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菊苣酸对磷酰胺氮芥诱导巨噬细胞免疫抑制的调节作用

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中国兽医学报 2024年第2期44卷 319-326页

作者：冯晨婧白莉霞杨亚军刘希望李世宏秦哲葛闻博许笑李剑勇李存天津农学院动物科学与动物医学学院天津市农业动物繁育与健康养殖重点实验室天津300392 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室/甘肃省新兽药工程重点实验室甘肃兰州730050

用3μmol/L磷酰胺氮芥(phosphoramide mustard,PM)诱导RAW264.7细胞24 h,建立体外细胞免疫抑制模型;给予不同剂量(25、50、100μmol/L)的菊苣酸(chicoric acid,CA)干预细胞24 h,考察CA对免疫抑制的调节作用。利用CCK-8法检测细胞活力,... 详细信息

用3μmol/L磷酰胺氮芥(phosphoramide mustard,PM)诱导RAW264.7细胞24 h,建立体外细胞免疫抑制模型;给予不同剂量(25、50、100μmol/L)的菊苣酸(chicoric acid,CA)干预细胞24 h,考察CA对免疫抑制的调节作用。利用CCK-8法检测细胞活力,中性红吞噬法检测细胞吞噬能力,ELISA试剂盒测定细胞IL-1β和IL-6表达,NO含量测定试剂盒测定细胞NO水平,实时荧光定量PCR测定IL-1β、IL-6和iNOS mRNA的相对表达量。结果显示,3μmol/L PM诱导RAW264.7细胞24 h后,巨噬细胞活力与吞噬能力显著降低(P<0.05),NO、IL-1β与IL-6的表达以及相应的mRNA相对表达量均显著下降(P<0.05),巨噬细胞免疫抑制模型成功建立;给予不同剂量(25、50、100μmol/L)的CA干预24 h后,巨噬细胞活力与吞噬能力显著增强(P<0.05),巨噬细胞NO、IL-1β与IL-6分泌水平以及相应的mRNA相对表达量明显升高(P<0.05)。结果表明,PM可以有效建立体外巨噬细胞免疫抑制模型,CA可能通过增强巨噬细胞活力与吞噬能力,促进炎症因子表达发挥免疫增强作用,从而提高机体免疫功能。本研究建立体外巨噬细胞免疫抑制模型,探究CA对PM诱导RAW264.7细胞免疫抑制的调节作用,为将CA开发为新型兽用免疫增强剂提供了理论基础。

关键词：菊苣酸磷酰胺氮芥巨噬细胞免疫抑制免疫增强

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新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物的合成

合成化学 2012年第6期20卷 728-731,735页

作者：张改红薛国喜郑州轻工业学院食品与生物工程学院河南郑州450002

以磷酰胺氮芥为药效基团,对甲苯磺酰胺为载体,通过乙二胺的连接方式,合成了14个新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR,31P NMR和元素分析表征。

关键词：磷酰胺氮芥对甲苯磺酰胺合成

左归丸对磷酰胺氮芥体外诱导损伤颗粒细胞自噬与凋亡的影响

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中国比较医学杂志 2021年第1期31卷 22-26页

作者：孙晓峰刘涛曾贵荣陈勇超伍参荣乔江湖南中医药大学医学院组织学与胚胎学教研室长沙410208 湖南中医药大学医学院长沙410208 湖南省药物安全评价研究中心&新药药效与安全性评价湖南省重点实验室长沙410331 湖南中医药大学医学院免疫学教研室长沙410208 湖南中医药大学附属第一医院妇产科长沙410007

目的探讨磷酰胺氮芥(phosphoramide mustard,PM)诱导卵巢颗粒细胞损伤的机制及左归丸含药血清对受损颗粒细胞自噬与凋亡的影响。方法制备左归丸含药血清,体外培养原代大鼠卵巢颗粒细胞,待细胞生长至底壁的75%-80%时随机分为4组:①对照组... 详细信息

目的探讨磷酰胺氮芥(phosphoramide mustard,PM)诱导卵巢颗粒细胞损伤的机制及左归丸含药血清对受损颗粒细胞自噬与凋亡的影响。方法制备左归丸含药血清,体外培养原代大鼠卵巢颗粒细胞,待细胞生长至底壁的75%-80%时随机分为4组:①对照组(Control);②模型组(M);③左归丸含药血清组(10%ZGW);④模型+左归丸含药血清组(M+10%ZGW)、以PM处理②④组24 h建立化疗源性颗粒细胞损伤模型后,①②组中加入10%正常大鼠血清,③④组中加入10%左归丸含药血清,37℃,5%CO2条件下培养24 h。流式细胞术检测各组颗粒细胞凋亡率,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测卵巢自噬启动因子Beclin-1、微管结合蛋白轻链3(LC3B)、自噬受体蛋白P62、凋亡蛋白Bax、Caspase3的表达。结果与对照组相比:模型组细胞凋亡率明显上升,Beclin-1、LC3B、Bax及Caspase3蛋白表达量增高,P62蛋白表达量下降,差异均具有统计学意义(P<0.05)。10%左归丸含药血清可显著降低模型组颗粒细胞凋亡率,下调受损颗粒细胞中Beclin-1、LC3B、Bax及Caspase3蛋白的表达,上调受损颗粒细胞中P62蛋白的表达,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 PM诱导了卵巢颗粒细胞损伤,促进了颗粒细胞凋亡,激活了颗粒细胞自噬/溶酶体降解途径;10%左归丸含药血清可降低化疗损伤性颗粒细胞凋亡率,与自噬相关蛋白的表达相关。

关键词：左归丸含药血清磷酰胺氮芥颗粒细胞自噬凋亡

Plk1在磷酰胺氮芥致卵巢颗粒细胞损伤中的作用及机制

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Plk1在磷酰胺氮芥致卵巢颗粒细胞损伤中的作用及机制

作者：黄欣怡湖南中医药大学

学位级别：硕士

目的:磷酰胺氮芥(Phosphoramidemustard,PM)损伤卵巢颗粒细胞(Granulosa cells,GCs)的分子机制具有复杂多样性,具体基因与作用信号通路尚不清楚。本课题基于RNA-seq技术和生物信息学研究PM损伤GCs的关键基因及潜在机制,并通过体外实验... 详细信息

目的:磷酰胺氮芥(Phosphoramidemustard,PM)损伤卵巢颗粒细胞(Granulosa cells,GCs)的分子机制具有复杂多样性,具体基因与作用信号通路尚不清楚。本课题基于RNA-seq技术和生物信息学研究PM损伤GCs的关键基因及潜在机制,并通过体外实验探究关键基因对细胞功能的调控和对下游信号通路的作用。方法:1.通过体外实验,以正常卵巢GCs作为对照,对PM损伤后GCs进行CCK8和流式细胞术评估细胞活性及细胞凋亡率;通过RNA-seq和生物信息学对测序数据进行分析,对差异基因采用GO、KEGG pathway富集分析,对基因集进行GSEA富集分析,构建PPI网络识别枢纽基因,以找到损伤机制之关键基因。2.在GCs中对关键基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Plk1(Polo-like Kinase 1,Plk1)进行过表达,将分组设为正常组(Control)、PM组(PM)、过表达空载组(OE-NC)、过表达空载+PM组(OE-NC+PM)、过表达Plk1组(OE-Plk1)、过表达Plk1+PM组(OE-Plk1+PM),通过CCK8、Ed U染色、流式细胞术检测凋亡及细胞周期,探讨过表达后GCs细胞功能改变。3.通过q RT-PCR和Western-blot检测Bax、Bcl-2、Caspase-3的mRNA及蛋白变化,Western-blot检测p-AKT表达水平。结果:1.测序结果表明正常组与PM组相比共有1261个差异表达基因,其中715个表达上调,546个表达下调。对差异基因进行GO功能富集分析(GO Enrichment Analysis,GO)富集,生物过程方面主要富集在染色体分离、核分裂、细胞器分裂等方面;细胞组分方面主要富集在浓缩染色体、染色体着丝粒区、染色体区域等方面;分子功能方面主要富集在催化活性、受体配体活性、催化活性,作用于DNA等。对差异基因进行京都基因与基因组百科全书KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集,下调基因包含DNA复制、细胞周期、白细胞介素-17信号通路等;上调基因包含MAPK信号通路、细胞色素P450对外源物质代谢的影响、化学致癌-受体激活通路等。基因集GSEA(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)富集结果包含细胞周期、白介素17信号通路、肿瘤坏死因子信号通路等。***组与正常组相比、OE-NC+PM组与OE-NC组相比、OE-Plk1+PM组与OE-Plk1组相比细胞活性减弱、细胞增殖能力降低、细胞凋亡率增加、细胞周期紊乱(p<0.05);OE-Plk1+PM组与PM组及OE-NC+PM组相比,细胞活性增加、细胞增殖能力提高、细胞凋亡率减少、改善细胞周期紊乱(p<0.05)。***组与正常组相比、OE-NC+PM组与OE-NC组相比、OE-Plk1+PM组与OE-Plk1组相比,Bax、Caspase-3 mRNA水平升高,Bax、Cleaved-Caspase-3蛋白水平升高、Bcl-2 mRNA及蛋白水平降低,p-AKT蛋白水平降低(p<0.05)。OE-Plk1+PM组与PM组及OE-NC+PM组相比,Bax、Caspase-3 mRNA水平降低,Bax、Cleaved-Caspase-3蛋白水平降低,Bcl-2 mRNA及蛋白水平升高、p-AKT蛋白水平升高(p<0.05)。结论:1.通过RNA-seq技术和生物信息学确定PM损伤GCs涉及多基因、多信号通路,其中Plk1为关键基因。2.过表达Plk1可抑制PM损伤GCs产生的细胞凋亡,促进细胞增殖。3.过表达Plk1通过激活AKT途径,上调Bcl-2、下调Bax及Caspase-3抑制PM导致的GCs细胞凋亡。

关键词： RNA-seq 生信分析卵巢颗粒细胞磷酰胺氮芥 Plk1

CP节律性化疗对RPMI 8226细胞增殖及其Notch1/NF-κB信号通路的影响

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中国实验血液学杂志 2016年第5期24卷 1470-1475页

作者：郭列平周帆石昊天陈海敏凌晨晖陈小玲侯健闸北区中心医院血液肿瘤科上海200070 第二军医大学长征医院血液科上海200003

目的:研究持续低剂量磷酰胺氮芥(phosphoramide,PM)联合泼尼松龙(prednisolone)(即CP节律性化疗方案)对骨髓瘤细胞RPMI 8226增殖及凋亡的影响,并探讨其对Notch1/NF-κB信号通路的调控作用。方法:实验分DMSO对照组,磷酰胺氮芥(PM)组,泼... 详细信息

目的:研究持续低剂量磷酰胺氮芥(phosphoramide,PM)联合泼尼松龙(prednisolone)(即CP节律性化疗方案)对骨髓瘤细胞RPMI 8226增殖及凋亡的影响,并探讨其对Notch1/NF-κB信号通路的调控作用。方法:实验分DMSO对照组,磷酰胺氮芥(PM)组,泼尼松龙组,磷酰胺氮芥+泼尼松龙组(即CP组),采用不同组的药物处理骨髓瘤细胞RPMI 8226,用CCK8法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞周期及凋亡,RT-PCR检测Notch1和NF-κB的mRNA表达水平。结果:与DMSO对照组相比,随着时间的延长,PM、泼尼松龙及CP组均使RPMI 8226细胞的增殖抑制率明显提高(r分别为0.994、0.996、0.999,P<0.001),并且在相同作用时间,不同组的药物对细胞的增殖抑制率也明显不同,PM对细胞的抑制率最弱,而CP组对细胞的抑制率最强,泼尼松龙组次之(P<0.01)。用药处理48 h后,与DMSO对照组相比,各用药组G_1/G_0期细胞比例明显增加,S期细胞比例明显减少,尤其在PM和CP组,G2/M期细胞比例在PM增加,而在泼尼松龙和CP组则减少。用药处理48 h后,与DM SO对照组相比,治疗组PM、泼尼松龙、CP组的RPMI 8226细胞凋亡率依次增高(P<0.01)。用药处理48 h后,与DMSO对照组相比,泼尼松龙组、PM组、CP组RPMI 8226细胞的Notch1和NF-κB mRNA表达均依次明显下降(P<0.001)。结论:CP节律性化疗可以显著减少RPMI 8226细胞增殖,促进其凋亡,使RPMI 8226细胞主要阻滞于G_1/G_0期,并能显著降低Notch1和NF-κB的表达水平,显示CP节律性化疗对MM的治疗作用有Notch1/NF-κB信号通路的参与。

关键词：节律性化疗 Notch1信号通路 NF-κB信号通路 RPMI 8226 磷酰胺氮芥泼尼松龙

间充质干细胞过表达miR-21对卵巢颗粒细胞凋亡的影响

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解放军医学杂志 2018年第10期43卷 816-821页

作者：王清陈小莹李欣然汪庆如付霞霏南方医科大学珠江医院妇产科广州510282

目的探讨过表达miR-21的骨髓间充质干细胞(BMMSCs)对卵巢颗粒细胞凋亡的影响。方法构建miR-21慢病毒表达载体(LV-miR-21),转染BMMSCs获得稳定表达miR-21的BMMSCs(miR-21-BMMSCs)。培养Wistar大鼠卵巢颗粒细胞,实验分为5组:正常组、磷酰... 详细信息

目的探讨过表达miR-21的骨髓间充质干细胞(BMMSCs)对卵巢颗粒细胞凋亡的影响。方法构建miR-21慢病毒表达载体(LV-miR-21),转染BMMSCs获得稳定表达miR-21的BMMSCs(miR-21-BMMSCs)。培养Wistar大鼠卵巢颗粒细胞,实验分为5组:正常组、磷酰胺氮芥(PM)组、miR-21组、BMMSCs组、miR-21-BMMSCs组。正常组为颗粒细胞不加药,PM组加入30μmol/L的磷酰胺氮芥,miR-21组加入PM诱导颗粒细胞凋亡后转染LV-miR-21,BMMSCs组、miR-21-BMMSCs颗粒细胞培养基中加入PM 24h后分别与BMMSCs、miR-21-BMMSCs以1:1比例共培养。48h后采用流式细胞仪检测颗粒细胞凋亡情况,qRT-PCR法检测miR-21、程序性死亡因子4(PDCD4)、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)mRNA的表达量,Western blotting检测PTEN、PDCD4蛋白表达水平。结果正常组、PM组、miR-21组、BMMSCs组、miR-21-BMMSCs组的细胞凋亡率分别为10.4%±1.8%、33.4%±4.2%、27.0%±2.5%、28.0%±2.0%、19.6%±1.5%,5组间比较差异有统计学意义(F=59.35,P=0.00),其中miR-21-BMMSCs组细胞凋亡率明显低于miR-21组、BMMSCs组,但仍高于正常组。miR-21-BMMSCs组miR-21的表达量(4.0310±0.2314)明显升高,而PTEN、PDCD4的mRNA和蛋白表达水平明显下降(P<0.05)。结论 BMMSCs过表达miR-21可明显减少卵巢颗粒细胞的凋亡,其机制可能与对靶基因PTEN、PDCD4的调控作用有关。

关键词：骨髓间充质干细胞 miR-21 化学治疗卵巢功能早衰细胞凋亡磷酰胺氮芥

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抗肿瘤新药甘磷酰芥

新药与临床 1984年第3期 5-8页

作者：孙燕王肇炎中国医学科学院肿瘤医院河南省肿瘤医院

由中国医学科学院药物研究所合成的抗肿瘤新药甘磷(?)芥,经临床Ⅰ、Ⅱ期试用表明对恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌有明显疗效;对少数子宫肉瘤、急性和慢性白血病、睾丸胚癌及鼻咽癌有效。此药局部应用,对乳腺癌和子宫颈癌引起的癌性溃... 详细信息

由中国医学科学院药物研究所合成的抗肿瘤新药甘磷(?)芥,经临床Ⅰ、Ⅱ期试用表明对恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌有明显疗效;对少数子宫肉瘤、急性和慢性白血病、睾丸胚癌及鼻咽癌有效。此药局部应用,对乳腺癌和子宫颈癌引起的癌性溃疡有良好疗效。主要毒性为消化道反应和骨髓抑制。

关键词：抗肿瘤消化道反应乳腺癌子宫颈癌乳腺肿瘤癌性溃疡磷酰胺氮芥淋巴瘤癌得星免疫抑制剂环磷酰胺二甲亚砜小细胞肺癌骨髓抑制疗效新药

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菊苣酸介导外泌体对巨噬细胞免疫抑制的影响

中国畜牧兽医 2023年第10期50卷 4223-4230页

作者：白莉霞刘希望杨亚军秦哲李世宏葛闻博许笑冯晨婧李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药工程重点实验室兰州730050 天津农学院动物科学与动物医学学院天津市农业动物繁育与健康养殖重点实验室天津300384

【目的】建立巨噬细胞免疫抑制模型,探究菊苣酸(cichoric acid,CA)对磷酰胺氮芥(phosphoramide mustard,PM)诱导巨噬细胞免疫抑制的作用及调控机制,为将CA开发为临床防治免疫抑制性疾病的新型药物提供理论依据。【方法】以巨噬细胞源性... 详细信息

【目的】建立巨噬细胞免疫抑制模型,探究菊苣酸(cichoric acid,CA)对磷酰胺氮芥(phosphoramide mustard,PM)诱导巨噬细胞免疫抑制的作用及调控机制,为将CA开发为临床防治免疫抑制性疾病的新型药物提供理论依据。【方法】以巨噬细胞源性外泌体为研究对象,采用ExoQuick免疫沉淀试剂盒提取外泌体,用透射电镜(transmission electron microscopy,TEM)、纳米颗粒跟踪分析技术(nanoparticle tracking analysis,NTA)、Western blotting鉴定外泌体形态、粒径大小与浓度,以及表面标志蛋白CD63、HSP90的表达。同时,采用浓度为3μmol/L的PM诱导巨噬细胞24 h,建立免疫抑制模型后,给予低、中、高剂量CA(25、50、100μmol/L)进行干预,通过CCK-8测定细胞活力、中性红检测细胞吞噬能力及NTA测定外泌体粒径大小与浓度,研究CA介导外泌体增强免疫的作用机制。【结果】提取的巨噬细胞源性外泌体杯状形态完整,粒径在30~200 nm之间,标志蛋白表达清晰,具有良好的生物活性。由CCK-8、中性红及NTA测定结果可见,CA在3.12~400μmol/L浓度范围内对巨噬细胞无毒性作用;与PM模型组相比,低、中、高剂量CA可极显著提高免疫抑制巨噬细胞活力及其吞噬能力(P<0.01),极显著促进外泌体的分泌(P<0.01)。【结论】本研究结果表明,CA可能通过调控巨噬细胞源性外泌体分泌,增强其细胞活力与吞噬能力激活巨噬细胞,揭示了CA增强免疫的潜在作用机理。

关键词：菊苣酸巨噬细胞外泌体磷酰胺氮芥免疫抑制

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抗生长分化因子-9抗体对化疗所致大鼠卵巢损伤的保护作用

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广东医学 2011年第4期32卷 434-437页

作者：肖苑玲何援利邓历萍付霞霏南方医科大学珠江医院妇产科广州510282 广东省清远市妇幼保健院妇产科 511500

目的探讨抗生长分化因子-9抗体(Anti-GDF-9)对化疗所致体外培养大鼠卵巢损伤的保护作用。方法实验分3组,每组32个卵巢:(1)正常对照组不加磷酰胺氮芥(PM);(2)PM组加入10μg/mL的PM;(3)抗体组在加入PM前24 h加入Anti-GDF-9(5μg/mL)。加... 详细信息

目的探讨抗生长分化因子-9抗体(Anti-GDF-9)对化疗所致体外培养大鼠卵巢损伤的保护作用。方法实验分3组,每组32个卵巢:(1)正常对照组不加磷酰胺氮芥(PM);(2)PM组加入10μg/mL的PM;(3)抗体组在加入PM前24 h加入Anti-GDF-9(5μg/mL)。加入PM前,加入后2、4、6 d每组分别取出8个卵巢,测雌二醇(E2)浓度,计数卵泡总数。结果加入PM2、4、6 d抗体组E2浓度、卵泡总数均高(多)于PM组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 Anti-GDF-9能减轻PM所致大鼠卵巢的损伤,有保护作用。

关键词：抗生长分化因子-9抗体磷酰胺氮芥化疗大鼠卵巢损伤