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山东建筑大学学报 2010年第4期25卷 359-363页

作者：时术华张庆刚山东建筑大学理学院山东济南250101 山东师范大学物理与电子科学学院山东济南250014

水分子在生物分子的稳定、动力学和功能方面发挥着重要作用。采用3ns分子动力学模拟,从不同侧面系统地研究了H IV-1蛋白酶与其抑制剂TMC114结合口袋内的五个水分子的功能作用。结果表明:水分子可以保持PR-TMC114的动力学和结构以及绑定... 详细信息

水分子在生物分子的稳定、动力学和功能方面发挥着重要作用。采用3ns分子动力学模拟,从不同侧面系统地研究了H IV-1蛋白酶与其抑制剂TMC114结合口袋内的五个水分子的功能作用。结果表明:水分子可以保持PR-TMC114的动力学和结构以及绑定特性的稳定;复合体的晶体结构和平均结构的比较表明W at301、W at2和W at5在分子动力学模拟过程中是守恒的;对氢键的分析证实W at301可以稳定PR与TMC114抑制剂柔性区域的结构,并且W at2和W at5能增强活动位点的稳定性。

关键词：物理化学结合口袋分子动力学 HIV-1蛋白酶 TMC114

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TRPC通道与肿瘤发生的研究进展

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生理科学进展 2024年

作者：潘锦聪刘烨嵘李俏佳黄子金杨婷婷季明宇杨沛霖广西大学医学院

各种肿瘤的发生率和病死率不断上升，寻找新型抗肿瘤靶点是抗肿瘤药物开发的主要研究方向之一。经典瞬时受体电位（transient receptor potential canonical， TRPC）通道是位于细胞膜上的一类重要的非选择性通透钠离子(Na+)、钙离子(Ca... 详细信息

各种肿瘤的发生率和病死率不断上升，寻找新型抗肿瘤靶点是抗肿瘤药物开发的主要研究方向之一。经典瞬时受体电位（transient receptor potential canonical， TRPC）通道是位于细胞膜上的一类重要的非选择性通透钠离子(Na+)、钙离子(Ca2+)等阳离子通道，该通道家族在体内分布广泛，参与多种生理病理过程。研究表明，多种肿瘤细胞中TRPCs蛋白质水平和mRNA水平异常高表达，可通过升高肿瘤细胞内Ca2+浓度促进肿瘤的增殖。TRPC受体因为定位于细胞膜表面，离子通道靶向药物不需要进入细胞内使其可能成为理想的治疗靶点，而Ca2+作为细胞内最重要的信使之一，在调节细胞的生长和死亡以及肿瘤细胞增殖、凋亡中起着关键作用。通透Ca2+的TRPC通道在肿瘤发生发展中的重要作用，使其成为恶性肿瘤的预后指标和潜在治疗靶点。靶向TRPCs通道调控胞内Ca2+浓度，进而调控下游信号通路是抑制肿瘤细胞增殖的新手段。本文综述了TRPC对肿瘤发生发展的影响及机制，并关注了TRPC家族胞外小分子结合口袋可能是抗肿瘤小分子化合物作用的靶标。

关键词： TRPC离子通道肿瘤结合口袋靶向治疗

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芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2000年第1期21卷 48-56页

作者：黄小琴蒋华良罗小民戎锁宝顾建德谭小健朱友成陈凯先嵇汝运曹阳 Center for Struc-tural Biochemistry Karolinska Institute S-14157 Huddings Sweden 上海 200031 中国 Now in Department of Biosciences at Novum 中国科学院上海药物研究所苏州 210056 中国苏州大学化学系上海 200031 中国

目的:研究芬太尼类配体(FA)的溶剂化效应以及和μ阿片受体的相互作用机制。方法:将芬太尼类配体进行溶剂化,柔性对接到μOR的七个α螺旋束之内,计算结合能并进行CoMFA和QSAR研究。结果:(1)得到FA的溶剂化模型。(2)得到FA与μOR相互作用... 详细信息

目的:研究芬太尼类配体(FA)的溶剂化效应以及和μ阿片受体的相互作用机制。方法:将芬太尼类配体进行溶剂化,柔性对接到μOR的七个α螺旋束之内,计算结合能并进行CoMFA和QSAR研究。结果:(1)得到FA的溶剂化模型。(2)得到FA与μOR相互作用的模型,FA通过静电作用、氢键和疏水作用与μOR结合。(3)描述了μOR中适合于FA的结合口袋,主要位于μOR的第3,4,5,6,7跨膜螺旋中,形成口袋的主要残基为Ile144,Asp147,Tyr148,Met151,Trp192,Leu200,Ile238,Ile242,His297,Val300,Tyr326,Ser329。(4)FA-μOR的结合能与FA的镇痛活性之间有很好的相关性。结论:该研究有助于全面了解FA与μOR的相互作用机理和设计新的镇痛化合物。

关键词：芬太尼分子模型溶剂结合口袋构效关系

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天然产物中Kv10.1通道抑制剂发现及抗肝癌活性研究

天然产物中Kv10.1通道抑制剂发现及抗肝癌活性研究

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作者：那文静河北工业大学

学位级别：硕士

Kv10.1,也称为Eag1/KCNH1,是电压门控钾离子通道中重要的一员,也是第一个被发现具有致癌作用的离子通道。Kv10.1通道功能或表达的异常在多种肿瘤发生演化过程中出现。其中包括肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、复发和预后等。其中,肝癌由于... 详细信息

Kv10.1,也称为Eag1/KCNH1,是电压门控钾离子通道中重要的一员,也是第一个被发现具有致癌作用的离子通道。Kv10.1通道功能或表达的异常在多种肿瘤发生演化过程中出现。其中包括肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、复发和预后等。其中,肝癌由于死亡率高、预后不良的特点受到了广泛关注。有研究表明,Kv10.1通道可作为一种肝癌的标志物和抗肝癌药物作用靶点。因此,发现具有高效性、选择性、生物友好性的特征的Kv10.1通道的抑制剂,并对其开展药效研究和成药性评价具有重要的理论及应用意义。本研究首先基于Rb能够通过K通道顺浓度梯度的进入细胞,建立了一种通过Rb流出量筛选Kv10.1通道抑制剂的高通量筛选方法,初步筛选得到了一种具有抑制效果的天然化合物——原花青素B1,进一步采用电生理学方法验证了原花青素B1的Kv10.1通道抑制效果和通道特异性。在机制的研究中,一方面利用共聚焦实验检测了药物对胞内[Ca]的影响。另一方面,以鼠源Kv10.1结晶结构作为模板,同源建模得到人源Kv10.1结构后并进行分子对接,确认了原花青素B1与Kv10.1结合的主要位点并进一步利用基因定点突变实验和电生理学实验进行了验证。最后,比较分析了原花青素B1通过抑制Kv10.1功能调控正常肝细胞(L-O2)、肝癌细胞(Hep G2)细胞增殖、迁移、细胞周期和异种移植肝肿瘤增生的作用。主要的创新工作为:1、本研究首次发现由葡萄籽中提取的天然化合物——原花青素B1是Kv10.1通道的一种高效、特异性抑制剂。原花青素B1以浓度依赖性的方式抑制Kv10.1电流(IC=10.38±0.87μM),但对其他电压依赖性或非依赖性钾离子通道(包括Kir2.1,KCNQ1和HERG通道)没有抑制作用;2、确定并验证原花青素B1直接通过氢键与Kv10.1通道C-Linker结构域中I550、T552和Q557三个关键氨基酸所形成的抑制剂结合口袋结合,从而直接抑制Kv10.1通道,而不改变胞内[Ca]浓度;3、体外细胞实验和体内动物实验证明原花青素B1可以通过抑制Kv10.1通道活性从而抑制肝癌细胞的增殖、迁移和小鼠异种移植肝肿瘤(Hep G2)的生长。值得注意的是,原花青素B1既不影响正常肝细胞的生长,也不影响小鼠的正常新陈代谢。进一步证明,Kv10.1作为一个肝癌药物靶标是有潜力的。

关键词： Kv10.1通道原花青素B1 肝癌抑制剂结合口袋

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