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多功能抗蛋白吸附聚合物纳米药物载体的设计研究

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多功能抗蛋白吸附聚合物纳米药物载体的设计研究

作者：陈豪湖北大学

学位级别：硕士

随着科学与技术的持续创新,多功能抗蛋白吸附聚合物纳米药物载体现在已经取得了蓬勃的发展,尤其是在主动靶向递送抗癌药物、增强肿瘤治疗和病毒中和治疗等领域已取得显著的进展,为纳米药物载体体内治疗开创了可能。纳米药物载体能够与... 详细信息

随着科学与技术的持续创新,多功能抗蛋白吸附聚合物纳米药物载体现在已经取得了蓬勃的发展,尤其是在主动靶向递送抗癌药物、增强肿瘤治疗和病毒中和治疗等领域已取得显著的进展,为纳米药物载体体内治疗开创了可能。纳米药物载体能够与血清中的生物大分子相互作用,在其表面形成一层“蛋白质冠”,不仅会屏蔽纳米粒子的靶向能力,也使其容易被吞噬细胞识别和清除。尽管现在已研究出越来越多的防污材料,但它们作为抗蛋白吸附纳米药物载体在实现完全无“蛋白质冠”和靶向运输方面仍面临巨大挑战。另一方面,2019年12月,由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(SARS-Co V-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球范围内爆发。尽管新型冠状病毒疫苗和特效药都已取得初步成效,但其生产成本高,价格昂贵并且毒副作用大,导致在新型冠状病毒治疗领域仍存在诸多不足。本文针对以上这些问题,设计了两种不同功能的抗蛋白吸附纳米药物载体,用于癌症靶向治疗及新型冠状病毒中和治疗。具体工作如下:(1)具有防污性能和靶向基团保护能力的自抛光聚合物纳米粒子设计本章设计了一种新型的体温敏感自抛光防污α-淀粉酶-淀粉双层包被聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸的纳米粒子,并在其中掺杂靶向基团核酸适配体和光动力治疗药物,制备了自抛光纳米粒子α-ams-SCMMA-TPPOH-Apt NPs。这一类纳米粒子可以在20℃或更低温保存时将靶向基团保护在核内,温度升高至体温(37℃)时,触发外壳水解酶对多糖内壳层的水解,利用自抛光概念实现表面吸附“蛋白质冠”的完全消除,暴露靶向基团,将药物送达至靶向对接部位。自抛光纳米粒子拥有优异的抗蛋白吸附能力和完全无蛋白质冠性能,与此同时,当负载光动力药物和偶联核酸适配体后,在具有高效靶向效率的同时,还能释放单线态氧,达到治疗肿瘤癌症的效果,具有理想的应用前景。(2)具有类新型冠状病毒中和能力的细胞膜包裹聚合物纳米粒子设计本章设计了一种具有类新型冠状病毒中和竞争能力的肺泡上皮细胞膜包裹的聚合物纳米粒子。首先通过高速差速离心提取纯化人II型肺泡上皮细胞膜,随后使用Avanti小型挤出机将细胞膜囊泡与PLGA纳米粒子混合连续挤出制得PLGA NPs@ATII-M,再通过乳液聚合过程制备SCMMA NPs,并偶联S1蛋白模拟新冠病毒SCMMA NPs-S1。PLGA NPs@ATII-M具有良好的抗蛋白吸附能力,与S1蛋白也有非常强的结合能力,能起到很好的病毒中和竞争效果。与传统的疫苗预防或药物治疗相比,本课题设计的病毒中和纳米粒子生产周期短,成本较低并且容易稳定保存,中和竞争能力强,在病毒中和治疗领域具有良好的应用前景。

关键词：纳米药物载体抗蛋白吸附自抛光细胞膜病毒中和

基于葡萄糖氧化酶的纳米药物载体设计及其抗癌活性研究

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基于葡萄糖氧化酶的纳米药物载体设计及其抗癌活性研究

作者：宋绍华曲阜师范大学

学位级别：硕士

癌细胞通过有氧糖酵解途径代谢葡萄糖产生ATP满足其增殖、代谢的需要,因而对葡萄糖有很高的需求。葡萄糖氧化酶(Glucose oxidas,GOX)介导的饥饿疗法可消耗癌细胞中的葡萄糖和氧气,这种特异性降解可实现能量供应的有效切断。本论文旨在... 详细信息

癌细胞通过有氧糖酵解途径代谢葡萄糖产生ATP满足其增殖、代谢的需要,因而对葡萄糖有很高的需求。葡萄糖氧化酶(Glucose oxidas,GOX)介导的饥饿疗法可消耗癌细胞中的葡萄糖和氧气,这种特异性降解可实现能量供应的有效切断。本论文旨在解决单一使用GOX治疗癌症时细胞内乏氧和及化学药物引起耐药性的弊端,设计基于二氧化锰(Manganese dioxide,Mn O)和共价有机框架(Covalent organic framework,COF)的纳米药物载体。第一项工作构建具有高比表面积和可控表面的新型智能氧气再生纳米系统,克服缺氧限制,有效诱导细胞凋亡;第二项工作设计一种尺寸可调、光热性能良好的新型供体-受体(Donor-Acceptor,D-A)结构的COF材料,载体本身具有光热属性。两种载体负载GOX分别实现协同饥饿/化学疗法和协同饥饿/光热疗法,两项工作都取得较理想的抗癌效果。具体研究内容如下:(1)为解决GOX催化反应过程中消耗氧气引起细胞内乏氧,进而导致饥饿治疗效果降低的问题,本项工作利用水热法制备具有氧气再生功能的纳米Mn O,用多巴胺(Dopamine,DA)和叶酸(Folic acid,FA)对其进行表面改性,多巴胺通过聚合反应生成聚多巴胺(Polydopamine,PDA),改善载体溶解度,增加载体稳定性,实现定向精准给药。该载体性能稳定、结构可控,可在肿瘤微环境的高浓度谷胱甘肽(Glutathione,GSH)或高H/HO条件下发生响应性降解,降解时产生的氧气可缓解癌细胞缺氧,有利于饥饿疗法的进行。将GOX和喜树碱(Camptothecin,CPT)共同负载到Mn O-PDA-FA后,可实现在肿瘤部位的有效积累。Mn O-PDA-FA+GOX+CPT介导的饥饿-化疗利用肿瘤微环境的特点,再生氧气以促进饥饿治疗,增高癌细胞对化疗药物CPT的敏感度,激活化疗来提高治疗效率,有效诱导癌细胞发生凋亡并抑制细胞的迁移行为,具有比单一使用GOX更好的癌症治疗效果。这种新型的多药物递送系统介导的饥饿-化疗在未来的癌症治疗中显示出巨大的潜力,有望减少治疗中化疗药物用量并提高在未来应用中的治疗效果。(2)长期使用化学药物容易引起耐药性,因此第二项工作将避免使用化疗药物,进而将GOX与其他治疗模式相结合。COF是由轻元素通过共价键连接成的有机聚合物,其丰富的大尺寸孔径利于药物的负载和气体的扩散。本项工作制备具有近红外响应的COF材料,通过共价键将供体(Donor,D)和受体(Acceptor,A)单体精细排列形成高度有序的纳米网状结构,这种D-A策略很容易获得具有高近红外吸收和光热转换特性的COF。PDA和FA包覆在COF表面,进一步提高其生物相容性、胶体分散稳定性和对癌细胞的选择性。COF-PDA-FA将高含量的GOX传递到靶细胞中,极低剂量的GOX在近红外照射下可有效诱导细胞凋亡。COF在近红外辐射(Near infrared ray,NIR)下产生的热量会促进葡萄糖的消耗,显著提高GOX的饥饿治疗效果。GOX催化细胞中的葡萄糖降低能量供应可提高光热治疗(Photothermal therapy,PTT)的效果,因此协同饥饿/光热疗法肿瘤消融效果远优于单一治疗。COF-PDA-FA+GOX+NIR通过线粒体膜电位(Mitochondrial membrane potential,MMP)的降低、活性氧的增加以及相关凋亡蛋白的改变来发挥疗效。本研究发展了一种新型多功能COF材料的设计策略,并为协同治疗提供一种不使用任何化学药物的新思路。

关键词：葡萄糖氧化酶纳米药物载体协同饥饿/化学疗法协同饥饿/光热疗法靶向递送

纳米药物载体Fe_3O_4的可控反应及研究进展

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材料导报 2006年第F11期20卷 152-154,163页

作者：陈洁吕董张云甫张小青王旋刘素琴黄可龙中南大学化学化工学院长沙410083

纳米Fe3O4颗粒是一种性能优异的纳米药物载体,蕴涵广阔的前景。介绍了纳米Fe3O4的可控性操作(粒径、形貌、性能),并展望了其研究前景。

关键词：纳米药物载体 Fe3O4 可控反应

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增强纳米药物载体肿瘤内渗透分布的研究进展

化学进展 2016年第9期28卷 1397-1405页

作者：韩冬琳亓洪昭赵瑾龙丽霞任玉原续波天津大学材料科学与工程学院天津市材料复合与功能化重点实验室天津300072 天津医科大学基础医科研究中心天津300070

利用纳米载体负载小分子化疗药物、蛋白和基因有助于降低这些药物的毒副作用,在肿瘤治疗中发挥着重要作用。然而,由于肿瘤独特的病理生理学特点,纳米药物载体在肿瘤中的分布并不均匀,无法有效渗透到肿瘤深部,使药物的疗效受到限制。通... 详细信息

利用纳米载体负载小分子化疗药物、蛋白和基因有助于降低这些药物的毒副作用,在肿瘤治疗中发挥着重要作用。然而,由于肿瘤独特的病理生理学特点,纳米药物载体在肿瘤中的分布并不均匀,无法有效渗透到肿瘤深部,使药物的疗效受到限制。通过控制纳米药物载体的粒径、表面电位、表面功能基团和形状等理化性质,可以实现其在肿瘤组织中的有效扩散。本文从无机和有机纳米药物载体两个体系出发,综述了通过对纳米药物载体的组成、结构设计和理化性质的调控,促进其在肿瘤组织中均匀分布及深度渗透的研究进展,并展望了面临的挑战和可能的解决途径。

关键词：纳米药物载体理化性质肿瘤渗透微观分布

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聚合物纳米药物载体的研究进展

高等学校化学学报 2020年第5期41卷 909-923页

作者：赵宇曹琬晴刘阳南开大学化学学院功能高分子材料教育部重点实验室化学国家级教学示范中心(南开大学) 天津300071

近年来,大量研究结果表明纳米技术可显著提高传统药物的疾病治疗效果,并在生物医学领域引起了广泛关注.迄今,多种聚合物纳米体系已被研发并用于药物的靶向递送.随着纳米技术的不断发展,各类生物微环境响应的功能基团也被应用于构筑新型... 详细信息

近年来,大量研究结果表明纳米技术可显著提高传统药物的疾病治疗效果,并在生物医学领域引起了广泛关注.迄今,多种聚合物纳米体系已被研发并用于药物的靶向递送.随着纳米技术的不断发展,各类生物微环境响应的功能基团也被应用于构筑新型药物载体,以提高患病部位的药物富集及减少药物的毒副作用.聚合物纳米药物载体在癌症治疗、代谢类疾病治疗及抗菌等方面展现出巨大潜力.本文系统评述了聚合物纳米药物载体的最新研究进展及在生物医药方面的应用.

关键词：纳米技术聚合物纳米药物载体靶向药物递送药物控释

基于肿瘤诊疗一体化纳米药物载体的构建及性能研究

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兰州交通大学学报 2023年第1期42卷 127-138页

作者：李海洋陈泽坤颜瑞陶彩虹兰州交通大学化学化工学院兰州730070

癌症诊疗一体化复合材料有望将诊断和治疗进行协同作用,通过设计将具有肿瘤诊断和治疗功能的组分组装在一个纳米体系中,实现对肿瘤的早期诊断、靶向定位和精准治疗.采用溶剂热法制备了Fe3O4纳米颗粒作为内核,采用自组装法将介孔聚多巴胺... 详细信息

癌症诊疗一体化复合材料有望将诊断和治疗进行协同作用,通过设计将具有肿瘤诊断和治疗功能的组分组装在一个纳米体系中,实现对肿瘤的早期诊断、靶向定位和精准治疗.采用溶剂热法制备了Fe3O4纳米颗粒作为内核,采用自组装法将介孔聚多巴胺(MPDA)构筑在Fe3O4内核表面(以Pluronic F127和1,3,5-三甲基苯(TMB)为模板剂).随后,采用原位沉积法,在MPDA层上修饰Au纳米粒子和亚甲基蓝(MB)荧光染料,并装载抗癌药物盐酸阿霉素(DOX).最后,用牛血清蛋白(BSA)包覆上述复合粒子,得到纳米药物载体Fe3O4@MPDA@Au/MB/DOX@BSA粒子.对MB染料的吸附性能、 DOX的负载和释放性能、纳米载药体的光热性能以及体外细胞毒性进行了研究.结果表明:所制备的纳米药物载体具有较高的光热转换效率和良好的生物相容性;该载体24 h内平均DOX负载量为96.26 mg/g, 8 h内在酸性和近红外光(NIR)条件下DOX的释放率约为50.9%.Fe3O4@MPDA@MB/Au/DOX@BSA纳米药物载体集化疗与光热治疗于一体,可对肿瘤细胞的生长进行有效抑制.

关键词：介孔聚多巴胺金纳米粒子联合治疗诊疗一体化纳米药物载体

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纳米药物载体在肿瘤治疗中的应用

中华肿瘤防治杂志 2010年第13期17卷 1031-1034页

作者：张士新李芳秋南京军区南京总医院解放军检验医学研究所江苏南京210002

目的:研究纳米药物载体在肿瘤治疗的应用。方法:中国知网全文数据库(CNKI)检索系统,以"纳米和肿瘤"为关键词,检索2000-2009年相关文献34篇;PubMed数据库中迄今包括"nano,cancer"的有关文献540篇。根据纳入标准,选择中外文核心期刊中以... 详细信息

目的:研究纳米药物载体在肿瘤治疗的应用。方法:中国知网全文数据库(CNKI)检索系统,以"纳米和肿瘤"为关键词,检索2000-2009年相关文献34篇;PubMed数据库中迄今包括"nano,cancer"的有关文献540篇。根据纳入标准,选择中外文核心期刊中以纳米药物载体在肿瘤治疗中的应用为主题的28篇文献作为主要参考。结果:纳米药物载体可携带药物特异靶向到肿瘤部位,一定程度上解决了分子靶向及传统化疗药物治疗时遇到的抗药性问题,还可以有效控制联合药物的释放比例,提高药物利用率及循环中的稳定性。结论:人们正在研究多功能、多用途的纳米颗粒,相信不久新一代适用于个性化癌症治疗的纳米颗粒将实现。

关键词：纳米药物载体肿瘤靶向综述文献

纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展

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中国药房 2018年第5期29卷 716-720页

作者：曹晓孚孟路华刘振冯蕾赵艳艳李兰芳闫春章济宁医学院附属医院药学部山东济宁272000 济宁市汶上县人民医院胸外科山东济宁272000

目的:为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法:以"纳米药物载体""联合给药""多药耐药""Multidrug resistance""Co-delivery""Nanoparticle"等为关键词,组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、Pub Me... 详细信息

目的:为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法:以"纳米药物载体""联合给药""多药耐药""Multidrug resistance""Co-delivery""Nanoparticle"等为关键词,组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、Pub Med、Elsevier等数据库中的相关文献,对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论:共检索到相关文献282篇,其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中,采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式,但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床,在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。

关键词：纳米药物载体联合给药肿瘤多药耐药综述

介孔二氧化硅作为无机纳米药物载体的构建及生物活性

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中国组织工程研究 2018年第26期22卷 4144-4149页

作者：刘莹史巍龚锐朱宏明天津医科大学中新生态城医院药剂科天津市300467 天津医科大学第二医院肝胆胰外科天津市300211 天津医科大学第二医院药学部天津市300211

背景:目前已有大量基于介孔二氧化硅平台构建刺激响应药物运输体系的报道,但在控制循环过程中仍存在药物泄露情况。目的:研究介孔二氧化硅纳米药物载体(MS@FcA A/P@CD@RGD)的制备方法及生物活性。方法:利用MCM-41型介孔二氧化硅纳米颗... 详细信息

背景:目前已有大量基于介孔二氧化硅平台构建刺激响应药物运输体系的报道,但在控制循环过程中仍存在药物泄露情况。目的:研究介孔二氧化硅纳米药物载体(MS@FcA A/P@CD@RGD)的制备方法及生物活性。方法:利用MCM-41型介孔二氧化硅纳米颗粒作为细胞内控制药物释放的载体,在其孔道中包载二茂铁和荧光探针,再用β-环糊精堵孔,用整合素抑制剂RGD作为靶向基团,合成介孔二氧化硅纳米药物载体MS@FcAA/P@CD@RGD。以人宫颈癌细胞HeL a和人乳腺癌细胞MCF-7分别作为目标细胞和对照细胞进行MTT实验,评价不同质量浓度介孔二氧化硅纳米药物载体的细胞毒性。将传代后的HeLa细胞分3组培养,分别加入含佛波酯(诱导细胞生成大量H_2O_2)+MS@FcAA/P@CD@RGD的培养基、含二甲基亚砜(清除细胞内H_2O_2)+MS@FcAA/P@CD@RGD的培养基、含MS@FcAA/P@CD@RGD培养基,培养3 h后,利用激光共聚焦显微镜观察纳米颗粒荧光的变化,评价该纳米载药体系对细胞内H_2O_2的响应情况。结果与结论:(1)当介孔二氧化硅纳米药物载体质量浓度在10-100 mg/L范围内时,均有85%以上的He La细胞和MCF-7细胞存活;(2)与加入含MS@FcAA/P@CD@RGD培养基的HeL a细胞比较,加入佛波酯+MS@FcAA/P@CD@RGD的HeLa细胞荧光强度明显升高,加入二甲基亚砜+MS@FcAA/P@CD@RGD的HeLa细胞荧光强度明显降低;(3)结果表明,介孔二氧化硅纳米药物载体对细胞毒性很小,对内源性过氧化氢有一定的响应。

关键词：介孔二氧化硅纳米药物载体活性氧毒性生物材料