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临床合理用药杂志 2024年第15期17卷 75-78页

作者：蔡秀娟福建省漳州市中医院 363000

目的分析人口学因素、临床相关因素与汉族人群华法林稳态剂量的关系。方法回顾性选取2018年1月—2022年12月在漳州市中医院及其他8个中心(华中、华南、西南、西北等地区)医院就诊的长期(至少3个月)规范进行华法林抗凝治疗的汉族患者1 ... 详细信息

目的分析人口学因素、临床相关因素与汉族人群华法林稳态剂量的关系。方法回顾性选取2018年1月—2022年12月在漳州市中医院及其他8个中心(华中、华南、西南、西北等地区)医院就诊的长期(至少3个月)规范进行华法林抗凝治疗的汉族患者1 179例,收集患者的人口学因素[包括性别、年龄、身高、体质量、体质指数(BMI)、体表面积(BSA)]及临床因素(合并胺碘酮、唑类抗真菌药、他汀类药物、广谱抗菌药物情况)。比较不同人口学因素、临床因素患者华法林稳态剂量。采用Spearman秩相关性分析探讨人口学因素与华法林稳态剂量的相关性。结果不同性别、年龄、身高、体质量、BMI、BSA患者华法林稳态剂量比较,差异均有统计学意义(P稳态剂量高于未合并者(P稳态剂量与未合并者比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。Spearman秩相关分析结果显示,年龄与华法林稳态剂量呈负相关(P稳态剂量均呈正相关(P稳态剂量,其中年龄与华法林稳态剂量呈负相关,身高、体质量、BMI、BSA与华法林稳态剂量均呈正相关,临床在选择华法林进行抗凝治疗时应根据相关因素制定个体化给药方案。

关键词：华法林稳态剂量人口学因素临床因素

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基于基因多态性建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型

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中国药房 2019年第13期30卷 1822-1825页

作者：刘艳丽林蓉冯永刚许晓丽西安交通大学第一附属医院药学部西安710061 西安交通大学医学部西安710061

目的:基于CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因多态性,建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型。方法:收集2016年6月-2018年6月西安交通大学第一附属医院肾脏内科服用华法林的肾功能不全患者(涉及疾病包括原发性肾小球肾炎、慢... 详细信息

目的:基于CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因多态性,建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型。方法:收集2016年6月-2018年6月西安交通大学第一附属医院肾脏内科服用华法林的肾功能不全患者(涉及疾病包括原发性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病、继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变、遗传性肾脏疾病)且国际标准化比值(INR)在1.5~3.0的103例患者的临床资料,采用荧光染色原位杂交法检测CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因型,分析患者基因型、性别、年龄、体质量指数(BMI)、肾小球滤过率(eGFR)与华法林稳态剂量的相关性,采用多元线性回归方法建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型,并另选25例患者进行验证。结果:103例患者的CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因频率均符合Hardy-Weinberg平衡,其中CYP2C9*3(1075A>C)AA基因型患者华法林平均稳态剂量(3.20±0.88)mg/d显著高于CYP2C9*3(1075A>C)AC基因型患者华法林平均稳态剂量(2.17±0.13)mg/d(PA AA基因型患者华法林平均稳态剂量(2.89±0.08)mg/d显著低于VKORC1-1639G>A GA基因型患者华法林平均稳态剂量(4.01±0.17)mg/d(P稳态剂量(3.16±0.11)mg/d高于女性患者华法林稳态剂量(3.07±0.13)mg/d(P>0.05);年龄与华法林稳态剂量呈负相关(P稳态剂量呈正相关(P稳态剂量无明显相关性(P>0.05),肾功能不全患者华法林稳态剂量=3.057-0.73*VKORC1-1639G>A+0.08*eGFR-0.013*年龄+0.565*CYP2C9*3(1075A>C)[VKORC1-1639G>A:AA=1,GA=0,GG=0;CYP2C9*3(1075A>C):AA=1,AC=0;年龄为岁;eGFR单位为mL/(min·1.73 m^2)](R^2=0.502)。25例验证患者的预测模型剂量(3.12±0.56)mg/d与实际稳态剂量(3.06±0.93)mg/d差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP2C9*3(1075A>C)AA和VKORC1-1639 G>A不同基因型患者的华法林稳态剂量有明显差异,成功建立肾功能不全患者华法林稳态剂量的预测模型。

关键词：基因多态性肾功能不全华法林稳态剂量预测模型

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剂量预测模型对瓣膜术后华法林稳态剂量的预测效能分析

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长治医学院学报 2020年第5期34卷 369-372页

作者：白云鹏天津市胸科医院 300000

目的:分析不同剂量预测模型对瓣膜术后华法林稳态剂量的预测效能。方法:回顾性分析术后需行华法林抗凝的188名患者。收集患者个人信息、临床因素、基因因素及患者术后华法林稳态剂量资料。应用美国食品药品监督管理局(FDA)华法林应用说... 详细信息

目的:分析不同剂量预测模型对瓣膜术后华法林稳态剂量的预测效能。方法:回顾性分析术后需行华法林抗凝的188名患者。收集患者个人信息、临床因素、基因因素及患者术后华法林稳态剂量资料。应用美国食品药品监督管理局(FDA)华法林应用说明、国际华法林药物遗传学协会(IWPC)剂量模型、阜华2剂量模型、HUANG预测模型对全组患者的稳态剂量进行预测,比较其与实际剂量的差异,从而分析模型的预测效能。结果:本研究发现除FDA说明外其它模型低估了华法林实际剂量(P剂量。FDA说明、IWPC模型和HUANG模型理想预测百分比分别为57.45%、58.51%、59.57%。结论:HUANG模型对全组和中低剂量亚组的预测效能尚可。

关键词：华法林稳态剂量预测模型

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基于转录组学的华法林应答相关miRNA初步研究

基于转录组学的华法林应答相关miRNA初步研究

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作者：邹悦厦门大学

学位级别：硕士

研究背景华法林作为历史悠久、适用范围广、价格低廉的抗凝剂,常用于栓塞、瓣膜置换、房颤等疾病的抗凝治疗。但也因为治疗药物浓度窗口狭窄,药代动力学和药效学参数在个体间差异大等局限性影响了其临床应用,并带来了一些公共卫生上的... 详细信息

研究背景华法林作为历史悠久、适用范围广、价格低廉的抗凝剂,常用于栓塞、瓣膜置换、房颤等疾病的抗凝治疗。但也因为治疗药物浓度窗口狭窄,药代动力学和药效学参数在个体间差异大等局限性影响了其临床应用,并带来了一些公共卫生上的问题。基于遗传信息和病人背景信息来估计华法林个体剂量的用药算法是主要的解决方案,但目前研究报道的预测算法仅能解释约一半的剂量变异,预测准确度低于70%。为了提高华法林的疗效和安全性,需要寻找尚未被发现的影响华法林个体反应性的基因信息,提高模型预测能力。已有大量证据支持miRNA在药物反应调控中具有重要意义。因此,我们基于组学技术、生物信息学技术等挖掘与华法林药物反应相关,可作为华法林个体剂量预测指标的miRNA,以期望提高华法林个体化治疗的水平。研究目标本研究通过华法林干预的LO2肝细胞的miRNA转录组分析,与临床样本验证以达到以下研究目标:（1）筛选潜在的华法林反应相关的miRNA;（2）明确潜在miRNA与华法林稳态剂量之间的关联;（3）尝试挖掘上述潜在miRNA标志物调节华法林反应性的相关机制。研究方法1.课题组针对华法林主要在肝脏代谢清除的性质,选择原代正常人肝细胞LO2作为干预细胞,以模拟人血浆华法林药物浓度干预24 h、72 h。随后采用Illumina Hiseq 3000全转录组测序平台对华法林干预LO2细胞模型进行全转录组测序,通过生物信息学分析技术筛选各组间的差异miRNA基因。2.建立7个差异表达miRNA的RT-qPCR检测体系,验证转录组差异结果。3.建立40例瓣膜置换术患者的华法林用药监测队列,检测7个miRNA术前、术后一周、术后二周的表达量,探究其与华法林稳态剂量的关联性。4.旨在发现新的华法林miRNA调控的靶基因及其参与的信号通路,用于指导华法林个体化治疗。研究结果1.通过全转录组测序共获得1879个miRNA,随后miRNA基因的差异比较分析得到了三个比较组之间差异miRNA位点220个。（干预72h组vs干预24h组:60个;对照组vs干预24h组:88个;对照组vs干预72h组:72个）。2.差异miRNA调控基因主要富集在AMPK信号功能通路,提示华法林有可能通过该通路进行药物反应的调控。筛选并验证了 7个三组共有的以及表达趋势一致的差异miRNA,其中6个为新miRNA,1个是已知miRNA。3.有6个差异miRNA在术前、术后一周、术后二周的表达量变化具有统计学意义。43863术后二周的表达量与华法林稳态剂量具有相关性（r=0.35,P=0.03）。胺碘酮史、术后一周的INR检测结果、55895表达量与2682表达量对华法林稳态剂量的预测也有显著性意义。4.7个差异miRNA共挑选了 76个预测的靶基因,在两种细胞中用PCR验证了 hsa-miR-3656的TFAP2A基因表达趋势一致,同时双荧光素酶报告基因也验证了 TFAP2A 与 hsa-miR-3656 的靶向作用,即 hsa-miR-3656 抑制 TFAP2A 的表达。结论1.全转录组测序获得了与华法林作用潜在相关的220个差异miRNA位点,其中有138个新miRNA。miRNA的调控基因主要富集在AMPK信号功能通路,AMPK信号通路可能是华法林反应的调控通路。2.首次发现43863、55895、2682这些新miRNA的表达量与患者的华法林稳态剂量存在关联。3.新证实了 TFAP2A基因和hsa-miR-3656的靶向作用和结合位点,hsa-miR-3656 会抑制 TFAP2A 的表达。4.本研究的测序结果未来可以通过大型队列研究继续补充验证,也为华法林精准用药、药物调控机制等提供新的研究思路。

关键词：华法林 miRNA 稳态剂量 TFAP2A

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