多功能抗蛋白吸附聚合物纳米药物载体的设计研究

作     者：陈豪 

作者单位：湖北大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王甦晓

授予年度：2023年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 07[理学] 070205[理学-凝聚态物理] 0702[理学-物理学] 10[医学] 

主      题：纳米药物载体 抗蛋白吸附 自抛光 细胞膜 病毒中和 

摘      要：随着科学与技术的持续创新,多功能抗蛋白吸附聚合物纳米药物载体现在已经取得了蓬勃的发展,尤其是在主动靶向递送抗癌药物、增强肿瘤治疗和病毒中和治疗等领域已取得显著的进展,为纳米药物载体体内治疗开创了可能。纳米药物载体能够与血清中的生物大分子相互作用,在其表面形成一层“蛋白质冠,不仅会屏蔽纳米粒子的靶向能力,也使其容易被吞噬细胞识别和清除。尽管现在已研究出越来越多的防污材料,但它们作为抗蛋白吸附纳米药物载体在实现完全无“蛋白质冠和靶向运输方面仍面临巨大挑战。另一方面,2019年12月,由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(SARS-Co V-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球范围内爆发。尽管新型冠状病毒疫苗和特效药都已取得初步成效,但其生产成本高,价格昂贵并且毒副作用大,导致在新型冠状病毒治疗领域仍存在诸多不足。本文针对以上这些问题,设计了两种不同功能的抗蛋白吸附纳米药物载体,用于癌症靶向治疗及新型冠状病毒中和治疗。具体工作如下:(1)具有防污性能和靶向基团保护能力的自抛光聚合物纳米粒子设计本章设计了一种新型的体温敏感自抛光防污α-淀粉酶-淀粉双层包被聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸的纳米粒子,并在其中掺杂靶向基团核酸适配体和光动力治疗药物,制备了自抛光纳米粒子α-ams-SCMMA-TPPOH-Apt NPs。这一类纳米粒子可以在20℃或更低温保存时将靶向基团保护在核内,温度升高至体温(37℃)时,触发外壳水解酶对多糖内壳层的水解,利用自抛光概念实现表面吸附“蛋白质冠的完全消除,暴露靶向基团,将药物送达至靶向对接部位。自抛光纳米粒子拥有优异的抗蛋白吸附能力和完全无蛋白质冠性能,与此同时,当负载光动力药物和偶联核酸适配体后,在具有高效靶向效率的同时,还能释放单线态氧,达到治疗肿瘤癌症的效果,具有理想的应用前景。(2)具有类新型冠状病毒中和能力的细胞膜包裹聚合物纳米粒子设计本章设计了一种具有类新型冠状病毒中和竞争能力的肺泡上皮细胞膜包裹的聚合物纳米粒子。首先通过高速差速离心提取纯化人II型肺泡上皮细胞膜,随后使用Avanti小型挤出机将细胞膜囊泡与PLGA纳米粒子混合连续挤出制得PLGA NPs@ATII-M,再通过乳液聚合过程制备SCMMA NPs,并偶联S1蛋白模拟新冠病毒SCMMA NPs-S1。PLGA NPs@ATII-M具有良好的抗蛋白吸附能力,与S1蛋白也有非常强的结合能力,能起到很好的病毒中和竞争效果。与传统的疫苗预防或药物治疗相比,本课题设计的病毒中和纳米粒子生产周期短,成本较低并且容易稳定保存,中和竞争能力强,在病毒中和治疗领域具有良好的应用前景。