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大鼠皮肤类过敏试验评定标准的探讨

中国中药杂志 2015年第20期40卷 4044-4051页

作者：康黎静谢家骏赵琳易娟娟黄玉萨阮克锋上海中医药大学药物安全评价研究中心上海201203 上海中医药大学上海张江中药现代制剂技术工程研究中心上海201203

该研究通过对大鼠皮肤类过敏试验各项特征指标的研究,选定同只动物给药部位皮肤蓝斑OD与对照部位皮肤蓝斑OD比值(K)作为新的评定标准。并以有临床类过敏反应报道的常用造影剂、中药注射剂和注射剂原料药或辅料为受试药物进行大鼠皮肤类... 详细信息

该研究通过对大鼠皮肤类过敏试验各项特征指标的研究,选定同只动物给药部位皮肤蓝斑OD与对照部位皮肤蓝斑OD比值(K)作为新的评定标准。并以有临床类过敏反应报道的常用造影剂、中药注射剂和注射剂原料药或辅料为受试药物进行大鼠皮肤类过敏试验,以对K进行界定:K>2为类过敏反应阳性;1.2≤K≤2为类过敏性可疑;K类过敏反应阴性。以此标准对受试药物的类过敏性进行评定。评定结果与经典标准的评定结果进行比较,以考察K的适用性。比较结果显示,以K作为大鼠皮肤类过敏试验的评定标准,可更真实地反映皮肤蓝染的实际情况,同时将因动物个体因素造成的误差降到最低。其阳性、可疑、阴性3级标准相对蓝斑直径阳性、阴性2级标准,具有更为客观、准确的特点,建议尝试选择K作为药物致大鼠皮肤类过敏反应的评定标准。

关键词：大鼠皮肤类过敏试验类过敏评定标准 K

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小鼠全身类过敏试验方法及其评价标准的研究

中国中药杂志 2019年第17期44卷 3763-3772页

作者：谢家骏张立波易娟娟康黎静赵琳上海中医药大学药物安全评价研究中心

药物类过敏性检测是一个国际性的难题,至今尚无一个成熟而可靠的动物模型或试验方法。为探索和建立一种适用于注射类药物临床前类过敏性评价的试验方法和评定标准,该研究根据静脉注射C48/80或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)导致... 详细信息

药物类过敏性检测是一个国际性的难题,至今尚无一个成熟而可靠的动物模型或试验方法。为探索和建立一种适用于注射类药物临床前类过敏性评价的试验方法和评定标准,该研究根据静脉注射C48/80或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)导致的小鼠类过敏反应症状,整理出小鼠全身类过敏反应症状表,通过引入能表证类过敏症状强弱的症状强度系数(K)及其计算公式,制订了小鼠全身类过敏症状强度评定标准。以此评定标准为对照,筛选出组胺、类胰蛋白酶和Ig E等3个血液生物标志物作为评定药物类过敏性的实验室检测指标,建立了症状评定与血液指标检测联合评价小鼠全身类过敏性的试验方法。该试验方法评定类过敏性的特征:K值、血液组胺水平与C48/80或Tween 80静注剂量呈高度相关;血液组胺对数值升高与K值呈高度正相关;类胰蛋白酶水平表现为升高、持平或下降,其变化状态可能与受试物特性和取血时间有关;Ig E水平表现为持平或下降,但不会升高,此可明显区别于Ⅰ型过敏反应。在此基础上,选用碘海醇、碘普罗胺、紫杉醇以及血塞通注射液、注射用双黄连、生脉注射液等进行适用性考察,检测结果与临床实际用药后情况呈现高度的一致性。结果提示,小鼠全身类过敏试验方法敏感性高,特异性强,与临床一致性好,建议进一步验证和推广使用。

关键词：类过敏小鼠全身类过敏试验方法类过敏反应强度评定标准症状强度系数组胺类胰蛋白酶免疫球蛋白E

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天然产物吉马酮致类过敏反应机制初步研究

药学学报 2019年第9期54卷 1667-1672页

作者：高嘉盼车德路张涛贺浪冲西安交通大学医学部药学院

含有倍半萜类天然产物制备而成的中药注射剂在临床使用的过程中可引起多种不良反应,其中以皮肤过敏反应最为普遍。但造成这种过敏反应的原因是否与倍半萜类物质共同含有的3个异戊二烯单元相关尚不明确,因此用药安全性评价具有重要指导... 详细信息

含有倍半萜类天然产物制备而成的中药注射剂在临床使用的过程中可引起多种不良反应,其中以皮肤过敏反应最为普遍。但造成这种过敏反应的原因是否与倍半萜类物质共同含有的3个异戊二烯单元相关尚不明确,因此用药安全性评价具有重要指导意义。倍半萜类物质的相对分子质量小,不是抗原或半抗原,有可能通过直接作用于肥大细胞的方式引发过敏样反应。近期研究证实,肥大细胞上的一种7次跨膜的G蛋白偶联受体(Mas-related G protein-coupled receptor-X2, MRGPRX2)是介导多种小分子药物引发过敏反应的关键靶点,不同于IgE介导的Ι型过敏反应,这种反应与给药剂量和速度具有直接相关性,首次接触致敏物即会出现过敏症状,被称为类过敏反应。本文通过一系列体外实验研究发现并不是所有倍半萜类物质均引发类过敏反应。实验选取倍半萜类物质人参皂苷Re和Rb1及吉马酮等进行钙成像筛选分析。结果表明,仅吉马酮可通过MRGPRX2激活钙动员,引起肥大细胞内钙离子浓度的增加。进一步以吉马酮为研究对象,通过β-氨基己糖苷酶释放率测定和组胺释放量测定实验证实吉马酮能够直接引起肥大细胞脱颗粒反应。进一步利用siRNA敲低MRGPRX2受体表达和吉马酮与环丙沙星的竞争性结合实验证实了作用靶点为MRGPRX2。结果表明,吉马酮可通过MRGPRX2受体直接激活肥大细胞,引发类过敏反应,这可能是含吉马酮成分中药注射剂引发皮肤过敏反应的原因。

关键词：倍半萜类物质吉马酮肥大细胞类过敏 Mas相关的G蛋白偶联受体X2

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注射用双黄连致类过敏作用的谱效关系分析

药物分析杂志 2020年第9期40卷 1589-1598页

作者：冯宇飞常书源张宁宁米晓蔡国锋王艳宏黑龙江中医药大学药学院哈尔滨150040

目的:筛选注射用双黄连组方中致敏药材提取物,研究提取物不同萃取部位UPLC指纹图谱与其致类过敏作用相关性,揭示其致类过敏作用的物质基础。方法:以肥大细胞脱颗粒释放的组胺及类胰蛋白酶为药效学指标,筛选金银花、黄芩、连翘致类过敏... 详细信息

目的:筛选注射用双黄连组方中致敏药材提取物,研究提取物不同萃取部位UPLC指纹图谱与其致类过敏作用相关性,揭示其致类过敏作用的物质基础。方法:以肥大细胞脱颗粒释放的组胺及类胰蛋白酶为药效学指标,筛选金银花、黄芩、连翘致类过敏作用的提取物检测,开展对提取物不同萃取部位指纹图谱与组胺释放相关性和注射用双黄连的"指纹图谱与致敏作用相关性"的研究,用LC-MS/MS鉴定,筛选化学单体实验,验证结果合理性。最后再将金银花与注射用双黄连指纹图谱比对考察致敏成分峰归属情况。结果:发现金银花提取物可引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、类胰蛋白酶升高引发类过敏反应,将提取物的萃取部位、乙酸乙酯萃取部位的指纹图谱及大鼠组胺浓度的药理指标,用偏最小二乘法(partial least squares method,PLS)分析,有4个峰与组胺释放成正相关,推断为阿魏酸、咖啡酸甲酯及2个未知成分,阿魏酸及咖啡酸甲酯可促大鼠肥大细胞脱颗粒释放组胺;可疑峰5、峰7、峰8、峰9在注射用双黄连指纹图谱中仅化合物I可见。结论:通过注射用双黄连中金银花提取物UPLC指纹图谱与其致类过敏作用PLS法分析,致类过敏作用与其成分有关,部分致敏成分在制剂中降低或清除,本研究为中药注射剂的过敏性物质提供方法学基础。

关键词：注射用双黄连类过敏药材提取物萃取部位谱-效关系 UPLC指纹图谱偏最小二乘法分析

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浅析中药注射液体外类过敏检测方法

免疫学杂志 2011年第12期27卷 1083-1085页

作者：王钧陈天焱邵文梁春华卢海霞乔艳玲吉林省食品药品检验所长春130033

随着中药注射液的广泛应用,对其严重不良反应之一类过敏反应的研究凸显出重大意义。本文就检测方法中细胞株、阳性药、检测指标及ELISA试剂盒等方面进行综述,旨在优化中药注射液体外类过敏的检测方法。

关键词：中药注射液类过敏 RBL-2H3 ELISA 组胺

钙离子变化应用于中药注射剂类过敏性评价的可行性研究

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中药药理与临床 2016年第4期32卷 150-153页

作者：吴秀江益平李娜曹亮丁岗王振中萧伟江苏康缘药业股份有限公司连云港222001

目的:研究通过检测RBL-2H3细胞内钙离子变化评价中药注射剂类过敏性的可行性。方法:不同浓度的C48/80作用RBL-2H3细胞后,Flex Station检测RBL-2H3细胞内钙离子变化,显色法检测β-氨基己糖苷酶释放率,比较钙离子变化与β-氨基己糖苷酶释... 详细信息

目的:研究通过检测RBL-2H3细胞内钙离子变化评价中药注射剂类过敏性的可行性。方法:不同浓度的C48/80作用RBL-2H3细胞后,Flex Station检测RBL-2H3细胞内钙离子变化,显色法检测β-氨基己糖苷酶释放率,比较钙离子变化与β-氨基己糖苷酶释放率的一致性。选择6种临床常用中药注射液:参麦注射液、注射用血塞通、脉络宁注射液、舒血宁注射液、痰热清注射液及热毒宁注射液,检测各中药注射液对RBL-2H3细胞内钙离子浓度及β-氨基己糖苷酶释放率的影响。结果:与对照组相比,加入200、400、600μg/ml的C48/80后,钙离子浓度和β-氨基己糖苷酶释放率均随C48/80浓度的升高而明显增大,钙离子变化与β-氨基己糖苷酶释放率变化趋势一致。各中药注射液中,26.66 ml/L的参麦注射液显著升高RBL-2H3细胞内钙离子浓度,但对β-氨基己糖苷酶释放率无明显影响,其余中药注射液对RBL-2H3细胞β-氨基己糖苷酶释放率及胞内钙离子浓度均无明显变化。结论:以细胞内钙离子浓度变化作为检测药物类过敏的方法,有可能在早期更便捷、迅速的对药物进行安全性筛查,但是在对药物的安全性进行整体评价时,仍需要对应传统的检测方法,以便评价结果的真实可靠。

关键词：中药注射剂类过敏 RBL-2H3细胞钙离子

鱼腥草注射液、双黄连注射液中超分子物质与类过敏反应的关联性研究

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鱼腥草注射液、双黄连注射液中超分子物质与类过敏反应的关联性研...

作者：周逸群湖南中医药大学

学位级别：硕士

目的：本文以鱼腥草注射液、双黄连注射液为研究对象,根据超分子理论,结合行为学考察、生化指标检测以及免疫指纹图谱法研究辅料、佐剂及给药方式对鱼腥草注射液、双黄连注射液类致敏反应的影响,研究超分子物质与类过敏反应的关联性,有... 详细信息

目的：本文以鱼腥草注射液、双黄连注射液为研究对象,根据超分子理论,结合行为学考察、生化指标检测以及免疫指纹图谱法研究辅料、佐剂及给药方式对鱼腥草注射液、双黄连注射液类致敏反应的影响,研究超分子物质与类过敏反应的关联性,有利于针对性地改进技术,为中药注射剂的研制开发提供思路和方法。方法：以昆明小鼠、Wistar大鼠为致敏动物模型,以HIS、CH50、TPS、IgE为生化检测指标,结合动物行为学评价及耳廓伊文思蓝渗出量,并首次引进超分子理论,对吐温-80、弗氏佐剂及给药方式对鱼腥草注射液、双黄连注射液类致敏反应的影响进行研究,判定超分子与类过敏反应的关联性。结合免疫指纹图谱法,比较抗IgE抗体吸附前后鱼腥草注射液、双黄连注射液及其注射、滤过注射、灌胃组含药血浆的GC/MS、HPLC/MS图谱差异,研究鱼腥草注射液、双黄连注射液的超分子致敏成分,从超分子作用层面来阐释中药注射剂类过敏反应机制。结果：(1)Compound48/80组、鱼腥草注射液组、鱼腥草蒸馏液组、吐温一80组的小鼠耳蓝染率注射给药分别为100.00%、100.00%、83.30%、91.70%,灌胃给药分别为83.30%、50.00%、75.00%、75.00%,与生理盐水对照组相比差异有统计学意义(P滤过注射组>灌胃组,组间差异有统计学意义(P类、酯类及含氮化合物。鱼腥草注射液及其含药血浆中可被特异性I gE抗体吸附的成分有1 3种,分子量范围为128～340,多为脂肪酮、酯类及醇类等。结论：(1)鱼腥草注射液导致的类过敏反应与辅料吐温-80有关,且不同给药方式可影响其致敏性。致敏性：注射给药>滤过注射给药>灌胃给药。本研究中使用的自制注射器可降低注射给药时两种注射液的致敏性。 (2)过敏反应时动物血管通透性增强,可以伊文思蓝为示踪剂,通过测定组织伊文思蓝渗出量来评价动物过敏反应的强度。耳廓蓝染实验结果易受主观因素影响,建议结合HIS、CH50、TPS、IgE血液指标检测。(3)对于鱼腥草注射液,佐剂对HIS和IgE的增强效果更强,对于双黄连注射液,佐剂对CH50和IgE的增强效果更强。自制注射器可降低Compound48/80组、YXC组与SHL组大鼠的HIS、CH50、TPS、IgE的水平(P类、酯类及含氮化合物,鱼腥草注射液及其含药血浆中的脂肪酮、酯类及醇类等。可形成超分子半抗原,从而使口服不过敏的中药作为注射剂使用时具有免疫毒性引发过敏反应。

关键词：鱼腥草注射液双黄连注射液超分子类过敏免疫指纹图谱

清开灵注射液及其中间品的类过敏反应与细胞内药代动力学研究

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清开灵注射液及其中间品的类过敏反应与细胞内药代动力学研究

作者：王欢北京中医药大学

学位级别：硕士

清开灵注射液是北京中医药大学研制,由板蓝根、栀子、金银花、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸8味主要药物组成,治疗中风、肝炎、病毒性脑炎疗效确切的中药复方注射剂,近年来,其临床应用也拓展至急性中毒、肿瘤、慢性肾功能... 详细信息

清开灵注射液是北京中医药大学研制,由板蓝根、栀子、金银花、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸8味主要药物组成,治疗中风、肝炎、病毒性脑炎疗效确切的中药复方注射剂,近年来,其临床应用也拓展至急性中毒、肿瘤、慢性肾功能不全等疾病的救治。但因用药同时产生较多不良反应,限制了其在临床的广泛应用。对其所导致的不良反应分析发现,大部分患者为首次用药30min内即产生过敏反应症状。根据其首发性与速发型,推测与类过敏反应有关。研究发现,清开灵注射液的致敏机制可能主要为非IgE介导,直接刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒,通过释放大量过敏性介质,诱发一系列类过敏反应。目前我国尚无中药注射剂类过敏反应检测的指导原则和检测模型,建立敏感可靠的类过敏反应研究模型是解决中药注射剂临床不良反应问题的当务之急。根据类过敏反应发生的机制,体外细胞模型需模拟肥大细胞(mast cell, MC)释放过敏介质。大鼠嗜碱性白血病细胞栋(Rat basophilic leukemia cell line, RBL-2H3)是MC的理想替代模型,能模拟有关MC的生理、病理反应,是研究介质释放和鉴定抗过敏药物的重要模型。药代动力学研究技术在代谢组学研究中,相比其他传统研究手段,对中国医药现代化具有更大的优势。到目前为止,尚没有使用icELISA方法考察在细胞内药代动力学的研究。作为一种集准确性和简洁性于一身的药代动力学检测的有效方法,icELISA是的药代动力学研究一个新的发展,已经引起了广泛关注。近年来,人们普遍研究血液、尿液和唾液中的药代动力学,然而,一些研究发现,不同于畅通的药代动力学研究,很多药物如抗生素、抗癌药、抗疟药等均以细胞为作用靶点。因此,本研究采用体外的细胞模型,从微观层次上更准确、更直观的反应药物的药代动力学。现将研究结果总结如下： 1清开灵注射液及其中间品对RBL-2H3细胞增殖的影响的实验研究目的：研究不同浓度的清开灵注射液及其生产过程中的中间品对RBL-2H3细胞增殖的影响,为建立相应类过敏细胞模型及利用该模型评价清开灵注射液及其中间品的不良反应,进而全流程监控药品质量奠定基础。方法：将清开灵注射液及其中间品分别以体积比1/4为初始浓度,两倍稀释至1/4096,共11个浓度作用于RBL-2H3细胞,于倒置显微镜下观察细胞形态,用四甲基偶氮唑盐法测定不同浓度清开灵注射液及其中间品对RBL-2H3细胞生长的抑制作用,并计算IC50。结果：不同浓度的清开灵注射液及其中间品对RBL-2H3细胞生长具有明显促进和抑制作用(P类过敏细胞模型,探讨细胞增殖活性与类过敏反应的关系,评价清开灵注射液及其中间品的不良反应及全流程的监控药品质量。 2清开灵注射液及其中间品类过敏反应的实验研究目的：研究清开灵注射液及其生产过程中的中间品对RBL-2H3细胞脱颗粒的影响,评价清开灵注射液及其中间品的类过敏反应。方法：四甲基偶氮唑盐法测定不同浓度清开灵注射液及其中间品对RBL-2H3细胞生长的抑制作用,并计算IC50。将清开灵注射液以五个不同浓度稀释,其中间品以IC50浓度稀释,分别作用于RBL-2H3细胞,45min后,底物显色法测定β-氨基己糖苷酶释放度;ELISA法测定组胺释放量。结果：不同浓度的清开灵注射液对RBL-2H3细胞脱颗粒程度并无浓度依赖性,但最高浓度下脱颗粒程度相对较高。同时,在其不同中间品中,金银花促进RBL-2H3细胞脱颗粒作用最明显。结论：在体外,不同浓度的清开灵注射液均可不同程度的引起肥大细胞脱颗粒,释放活性物质,引起类过敏反应,而金银花可能是致敏的主要成分。本研究为进一步研究清开灵注射液不良反应的作用机制提供实验依据。 3免疫亲和层析敲除法对中药注射液中的绿原酸的敲除及其类过敏反应变化的研究目的：利用免疫亲和层析柱敲除清开灵注射液和热毒宁注射液中的绿原酸,运用对比研究方法进行绿原酸敲除前后细胞脱颗粒程度的评价。方法：利用绿原酸单克隆抗体,经琼脂糖凝胶活化、抗体偶联、封闭、洗杂、平衡后,装柱并制备绿原酸免疫亲和层析柱。建立敲除样品的指纹图谱,并进行β-氨基己糖苷酶释放度的测定。结果：制备了绿原酸免疫亲和层析柱,并对清开灵注射液和热毒宁注射液中的绿原酸进行了敲除,测得两种注射液在敲除CA后,β-氨基己糖苷酶释放度均不同程度上明显降低(p<0.05),结论：说明CA是中药注射液致敏的可怀疑因素。 4基于ELISA方法的清开灵注射液中的黄芩苷在RBL-2H3细胞内的药代动力学研究目的：建立清开灵注射液(QKLI)中黄芩苷(BAL)在RBL-2H3细胞中的ELISA定量分析方法,并用于研究其在体外体外药代动力学过程,检测相关实验参数。方法

关键词：清开灵注射液中间品 RBL-2H3 细胞增殖类过敏细胞内药代动力学单克隆抗体敲除

利用RBL-2H3细胞与肥大细胞评价中药注射剂致类过敏性研究

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利用RBL-2H3细胞与肥大细胞评价中药注射剂致类过敏性研究

作者：朱远洪广州中医药大学

学位级别：硕士

中药传统剂型主要为丸、散、膏、丹,近年来在此基础上开发了多种新的剂型。中药注射剂(Traditional Chinese Medicine Injection, TCMI)是中医药现代化发展过程中创造的新剂型,由于其易吸收、起效快、应用方便等特点,迅速打开了市场,并... 详细信息

中药传统剂型主要为丸、散、膏、丹,近年来在此基础上开发了多种新的剂型。中药注射剂(Traditional Chinese Medicine Injection, TCMI)是中医药现代化发展过程中创造的新剂型,由于其易吸收、起效快、应用方便等特点,迅速打开了市场,并取得了良好的临床疗效。可是,随着中药注射剂使用的增加,其不良反应事件也越来越多,引起业界的广泛关注。TCMI引起的不良反应中相当一部分是类过敏反应。类过敏(Anaphylactoid Reaction)是由于非IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒,释放炎症介质所致。类过敏反应和过敏反应临床症状大多一样，临床上难以鉴别,目前筛选TCMI过敏性的方法主要为动物实验,但尚没有专门针对类过敏进行评价,很多药物经该方法评价后在临床应用过程中仍会出现较多的过敏反应,甚至发生过敏性休克或死亡,这说明现行的评价方法可能不够敏感。因此,需要寻找更灵敏的评价方法,减少TCMI的不良反应。本研究通过建立类过敏评价模型,来评价TCMI类过敏潜能,为类过敏反应机制提供研究基础。同时为临床安全合理用药提供依据。 1建立研究方法本研究以大鼠腹腔肥大细胞与RBL-2H3细胞分别作为肥大细胞与嗜碱性粒细胞的细胞模型,使用本实验室建立的方法分离提取大鼠腹腔肥大细胞,并对其进行鉴定、活性检测和体外稳定性研究。提取方法简便、可靠,所得的肥大细胞纯度、活性均符合实验要求。培养RBL-2H3细胞,研究其生长特性。对两种细胞的脱颗粒特性进行比较研究,对组胺的荧光检测方法进行优化。 2利用细胞模型评价中药注射剂致类过敏性研究选取临床不良反应报道较多的生脉注射剂,对生脉注射剂致RBL-2H3细胞与大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒情况进行研究,同时分别使用MTT法和流式细胞术对生脉注射剂的细胞毒作用进行分析,以明确细胞释放组胺或β-氨基己糖苷酶是否由于脱颗粒所致。结论 1、优化和确立了以大鼠腹腔肥大细胞与RBL-2H3细胞为类过敏评价模型。对组胺的荧光检测方法进行优化,发现在缩合时间为3min,终止反应后15-30min检测荧光效果最好。对大鼠腹腔肥大细胞与RBL-2H3细胞脱颗粒特性研究发现,肥大细胞组胺含量丰富、刺激释放率高,类过敏研究宜以组胺作检测指标,而RBL-2H3细胞β-氨基己糖苷酶含量丰富,刺激释放率高,类过敏研究宜以β-氨基己糖苷酶为检测指标。 2、应用该方法评价生脉注射剂致类过敏。结果发现生脉注射剂在终浓度为12.5μL/mL-100μL/mL时可引起肥大细胞组胺释放率增加(P类过敏性,可能是其临床不良反应机制之一。

关键词：中药注射剂类过敏 RBL-2H3细胞肥大细胞脱颗粒组胺 β-氨基己糖苷酶