和临床治疗提供新依据。方法从基因芯片公共数据库GEO中下载了22例南非HIV感染者和22例HIV/TB感染者的外周血基... 详细信息

目的分析人类免疫缺陷病毒(HIV)/结核杆菌(TB)感染者外周血基因的生物学网络调控机制及关键蛋白,为HIV/TB感染者的早期诊断和临床治疗提供新依据。方法从基因芯片公共数据库GEO中下载了22例南非HIV感染者和22例HIV/TB感染者的外周血基因芯片数据,将数据导入分析软件QOE、STRING、PANTHER、GenClip等,分析两组患者的基因表达谱、蛋白相互作用网络、分子生物学过程、基因功能等,寻找区别两类患者的关键节点基因。结果两组患者15 529个基因的表达谱相似,44名受试者的基因表达谱具有高度关联性;251个(1.62%)差异表达基因对诊断HIV/TB感染具有良好的诊断能力;RPLP1是蛋白-蛋白相互作用图谱子网络的核心节点;差异表达基因与正向调节外界刺激、细胞内信号通路的转导、中性粒细胞的迁移、人体免疫等有关,主要参与自由基相关凋亡、炎性反应等通路的活化。结论共发现251个差异表达的基因可将单纯HIV感染和HIV/TB感染进行区别,其中差异表达的前40个基因的蛋白-蛋白相互作用网络中所包含的RPLP1基因可能与HIV/TB感染密切关联,主要涉及正向调节外界刺激、细胞内信号通路的转导、中性粒细胞的迁移、人体免疫等生物学功能,为HIV/TB感染的诊断和治疗提供了一定的参考依据。

关键词：人类免疫缺陷病毒结核杆菌差异表达基因生物信息学