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空间转录组学及其在肿瘤研究中的应用

中华肿瘤防治杂志 2022年第17期29卷 1243-1248+1263页

作者：乔凯琳袁双虎山东大学齐鲁医学院山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院)放疗科山东第一医科大学(山东省医学科学院) 郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院放疗科

近年来，空间转录组学蓬勃发展，新技术不断涌现，在肿瘤研究等领域广泛应用。与传统转录组技术相比，空间转录组技术不仅可以检测细胞的基因表达水平，还能获得基因在组织内的空间位置信息，在研究肿瘤的异质性、微环境和免疫等方面提... 详细信息

近年来，空间转录组学蓬勃发展，新技术不断涌现，在肿瘤研究等领域广泛应用。与传统转录组技术相比，空间转录组技术不仅可以检测细胞的基因表达水平，还能获得基因在组织内的空间位置信息，在研究肿瘤的异质性、微环境和免疫等方面提供了巨大帮助。虽然空间转录组学前景广阔，但仍面临诸多挑战，如何将其发展完善并广泛应用于临床实践亟待解决。本研究旨在介绍几种常用的空间转录组技术，并对其目前在肿瘤研究中的应用进行综述，以期为空间转录组技术应用于肿瘤研究提供一定的理论参考。

关键词：空间转录组学肿瘤研究肿瘤异质性肿瘤微环境肿瘤免疫

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空间转录组学技术及其应用的研究进展

厦门大学学报（自然科学版） 2022年第3期61卷 506-516页

作者：林辰张心雅马伟燕柯荣秦华侨大学医学院福建泉州362021

空间转录组简单地说就是一个完整的组织样本中不同位置的全部转录组数据信息.目前的空间转录组学技术主要包括两大类:基于原位捕获并测序和基于成像的空间转录组学技术.这些技术已被广泛应用于神经生物学、发育生物学、肿瘤生物学等领域... 详细信息

空间转录组简单地说就是一个完整的组织样本中不同位置的全部转录组数据信息.目前的空间转录组学技术主要包括两大类:基于原位捕获并测序和基于成像的空间转录组学技术.这些技术已被广泛应用于神经生物学、发育生物学、肿瘤生物学等领域.本文总结并比较了不同空间转录组学技术的特点,列举了空间转录组学技术在不同领域中的应用,最后讨论了其所面临的挑战和机遇.

关键词：空间转录组学基因表达分析原位检测单细胞分析

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整合组织学图像信息增强空间转录组细胞聚类的分辨率

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生物技术通报 2024年

作者：王睿戚继复旦大学生命科学学院

【目的】增加空间转录组基因表达的空间分辨率以提升遗传发育与疾病研究中的细胞谱系和类型变化的精度，提供更精细的分子表型信息。【方法】通过图像分割实现空间转录组点阵的细胞空间分布模拟，使用线性插值方法重构超分辨率基因空间... 详细信息

【目的】增加空间转录组基因表达的空间分辨率以提升遗传发育与疾病研究中的细胞谱系和类型变化的精度，提供更精细的分子表型信息。【方法】通过图像分割实现空间转录组点阵的细胞空间分布模拟，使用线性插值方法重构超分辨率基因空间表达，并利用图聚类方法揭示组织中细胞分布的空间偏好性。【结果】将新方法 SpaGMM在小鼠后脑10X Visium数据集上进行检验，可以精确识别小鼠脑神经空间结构域。通过与几种空间转录组聚类的常用方法进行比较，结果显示SpaGMM的聚类结果更加符合组织学区域的注释，这些区域具有大量标记基因的空间表达支持。SpaGMM还可以从小鼠小脑区域中区分出浦肯野细胞（Purkinje cell）和伯格曼胶质细胞（Bergmann glial cell）所对应的组织区域，发现不同细胞层中存在互补的基因表达模式。【结论】SpaGMM可以通过提高点阵的空间分辨率揭示组织结构域的精细结构。

关键词：空间转录组学细胞分割空间域识别细胞聚类

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通过图注意力网络识别空间转录组中的空间域

生物医学工程学杂志 2024年第2期41卷 246-252页

作者：吴瀚文高洁江南大学江苏无锡214122

由于数据的高维和复杂性,空间转录组数据的分析一直是一个具有挑战性的问题,而聚类分析则是空间转录组数据分析的核心问题。本文提出了一种基于图注意力网络的深度学习方法,用于空间转录组数据的聚类分析。首先,对空间转录组数据进行增... 详细信息

由于数据的高维和复杂性,空间转录组数据的分析一直是一个具有挑战性的问题,而聚类分析则是空间转录组数据分析的核心问题。本文提出了一种基于图注意力网络的深度学习方法,用于空间转录组数据的聚类分析。首先,对空间转录组数据进行增强,然后使用图注意力网络对节点进行特征提取,最后使用莱顿(Leiden)算法进行聚类分析。通过聚类的评价指标发现,与传统的非空间及空间聚类方法相比,本文提出的方法具有更好的数据分析性能。实验结果表明,本文所提方法可以有效地聚类空间转录组数据,从而能够识别不同的空间区域,为研究空间转录组数据提供了新的工具。

关键词：空间转录组学图注意力网络深度学习聚类分析

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多模态组学数据整合方法的性能评测

基因组学与应用生物学 2024年

作者：杨品任振华袁增强安徽医科大学基础医学院北京基础医学研究所脑科学中心

多模态组学数据的联合运用在揭示细胞异质性和解析细胞命运调控机制方面具有重要意义，目前已有多种方法开发用于处理不同组学模态数据的整合，本研究通过对应用于不同整合任务的多种数据整合方法进行性能评测，为相关领域的研究提供有... 详细信息

多模态组学数据的联合运用在揭示细胞异质性和解析细胞命运调控机制方面具有重要意义，目前已有多种方法开发用于处理不同组学模态数据的整合，本研究通过对应用于不同整合任务的多种数据整合方法进行性能评测，为相关领域的研究提供有益参考。使用6个联合测序数据集对16种单细胞多模态配对数据整合方法在两类整合任务上的性能进行测试，再通过4个模拟数据集和1个真实数据集对6种空间转录组反卷积方法的性能进行评估。在RNA和ATAC配对数据整合任务中，MOFA+、SCOIT、Cobolt分别在PBMC、BMMC、SNARE数据集上取得最优表现，SCOIT在三个数据集的汇总得分中均排名前三，MMDVAE、DAE在基于AE的融合算法中表现突出。在RNA和蛋白质配对数据整合任务中，Cobolt、MOFA+、Seurat分别在P5＿CITE、BM＿CITE、COVID中取得最优表现，totalVI在三个数据集的汇总得分中排名靠前，基于AE的融合算法中以efMMDVAE、lfMMDVAE的表现最好。在空间转录组反卷积方法评测中，Cell2location和SPACEL在模拟数据和真实数据中的性能表现均优于其他方法，其中Cell2location在真实数据集中表现最佳，正确地推断了两类心肌细胞在心室的比例。此外，本研究发现在配对数据整合任务中，不同方法对数据的适应性不同。SCOIT和totalVI分别是RNA与ATAC、RNA与蛋白质数据整合中表现稳定优异的方法。Seurat、MOFA+易受数据影响。

关键词：单细胞组学空间转录组学组学多模态联合测序数据整合

单细胞测序与空间转录组联合分析狼疮肾炎的免疫学机制

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单细胞测序与空间转录组联合分析狼疮肾炎的免疫学机制

作者：张颖中南大学

学位级别：硕士

背景:狼疮肾炎(Lupus nephritis,LN)是系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)最常见的并发症之一,具有极高的发病率和死亡率。LN晚期会进展为终末期肾病(End stage kidney disease,ESKD),此时LN患者最好的治疗方法就是进行... 详细信息

背景:狼疮肾炎(Lupus nephritis,LN)是系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)最常见的并发症之一,具有极高的发病率和死亡率。LN晚期会进展为终末期肾病(End stage kidney disease,ESKD),此时LN患者最好的治疗方法就是进行肾移植,但是由于LN本身是一种自身免疫性疾病,发病机制复杂,且移植后有复发风险,因此需要充分了解LN的免疫学机制,为LN肾移植患者提供更优的治疗方案。方法:对LN患者肾脏和正常肾脏进行单细胞转录组测序,利用R语言中的多种算法对肾脏组织中的肾实质细胞及免疫细胞进行分析。在确定了LN特异性免疫细胞后,对LN患者肾脏组织进行空间转录组测序,并对LN特异性细胞进行投射。在分析完高通量测序数据后,通过免疫荧光验证并确定了LN患者中特定的免疫细胞类型,还通过流式细胞术和酶联免疫吸附法进行了功能实验。结果:(1)通过单细胞转录组测序,本研究发现髓系细胞在LN的自身免疫过程中起到了重要作用,并且鉴定出了LN特异性单核/巨噬细胞(Monocyte/Macrophage,Mono/MΦ)亚群,这些Mono/MΦ亚群时序性高表达TIMP1、IL1B、SPP1和APOE。(2)通过空间转录组测序,本研究发现LN肾脏肾小球附近炎性反应升高,在对LN特异性Mono/MΦ进行了空间投射后发现,这些细胞广泛分布在肾小球周围和肾间质中。并且,本研究还发现新生淋巴管相关标志物PDPN和VEGFC在LN肾脏内呈线性表达。(3)通过免疫荧光,本研究发现LN肾内存在Mono/MΦ标志物CD14和干扰素-α(Interferon-α,IFN-α)的共表达。并且验证了APOE+、IL1B+、SPP1+、LYZ+Mono在LN肾脏内和正常肾脏内的差异。通过PDPN、VEGFC的双重免疫荧光染色,验证了相比正常肾组织LN肾内新生淋巴管的存在。(4)通过细胞功能实验,本研究发现APOE+Mono的数量在LN中代偿性增加。并且随着APOE的过表达,单核细胞的抗原提呈能力和分泌IFN-α和IFN-γ的能力明显下降。结论:LN中,髓系细胞在IFN反应和自身免疫激活方面发挥了重要作用。LN特异性Mono/MΦ浸润在肾小球及肾间质中,时序性表达TIMP1、IL1B、SPP1和APOE。最终,APOE+Mono代偿性升高,其抗原提呈能力降低,IFN-α和IFN-γ分泌能力下降。同时,LN中存在新生淋巴管,可能促进了LN特异性Mono/MΦ在肾内的迁移。图15幅,表3个,参考文献108篇

关键词：狼疮肾炎单细胞测序空间转录组学免疫图谱 APOE

空间表达变异基因识别方法及其在肿瘤异质性研究中的应用进展

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中国现代医生 2024年第2期62卷 108-111页

作者：关双刘溪王博王念刘骏王忠中国中医科学院中医临床基础医学研究所中药临床药理研究室北京100700

空间表达变异基因的识别是阐明空间转录组学的基础。空间表达变异基因的分析需应用空间转录组数据相关公共存储库和计算技术。本文综述空间转录组学应用于空间表达变异基因识别的计算方法,阐述空间表达变异基因识别在肿瘤异质性研究中... 详细信息

空间表达变异基因的识别是阐明空间转录组学的基础。空间表达变异基因的分析需应用空间转录组数据相关公共存储库和计算技术。本文综述空间转录组学应用于空间表达变异基因识别的计算方法,阐述空间表达变异基因识别在肿瘤异质性研究中的应用进展,以进一步理解驱动肿瘤异质性发生发展的分子机制。

关键词：空间转录组学空间表达变异基因肿瘤异质性

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空间转录组测序揭示原发性肝细胞癌微环境异质性

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空间转录组测序揭示原发性肝细胞癌微环境异质性

作者：王月帆中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

肝细胞癌是原发性肝癌最常见的组织学类型,其发病率和死亡率均位居全球前列,医疗负担依旧沉重。肝癌术后复发和转移是目前死亡率居高不下的首要原因,而肝癌微环境的异质性是晚期肝癌病人预后及药物敏感性差异的关键所在,也正是肝癌精准... 详细信息

肝细胞癌是原发性肝癌最常见的组织学类型,其发病率和死亡率均位居全球前列,医疗负担依旧沉重。肝癌术后复发和转移是目前死亡率居高不下的首要原因,而肝癌微环境的异质性是晚期肝癌病人预后及药物敏感性差异的关键所在,也正是肝癌精准治疗与预后分析的重要研究方向。近年来,新兴的空间转录组学(spatial transcriptomics,ST)技术因其具有捕获基因表达的空间信息这一独特优势,是继单细胞转录组学后一项重要的突破性技术,并被广泛应用于多种实体肿瘤的异质性和微环境中基因空间表达模式研究。在本研究中,我们通过对一例肝细胞癌病人三个不同部位所取的组织样本进行了10×Genomics Visium空间转录组测序,每块组织内界限清楚,有明显的肿瘤区、癌旁区和肿瘤边界区。我们首先将测序所得的12,545个捕获区域(spot)分级聚类为20个亚群,探讨这些亚群在三块组织中的分布情况;通过n Count计数、均匀流形近似与投影(uniform manifold approximation and projection,UMAP)降维分析、细胞标志物基因分布以及差异表达基因分析(differential gene expression analysis,DGEA)等多种生物信息学技术阐述了三块组织基因空间表达模式的整体情况及肿瘤内异质性;通过细胞周期阶段和上皮-间质特征分析确定具有恶性表型的肿瘤亚群。肝癌异质性与其所在的肿瘤微环境密切相关,例如微环境中的肿瘤相关巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞在肝癌进展过程中发挥着重要作用,最终影响着疾病的转归乃至病人的预后,然而肝癌异质性与肿瘤微环境的空间联系尚不明确。因此在本研究中,我们首先利用亚群和基因表达的伪时序分析探索肿瘤内异质性与基因空间表达的关系,将位于癌区内部、n Count丰度高且处于伪时序分化发育终末阶段的亚群集合定义为肿瘤核心区(tumor core region)。通过对肿瘤核心区进行差异表达基因分析,我们认为此区域所形成的免疫抑制微环境,是趋化因子CCL15在肿瘤核心区域显著上调所致。进一步体外机制研究表明CCL15可通过招募和极化M2型巨噬细胞促进免疫抑制微环境形成,进而影响肝癌患者的预后。临床组织样本证实CCL15和M2型巨噬细胞标志物CD163的表达水平与肝癌病人的预后显著相关;肿瘤组织内CCL15和CD163表达水平越高,肝癌病人的预后越差;CCL15与CD163均高表达的肝癌病人,其总体生存率(overall survival,OS)和无复发生存率(recurrence-free survival,RFS)均最差,受试者工作特征曲线(received operator characteristic curves,ROC)分析表明联合应用CCL15和CD163评估肝癌病人的预后具有更高的临床预测价值。肿瘤微环境中的炎症因子、免疫细胞和肝癌细胞间的交互作用及其在肝癌进展中的功能及作用至今仍不清楚,在本研究中我们还评估了包括T细胞、B细胞、自然杀伤(nature killer,NK)细胞和髓系细胞等多种免疫细胞在20个亚群中的浸润程度与空间分布情况,并将免疫细胞富集程度较高的四个亚群集合定义为免疫富集区(immune infiltration enrichment,IIE),其中T细胞和B细胞在免疫富集区浸润最为显著。与肿瘤核心区相反,上调表达的差异基因以免疫球蛋白家族基因和两类趋化因子CCL19和CCL21为显著特征。进一步分析表明CCL19和CCL21在分泌来源、生物学功能和空间表达模式上具有极强的相关性,其两者均高表达可预示着肝癌病人较好的预后。我们接着构建联合过表达CCL19和CCL21的腺相关病毒(adeno-assocaited virus,AAV),并在皮下荷瘤和药物诱导肝癌两种动物模型中进行探究,通过流式分析、蛋白质免疫印迹、实时荧光定量PCR、组织免疫荧光等实验进一步表明CCL19和CCL21可通过影响CD3T细胞和CD20B细胞浸润程度而抑制HCC生长,并提示着较好的预后。以上结果进一步表明,一些关键分子例如CCL15、CCL19、CCL21等在肝癌组织中特定区域的空间表达模式影响着不同免疫细胞的浸润并发挥各自功能,共同促进肝癌微环境中瘤内异质性的形成,并影响着肝癌病人预后。近年来,许多研究表明m6A修饰在肝癌的治疗和进展等方面发挥着重要作用,但其相关修饰酶或蛋白,特别是YTHDF家族的功能及其在肝癌中的表达及作用机制目前仍存在分歧。因此在本研究中,我们首先分析了21个m6A修饰相关的酶或蛋白在肝癌中的空间表达模式,发现YTHDF家族在肝癌中的表达彼此密切相关,通过载体细胞、荧光素酶报告基因、RNA免疫共沉淀、RNA稳定性实验等进一步机制研究表明YTHDF1通过影响YTHDF2 m RNA的稳定性进而调控YTHDF2的表达,但其对YTHDF3的调控作用并不

关键词：肝细胞癌空间转录组学 m6A reader 预后肿瘤异质性免疫微环境

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基于变分自编码器的空间转录组细胞聚类研究

生物信息学 2023年

作者：刘腾李鑫印明柱重庆大学附属三峡医院

空间转录组测序技术能够在生成基因表达谱的同时，保留细胞在组织内部的位置信息。如何充分利用基因表达谱和空间位置信息来识别空间区域，完成细胞亚群聚类是空间转录组学数据分析的基础和关键。本文提出基于变分自编码器和图神经网络... 详细信息

空间转录组测序技术能够在生成基因表达谱的同时，保留细胞在组织内部的位置信息。如何充分利用基因表达谱和空间位置信息来识别空间区域，完成细胞亚群聚类是空间转录组学数据分析的基础和关键。本文提出基于变分自编码器和图神经网络结合的空间转录组细胞亚群聚类方法。构建双层编码器结构，每一层包含简化图卷积(Simple Graph Convolution， SGC)，用以生成低维表征。解码器用以重构特征矩阵，通过最小化损失函数来提高低维表征质量。对低维表征进行下游聚类，生成不同的细胞亚群。提出的聚类方法与多个基准方法在常用的空间转录数据集上进行比较，在聚类准确性和适应性方面都有优势，证明了提出方法的有效性。

关键词：空间转录组学变分自编码器图神经网络细胞聚类