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组织蛋白酶K对大鼠空间学习记忆功能的影响

中国应用生理学杂志 2022年第5期38卷 412-417页

作者：陈丽陈金信王心怡李香兰姜海英浙江中医药大学杭州310000 嘉兴学院嘉兴314000 三亚学院三亚572000 延边大学延吉136200

目的:探讨组织蛋白酶K(Catk)对大鼠海马空间学习和记忆功能的影响及其神经化学机制。方法:SD雄性大鼠随机分为对照组(Control组)和Catk阻断组(CatkⅡ组)每组各10只,分别于海马DG区微量注射组织蛋白酶K特异性阻断剂(0.5μg/μl)和等量人... 详细信息

目的:探讨组织蛋白酶K(Catk)对大鼠海马空间学习和记忆功能的影响及其神经化学机制。方法:SD雄性大鼠随机分为对照组(Control组)和Catk阻断组(CatkⅡ组)每组各10只,分别于海马DG区微量注射组织蛋白酶K特异性阻断剂(0.5μg/μl)和等量人工脑脊液5 d;原代培养海马神经元细胞,设对照组(CON组)、阴性对照组(NC组)和siRNA干扰组(siCatk组),每组设3个复孔,siRNA导入18~20 h后收集样本。应用Morris水迷宫评估大鼠空间学习和记忆功能,同时在大鼠清醒、自由活动状态下,结合脑部微量透析法和高效液相色谱法观察学习记忆过程中DG区细胞外液中谷氨酸(Glu)含量的动态变化;采用蛋白免疫印迹法检测海马组织和神经元细胞中c-Notch1、Notch1、p-CREB、BDNF等相关信号蛋白的表达情况。结果:动物实验显示,与Control组相比,CatkⅡ组空间学习记忆能力明显减弱,并伴随着海马组织的c-Notch1、p-Akt、p-CREB和BDNF蛋白表达明显下降(Pk II组DG区Glu含量均随水迷宫训练天数的增加而明显升高,但CatkⅡ组升高幅度均明显弱于Control组(Pk组Catk、c-Notch1、p-CREB和BDNF蛋白表达明显减少(Pk可通过激活海马Notch1及其记忆相关信号蛋白,影响大鼠空间学习记忆功能。

关键词：组织蛋白酶K Notch1 学习和记忆海马大鼠细胞培养

组织蛋白酶K在酒精性心肌病小鼠心功能不全中的作用及其损伤机制研究

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陆军军医大学学报 2022年第13期44卷 1330-1337页

作者：唐一锋刘志江许官学赵然尊陈文明石蓓六盘水市人民医院心血管内科贵州六盘水553001 遵义医科大学附属医院心血管内科贵州遵义563000

目的探讨组织蛋白酶K(cathepsin k,Catk)在酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy,ACM)小鼠心功能不全中的作用及其损伤机制。方法48只8周龄C57BL/6J雄性小鼠按随机数字表法分为对照组(n=12,等热量麦芽糖糊精对照液体饲料喂养)和模型组... 详细信息

目的探讨组织蛋白酶K(cathepsin k,Catk)在酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy,ACM)小鼠心功能不全中的作用及其损伤机制。方法48只8周龄C57BL/6J雄性小鼠按随机数字表法分为对照组(n=12,等热量麦芽糖糊精对照液体饲料喂养)和模型组(n=36,4%乙醇Lieber-DeCarli液体饲料喂养)。8周后,以超声心动图心脏收缩功能下降的模型组小鼠为ACM,按随机数字表法分为:ACM组、sh-NC组、sh-Catk组,每组12只。分别向sh-NC组和sh-Catk组小鼠鼠尾静脉注射1×10^(9) vg(100μL)Scramble-shRNA和Catk-shRNA的重组腺病毒。在第12周末,采用M型超声心动图测量心功能。免疫组织化学检测Catk和Nox4蛋白表达。体外实验以H9c2心肌细胞为研究对象,评价Catk-shRNA介导的Catk沉默对乙醇诱导的心肌细胞损伤的影响。采用蛋白质印迹法分析AMPk/Nox4信号通路蛋白表达;采用流式细胞仪分析H9c2细胞凋亡情况。应用荧光染料二氢乙胺测定小鼠心肌组织和体外培养的H9c2细胞的活性氧水平。结果ACM组心肌细胞表面积,心肌纤维化面积,心肌组织中Catk、Nox4蛋白表达和超氧化物的产生均较对照组显著增加(Pk组心肌细胞表面积,心肌纤维化面积,心肌组织中Catk、Nox4蛋白表达和超氧化物的产生均显著降低(Pk蛋白表达不断增加(Pk抑制处理显著降低了H9c2细胞凋亡和氧化应激水平(Pk磷酸化(P蛋白、纤维细胞胶原COL-1和TGF-β表达降低(Pk参与ACM小鼠心功能不全的病理过程,其机制与促进AMPk/Nox4信号通路介导的氧化应激有关。

关键词：组织蛋白酶K 小鼠酒精性心肌病心功能 AMPk/Nox4信号

活化的Mir-30a-wnt/β-catenin信号轴通过上调组织蛋白酶K的表达促进牙周膜干细胞向成牙骨质细胞分化

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南方医科大学学报 2021年第10期41卷 1439-1447页

作者：刘芬周志斐薛洋朱斌吴补领陈发明西北妇女儿童医院口腔科陕西西安710000 第四军医大学口腔医院牙周病科陕西西安710000 南方医科大学深圳医院颌面外科广东深圳518000 西藏军区总医院口腔科西藏拉萨850000 第四军医大学口腔医院颌面外科陕西西安710000 南方医科大学深圳口腔医院(坪山) 广东深圳518000

目的探讨牙周膜干细胞(PDLSC)成牙骨质向分化过程中mir-30a-wnt/β-catenin信号轴调控组织蛋白酶K(CTSk)表达的功能作用。方法极限稀释法分离培养PDLSC,釉基质蛋白衍生物(EMD)诱导细胞成牙骨质向分化。在细胞分化过程中,通过microRNA芯... 详细信息

目的探讨牙周膜干细胞(PDLSC)成牙骨质向分化过程中mir-30a-wnt/β-catenin信号轴调控组织蛋白酶K(CTSk)表达的功能作用。方法极限稀释法分离培养PDLSC,釉基质蛋白衍生物(EMD)诱导细胞成牙骨质向分化。在细胞分化过程中,通过microRNA芯片筛选差异表达的microRNA。首先,给予不同分组细胞EMD诱导和/或抑制microRNA表达等处理,无干预组细胞作为对照。利用qPCR和Western blot技术首先验证差异表达的microRNA是否能够调控CTSk的表达。之后,将细胞膜片复合陶瓷支架材料植入裸鼠皮下,利用免疫组织化学方法观察成牙骨质细胞标记蛋白CAP和CEMP-1的表达变化,明确受microRNA调控的CTSk表达变化是否参与了PDLSC成牙骨质分化。在此基础上,从蛋白学水平观察wnt信号通路在microRNA调节CTSk表达过程中是否发挥了相应功效。结果EMD诱导PDLSC成牙骨质向分化过程中,多种microRNA表达发生变化,其中miR-30a表达出现特异性上调(Pk的表达(P蛋白CAP和CEMP-1。抑制wnt/β-catenin信号通路,miR-30a对CTSk的表达调控作用出现相应减弱。结论EMD可能通过上调miR-30a的表达激活wnt/β-catenin信号通路从而经mir-30a-wnt/β-catenin信号轴调控CTSk诱导PDLSC向成牙骨质细胞方向分化。

关键词：牙周膜干细胞组织蛋白酶K 成牙骨质向分化微小RNA wnt信号通路

单味中药及其有效成分组织蛋白酶K抑制剂研究进展

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中国骨质疏松杂志 2023年第1期29卷 95-98,103页

作者：薛黎明董志敏金玉娥蒋益萍 Dieter Br mme 上海市疾病预防控制中心上海200336 上海师范大学上海200234 中国人民解放军海军军医大学上海200433 不列颠哥伦比亚大学加拿大温哥华V6T1Z3

组织蛋白酶K(Cathepsin k,CTSk)属于半胱氨酸蛋白酶,是抗骨质疏松药物研发的重要靶点,在破骨细胞中特异性高表达,对降解骨胶原基质至关重要。与临床常用的抑制骨吸收药物相比,CTSk抑制剂具有在不影响骨形成的情况下有效减少骨吸收的优... 详细信息

组织蛋白酶K(Cathepsin k,CTSk)属于半胱氨酸蛋白酶,是抗骨质疏松药物研发的重要靶点,在破骨细胞中特异性高表达,对降解骨胶原基质至关重要。与临床常用的抑制骨吸收药物相比,CTSk抑制剂具有在不影响骨形成的情况下有效减少骨吸收的优点。迄今为止,CTSk抑制剂的研发均因安全性不足而失败,原因是对皮肤和血管系统等非骨组织造成副作用。传统中药富含抑制骨吸收的活性物质,一些文献表明中药来源的CTSk抑制剂抗骨质疏松作用明显,且没有明显的不良反应。笔者拟综述近10年中药来源的CTSk抑制剂的研究进展,资料主要来源于中国知网、万方和Web of Science数据库,为开发中药CTSk抑制剂和治疗CTSk相关疾病提供参考。

关键词：组织蛋白酶K 骨质疏松中药活性位点抑制剂非活性位点抑制剂

墨旱莲组分中组织蛋白酶K非活性位点抑制剂研究

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药学学报 2017年第6期52卷 936-942页

作者：蒋益萍吴岩斌秦路平张巧艳辛海量 Dieter Bromme 薛黎明中国人民解放军第二军医大学药学院上海200433 福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350108 加拿大不列颠哥伦比亚大学上海市疾病预防控制中心化学品毒性检定所上海200336

组织蛋白酶K(CTSk)是抗骨质疏松药物的关键靶标。CTSk活性位点抑制剂能抑制胶原蛋白降解活性,同时抑制CTSk降解其他蛋白的水解活性,存在较大的不良反应,CTSk非活性位点(exosite)抑制剂具有抑制骨胶原降解活性且不影响活性位点(active si... 详细信息

组织蛋白酶K(CTSk)是抗骨质疏松药物的关键靶标。CTSk活性位点抑制剂能抑制胶原蛋白降解活性,同时抑制CTSk降解其他蛋白的水解活性,存在较大的不良反应,CTSk非活性位点(exosite)抑制剂具有抑制骨胶原降解活性且不影响活性位点(active site)的生物活性。本研究通过毕赤酵母表达系统表达出重组CTSk,进一步通过N端正丁基琼脂糖凝胶柱和SP-琼脂糖凝胶柱分离,得到高纯度有活性的重组CTSk。利用所得CTSk考察筛选了中药墨旱莲不同提取物及化学成分对CTSk的胶原降解活性和对CTSk与Z-FR-MCA底物结合的抑制作用,明确了墨旱莲的正丁醇部位为理想的潜在非活性位点活性部位,从中提取的墨旱莲皂苷IX为潜在的非活性位点抑制剂。

关键词：组织蛋白酶K 墨旱莲活性位点抑制剂非活性位点抑制剂正丁醇部位墨旱莲皂苷IX

仙灵骨葆胶囊中组织蛋白酶K靶向性抗骨质疏松化学成分筛选

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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2019年第5期12卷 488-493页

作者：王丹华浙江中医药大学附属金华中医院

目的对仙灵骨葆胶囊中靶向组织蛋白酶K的抗骨质疏松生物活性成分进行虚拟筛选。方法基于活性和别构双重结合位点的蛋白-配体复合物结构,采用分子对接和药效团模型分析技术和方法,对由处方中每个单味中药所含化学成分组成的小分子化合物... 详细信息

目的对仙灵骨葆胶囊中靶向组织蛋白酶K的抗骨质疏松生物活性成分进行虚拟筛选。方法基于活性和别构双重结合位点的蛋白-配体复合物结构,采用分子对接和药效团模型分析技术和方法,对由处方中每个单味中药所含化学成分组成的小分子化合物库进行整合虚拟筛选。结果从该复方化合物库中筛选出综合排名靠前,以苯丙素、黄酮、环烯醚萜苷和三萜结构骨架类型为主的9个代表性小分子;推测其可能通过与靶点蛋白不同位点的相互结合以抑制其结构功能,从而在整体上起到抗骨质疏松的作用。结论分子模拟技术应用于发现中药复方活性成分的思路和方法切实可行,本文为仙灵骨葆胶囊中抗骨质疏松活性成分的深入研究奠定了一定的物质基础。

关键词：仙灵骨葆胶囊组织蛋白酶K 分子对接药效团模型骨质疏松

血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b和组织蛋白酶K随年龄及绝经变化的分析

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中国骨质疏松杂志 2018年第11期24卷 1405-1409,1505页

作者：黄永平王亮合肥职业技术学院安徽合肥238000 西南医科大学附属医院急诊科四川泸州646000

目的调查西南地区不同年龄组健康女性抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、组织蛋白酶K(CTSk)的总体趋势和分布情况,并确定绝经状态对二者的影响。方法共研究了2125名女性[包括绝经前(n=1557)和绝经后(n=568)妇女,年龄分别为20～79岁]。... 详细信息

目的调查西南地区不同年龄组健康女性抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、组织蛋白酶K(CTSk)的总体趋势和分布情况,并确定绝经状态对二者的影响。方法共研究了2125名女性[包括绝经前(n=1557)和绝经后(n=568)妇女,年龄分别为20～79岁]。所有纳入研究的女性均在标准化条件下采集静脉血样,并采用ELISA法测定血清中TRACP-5b和CTSk含量,通过双能X射线吸收测定法测定腰椎(L_1-L_4)和股骨颈的骨密度(BMD)值。结果随着年龄的增加,TRACP-5b、CTSk发生适度变化,均逐渐增加,并且在60岁以后TRACP-5b和CTSk水平均保持稳定。与绝经前妇女相比,绝经后妇女的血清TRACP-5b、CTSk、完整PTH均显著增加(Pk水平均显著增加(Pk的影响因素包括年龄、BMI、FSH、LH和PTH。结论建立的TRACP-5b、CTSk参考区间值有助于在很长时期内评估该西南地区妇女骨转换情况。

关键词： TRACP-5b 组织蛋白酶K 骨转换标记参考区间西南地区

组织蛋白酶K与慢性应激诱导的小鼠血管内膜增生的性别关联性研究

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组织蛋白酶K与慢性应激诱导的小鼠血管内膜增生的性别关联性研究

作者：胡玥桂林医学院

学位级别：硕士

目的:在慢性应激与颈动脉损伤双模型中,研究慢性应激诱导的血管新生内膜增生中组织蛋白酶K（Cathepsin k,Cat k）的作用,特别是Cat k介导的调节炎症与性别相关的作用。方法:1.选取16只雄性、32只雌性健康SPF级C57BL/6J小鼠。为排除雌激... 详细信息

目的:在慢性应激与颈动脉损伤双模型中,研究慢性应激诱导的血管新生内膜增生中组织蛋白酶K（Cathepsin k,Cat k）的作用,特别是Cat k介导的调节炎症与性别相关的作用。方法:1.选取16只雄性、32只雌性健康SPF级C57BL/6J小鼠。为排除雌激素的影响,取其中16只健康雌性小鼠进行卵巢切除（OVX,Ovariectomy）手术,并将OVX手术安排在施加慢性应激前两周。将16只雄性、16只雌性、16只OVX小鼠随机分别分为应激组和非应激组。应激14天后,全部小鼠接受颈动脉结扎手术。为研究组织蛋白酶抑制剂（E64d）在慢性应激诱导的血管内膜增生中的作用,在手术前3天随机分为对照组（盐水组）和E64d组进行给药。2.手术后分别在第4天和第14天处死小鼠,取小鼠血清、颈动脉、主动脉、大肠、脑、脾、肾脏等组织进行形态学和生化研究。3.通过制备小鼠右颈动脉冰冻切片,H＆E染色后观察和统计分析小鼠右颈动脉内膜增生情况。4.通过ELISA检测小鼠血清中炎症因子NLRP3的含量。5.通过Western Blot检测小鼠大肠、脑、脾、肾以及颈动脉Cat k以及相关炎症蛋白（NLRP3,Caspase-1,IL-1β,ASC）的含量。6.通过β-Gal染色分析小鼠主动脉血管老化情况。结果:1.在术前14天的慢性应激期间,与非应激组小鼠相比较,慢性应激使应激组雄性和雌性小鼠体重和内脏脂肪均明显降低。2.H＆E染色结果显示,慢性应激加速小鼠右颈动脉损伤相关新生内膜的形成。与非应激组小鼠相比较,在术后第14天,慢性应激促进内膜增厚;与雄性小鼠相比,在术后第14天,慢性应激促使雌性小鼠损伤动脉的新生内膜形成较轻,差异均具有统计学意义。3.ELISA结果显示,与非应激组小鼠相比较,在术后第4天时,慢性应激促使雄性小鼠血清中NLRP3水平明显升高,而在雌性小鼠中无明显变化。4.在术后第4天,与雄性小鼠相比,雌性小鼠大肠、脑、脾、肾组织中Cat k及相关炎症因子（NLRP3,Caspase-1,IL-1β,ASC）含量较低。5.在术后第4天,与雄性小鼠相比,雌性小鼠颈动脉中Cat k及相关炎症因子（NLRP3,Caspase-1,IL-1β,ASC）含量较低。Cat k药物干预（E64d）可明显减轻上述变化,模拟血管保护作用且差异具有统计学意义。而在雌性小鼠OVX手术后,Cat k药物干预（E64d）亦可明显减轻上述变化,且差异具有统计学意义,说明Cat k的药物干预可能可以不经过雌激素起作用。结论:我们研究结果表明,慢性应激促使Cat k分泌增加,激活Cat k-NLRP3炎症小体轴,促使促炎环境产生,加速血管内膜增生,从而进一步导致再狭窄。而在雌性小鼠中,慢性应激后Cat k的活性的增长明显低于雄性小鼠;Cat k的活性降低抑制了NLRP3小体水平,从而抑制了一系列的炎症反应,以抑制再狭窄的发生。

关键词：慢性应激性别再狭窄组织蛋白酶K NLRP3

组织蛋白酶K升高是维持性血液透析患者心血管疾病死亡的危险因素

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中国血液净化 2021年第10期20卷 661-664页

作者：许品品朱丹姚希连云港市第一人民医院检验科连云港222061

目的探讨组织蛋白酶K水平与维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡的关系。方法回顾性选择2017年1月~2019年12月连云港市第一人民医院血液净化中心96例MHD患者作为研究对象,另... 详细信息

目的探讨组织蛋白酶K水平与维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡的关系。方法回顾性选择2017年1月~2019年12月连云港市第一人民医院血液净化中心96例MHD患者作为研究对象,另选择同期体检中心96例健康人群作为对照。采用电化学发光法检测血清组织蛋白酶K水平,采用Spearson相关分析血清组织蛋白酶K水平与临床病理特征及实验室指标的相关性,CVD死亡的危险因素采用Logistic回归分析。结果MHD组患者血清组织蛋白酶K水平为(280.75±36.84)ng/L,高于健康对照组的(112.95±20.14)ng/L(t=39.158,P组织蛋白酶K水平为(224.56±38.95)ng/L,低于MHD因CVD死亡组的(417.21±35.99)ng/L(t=23.273,P组织蛋白酶K水平与糖尿病史、白细胞计数呈负相关(r=-0.324,P=0.011;r=-0.311,P=0.009),与甲状旁腺激素、碱性磷酸酶、C反应蛋白呈正相关(r=0.411,P=0.002;r=0.487,P蛋白水平、高组织蛋白酶K水平是影响MHD患者CVD死亡的危险因素(OR=1.125,95%CI:1.014~1.944,P=0.041;OR=2.012,95%CI:1.411~6.254,P=0.003)。结论MHD患者以及CVD死亡患者血清组织蛋白酶K水平显著升高,组织蛋白酶K是MHD患者CVD死亡危险因素标志物。

关键词：维持性血液透析组织蛋白酶K 心血管疾病生物标志物