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硫唑嘌呤致溃疡性结肠炎患者急性胰腺炎

药物不良反应杂志 2023年第8期25卷 506-507页

作者：陈叶青周红宇袁帅王珍香解放军联勤保障部队第九二二医院消化内科衡阳421002

1例29岁男性患者因溃疡性结肠炎接受左氧氟沙星等治疗,因疗效不佳,给予英夫利西单抗300 mg静脉滴注,用药3次后病情平稳。1个月后患者再次出现黏液脓血便,肠镜检查示溃疡性结肠炎(活动期),予以英夫利西单抗300 mg静脉滴注1次+硫唑嘌呤50 ... 详细信息

1例29岁男性患者因溃疡性结肠炎接受左氧氟沙星等治疗,因疗效不佳,给予英夫利西单抗300 mg静脉滴注,用药3次后病情平稳。1个月后患者再次出现黏液脓血便,肠镜检查示溃疡性结肠炎(活动期),予以英夫利西单抗300 mg静脉滴注1次+硫唑嘌呤50 mg/d口服、1次/d。23 d后,患者出现上腹部持续性疼痛,血清淀粉酶411 U/L,血清脂肪酶1415 U/L,血清胰淀粉酶374 U/L;腹部CT提示急性胰腺炎,考虑与硫唑嘌呤有关。停用硫唑嘌呤并予禁食、抑酸、抗感染、抑制胰液分泌等治疗,7 d后患者症状缓解,血淀粉酶及脂肪酶恢复正常。1个月后患者再次按原剂量自行口服硫唑嘌呤,6 h后急性胰腺炎症状复现,血清淀粉酶1408 U/L。停用该药并给予上述治疗,5 d后患者症状缓解,复查血常规及血清淀粉酶恢复正常。

关键词：结肠炎,溃疡性硫唑嘌呤急性胰腺炎

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硫唑嘌呤治疗免疫相关性皮肤病专家建议

中华皮肤科杂志 2021年第2期54卷 116-121页

作者：中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会邓丹琪不详昆明医科大学第二附属医院

硫唑嘌呤系巯嘌呤的咪唑衍生物,广泛用于自身免疫性疾病的治疗。为了规范硫唑嘌呤在皮肤科的正确应用,中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会相关专家在检索和研究国内外硫唑嘌呤治疗免疫相关性疾病相关文献(主要是随机对照... 详细信息

硫唑嘌呤系巯嘌呤的咪唑衍生物,广泛用于自身免疫性疾病的治疗。为了规范硫唑嘌呤在皮肤科的正确应用,中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会相关专家在检索和研究国内外硫唑嘌呤治疗免疫相关性疾病相关文献(主要是随机对照临床试验、专家共识或专家建议)的基础上,经反复讨论,提出硫唑嘌呤在免疫性大疱性皮肤病、皮肤血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等免疫性皮肤病治疗中的建议,分析硫唑嘌呤与其他药物的相互作用以及使用中的注意事项。

关键词：硫唑嘌呤治疗自身免疫疾病结缔组织疾病天疱疮红斑狼疮,系统性皮肌炎

硫唑嘌呤代谢差异与肠道菌群多样性的相关性及初步机制研究

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硫唑嘌呤代谢差异与肠道菌群多样性的相关性及初步机制研究

作者：王姗姗安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景:硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)广泛用于治疗炎症性肠病(Inflammatory Bowe Disease,IBD),然而AZA疗效和不良反应的发生率存在明显个体差异,部分AZA治疗患者因无法耐受其毒副作用而中断治疗,尤其是白细胞减少这危及生命的严重不... 详细信息

研究背景:硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)广泛用于治疗炎症性肠病(Inflammatory Bowe Disease,IBD),然而AZA疗效和不良反应的发生率存在明显个体差异,部分AZA治疗患者因无法耐受其毒副作用而中断治疗,尤其是白细胞减少这危及生命的严重不良反应,AZA活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)浓度水平可以作为AZA疗效和毒性判断的重要标志物。6-TGN的治疗药物监测(TDM)是IBD临床药学监护的常规工作。研究表明,巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)及三磷酸核苷酸二磷酸水解酶15(NUDT15)等AZA关键代谢酶的基因多态性与其疗效和毒副作用相关,然而其作为AZA毒性预测的TDM标志物依然不足。肠道菌群作为代谢“器官”,在个体内部组成特征上存在很大变异,肠道菌群多样性影响个体对特定药物的反应,进而改变体内药物及其代谢物其药物代谢动力学特征。目前研究人员多伪无菌(PGF)模型研究肠道菌群对药物代谢影响。生物信息学研究显示,肠道菌群具有代谢巯基嘌呤化合物所需的代谢酶。体外孵育实验发现大肠杆菌DH5α菌株可以将巯基嘌呤药物转化成硫鸟嘌呤核苷酸,患者肠道菌群中AZA相关酶活性变化可能比宿主酶变异更为明显。此外,诸多研究表明肠道菌群在预测和治疗IBD中起着至关重要的作用。因此,在AZA代谢物体内暴露监测及TPMT、NUDT5基因多态性检测基础上,进一步开展肠道菌群多样性与AZA代谢的相关性研究,有望为AZA-TDM及IBD个体化药物治疗提供新的思路。研究目的:本课题旨在研究探讨肠道菌群组成变异在AZA代谢差异中的作用,并通过建立PGF模型与对照组对比分析肠道菌群介导的AZA生物转化对口服AZA后主要代谢产物药代动力学的影响。研究方法:(1)采用混合抗生素作为饮用水建立PGF模型。利用qPCR实验方法检测肠道菌群16S r RNA基因丰度在模型建立期间的变化。(2)通过Sanger基因测序检测对照组及PGF组宿主TPMT和NUDT15基因型变化,通过Western Blot检测XO和TPMT在宿主肝中表达情况。(3)提取大鼠粪便肠菌酶与AZA进行体外孵育,利用超高效液相色谱-高分辨质谱联用技术对孵育样本进行定性分析,超高效液相色谱串联质谱法定量分析孵育样本中6-TGN与6-MMP浓度。(4)PGF模型建立成功后,进行AZA体内药物代谢动力学研究,通过超高效液相色谱串联质谱法定量AZA活性代谢物6-TGN和6-甲基巯基嘌呤(6-MMP)全血药物浓度。使用Phoenix Win Nonlin软件(Version 8.***.2.116,美国Certara)分析6-TGNs和6-MMP血药浓度-时间数据,以非房室模型计算其药代动力学参数。(5)通过粪便16S r RNA测序分析其分类学特征,探讨肠道菌群多样性与药物代谢动力学差异的相关性,将体外肠菌酶孵育结果与测序结果进行RDA冗余分析。研究结果:(1)qPCR结果显示抗生素干预1周后肠道菌群16S r RNA基因丰度及物种多样性均显著下降。连续AZA给药亦导致肠道菌群紊乱。(2)对照组及PGF组宿主TPMT与NUDT15基因未突变,两组肝中TPMT与XO蛋白表达无统计学差异。(3)肠道菌群参与AZA转化,大鼠肠道菌群结构变异可改变6-TGN和6-MMP单次药代动力学特征。(4)肠道菌群多样性与AZA体内代谢差异存在相关性,并发现肠道菌群代谢AZA生成6-TGN和6-MMP的相关菌属标志物。研究结论:本研究发现肠道菌群介导的AZA代谢可改变口服AZA后6-TGN体内暴露量,且肠道菌群多样性与AZA体内代谢差异相关,大肠志贺杆菌、普雷沃氏菌科UCG-001、拟杆菌属和罗斯拜瑞氏菌有望成为AZA-TDM标志物。提示在个性化AZA治疗策略中应关注肠道菌群状态。

关键词：硫唑嘌呤药物代谢动力学肠道菌群伪无菌模型 16S rRNA测序

硫唑嘌呤联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病致急性骨髓抑制一例报道并文献回顾

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中国全科医学 2019年第23期22卷 2893-2896页

作者：杨元明郑欢黄绍刚张海燕林晓丰广州中医药大学第二临床医学院

硫唑嘌呤(AZA)是一种通过抑制淋巴细胞增殖产生免疫抑制作用的免疫抑制剂,能用于治疗炎症性肠病(IBD),但不良反应发生率高。本文对2017-12-12广东中医药大学第二临床医学院消化内科成功救治的1例口服AZA18个月后联合应用美沙拉嗪2个月... 详细信息

硫唑嘌呤(AZA)是一种通过抑制淋巴细胞增殖产生免疫抑制作用的免疫抑制剂,能用于治疗炎症性肠病(IBD),但不良反应发生率高。本文对2017-12-12广东中医药大学第二临床医学院消化内科成功救治的1例口服AZA18个月后联合应用美沙拉嗪2个月出现急性骨髓抑制的IBD患者的血常规进行分析,并查阅文献发现国内AZA联合美沙拉嗪致骨髓抑制的病例报道较少见,但国外报道较丰富,通过梳理国内外相关文献指出IBD联合用药存在的问题,以期提高临床对IBD诊疗的认识及重视。

关键词：炎性肠疾病硫唑嘌呤美沙拉嗪药物疗法,联合骨髓抑制病例报告文献复习

Preclinical evaluation of azathioprine plus buthionine sulfoximine in the treatment of human hepatocarcinoma and colon carcinoma

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World Journal of Gastroenterology 2011年第34期17卷 3899-3911页

作者： Borja Hernández-Breijo Jorge Monserrat Sara Ramírez-Rubio Eva P Cuevas Diana Vara Inés Díaz-Laviada M Dolores Fernández-Moreno Irene D Román Javier P Gisbert Luis G Guijarro Molecular Hepatic Toxicology Unit Biochemistry and Molecular Biology Department University of Alcalá Networked Biomedical Research Center of Hepatic and Digestive Diseases (CIBEREHD) Medicine Department University of Alcalá Neuroendocrinology of Cannabinoid/Vanilloid System Unit Biochemistry and Molecular Biology Department University of Alcalá Gastroenterology Unit Hospital de la Princesa Institute of Health Research Princesa Networked Biomedical Research Center of Hepatic and Digestive Diseases (CIBEREHD)

AIM: To evaluate the efficacy and the safety of azathioprine (AZA) and buthionine sulfoximine (BSO) bylocalized application into HepG2 tumor in vivo.METHODS: Different hepatoma and colon carcinoma cell lines (HepG2, HuH7, Chang liver, LoVo, RKO, SW-48, SW-480) were grown in minimal essencial medium supplemented with 10% fetal bovine serum and 1% antibiotic/antimycotic solution and maintained in a humidified 37 ℃ incubator with 5% CO2. These cells were pretreated with BSO for 24 h and then with AZA for different times. We examined the effects of this combination on some proteins and on cellular death. We also studied the eff icacy and the safety of AZA (6 mg/kg per day) and BSO (90 mg/kg per day) in HepG2 tumor growth in vivo using athymic mice. We measured safety by serological markers such as aminotransferases and creatine kinase.RESULTS: The in vitro studies revealed a new mechanism of action for the AZA plus BSO combination in the cancer cells compared with other thiopurines (6-mercaptopurine, 6-methylmercaptopurine, 6-thioguanine and 6-methylthioguanine) in combination with BSO. The cytotoxic effect of AZA plus BSO in HepG2 cells resulted from necroptosis induction in a mitochondrial-dependent manner. From kinetic studies we suggest that glutathione (GSH) depletion stimulates c-Jun amino-terminal kinase and Bax translocation in HepG2 cells with subsequent deregulation of mitochondria (cytochrome c release, loss of membrane potential), and proteolysis activation leading to loss of membrane integrity, release of lactate dehydrogenase and DNA degradation. Some of this biochemical and cellular changes could be reversed by N-acetylcysteine (a GSH replenisher). In vivo studies showed that HepG2 tumor growth was inhibited when AZA was combined with BSO.CONCLUSION: Our studies suggest that a combination of AZA plus BSO could be useful for localizedtreatment of hepatocellular carcinoma as in the currently used transarterial chemoembolization method.

关键词：硫唑嘌呤结肠癌肝癌 HepG2细胞评价亚砜肿瘤生长临床

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硫唑嘌呤相关白细胞减少的研究进展

中华内科杂志 2018年第7期57卷 535-538页

作者：张冰清曾学军中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内科 100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院普通内科 100730

硫唑嘌呤是一种临床常用的免疫抑制剂，常用于多种自身免疫病和急性淋巴细胞白血病的治疗及移植器官抗排斥反应。常见的药物不良反应有骨髓抑制、肝损伤、药物热、关节炎、皮疹、胃肠道症状等。

关键词：硫唑嘌呤白细胞减少急性淋巴细胞白血病药物不良反应免疫抑制剂抗排斥反应自身免疫病胃肠道症状

硫唑嘌呤与霉酚酸酯联合应用对儿童狼疮肾炎的长期免疫抑制作用研究

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现代免疫学 2020年第2期40卷 132-136页

作者：朱小石张渝邓俊超李运璧李建超四川省医学科学院/四川省人民医院儿科成都610072

为探索硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)与霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)联合应用对狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)儿童免疫系统的长期影响,选择四川省人民医院2014年3月至2016年8月收治的LN患儿93例,采用随机数字表法分为联合治疗组(n... 详细信息

为探索硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)与霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)联合应用对狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)儿童免疫系统的长期影响,选择四川省人民医院2014年3月至2016年8月收治的LN患儿93例,采用随机数字表法分为联合治疗组(n=47)与MMF组(n=46)。其中MMF组患儿在基础治疗基础上给予吗替麦考酚酯胶囊口服,联合治疗组患儿在MMF组基础上给予AZA片剂口服。检测两组患儿治疗前、治疗6个月后与治疗后2年BUN、Scr、胱抑素C(cystatin-C,CysC)、补体C3、血清钙结合蛋白复合物(S100A8/A9)、CXC型趋化因子配体16(CXC ligand 16,CXCL16)与巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)水平;检测24h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,24hU-Pr)与尿MIF水平;统计治疗过程中两组患儿不良反应发生情况。结果显示,治疗前两组患儿各检测指标差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束与治疗后2年两组患儿BUN、24hU-Pr、Scr水平较本组治疗前明显降低,且联合治疗组明显低于MMF组(P0.05)。由此,AZA与MMF联合治疗可有效改善LN患儿肾功能,对自身免疫反应具有明显、长期的抑制作用,且安全性较高,具有较大的临床推广意义。

关键词：狼疮肾炎儿童硫唑嘌呤霉酚酸酯免疫抑制

硫唑嘌呤致骨髓抑制的克罗恩病患者的药学监护

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医药导报 2021年第9期40卷 1272-1275页

作者：李卉张宏亮黄振光广西医科大学第一附属医院药学部南宁530021

目的探讨1例糖皮质激素治疗无效合并硫唑嘌呤致骨髓抑制的克罗恩病患者的药物治疗方案的制定及药学监护。方法临床药师协助临床医师对1例糖皮质激素治疗无效合并硫唑嘌呤致骨髓抑制的克罗恩病患者药物治疗方案进行制定、调整,并对患者... 详细信息

目的探讨1例糖皮质激素治疗无效合并硫唑嘌呤致骨髓抑制的克罗恩病患者的药物治疗方案的制定及药学监护。方法临床药师协助临床医师对1例糖皮质激素治疗无效合并硫唑嘌呤致骨髓抑制的克罗恩病患者药物治疗方案进行制定、调整,并对患者用药进行药学监护,对出现的药物不良反应进行排查及处置。结果经过2次用药方案调整后,患者克罗恩病由活动期转为缓解期,病情得到有效控制。结论临床药师协助临床医师制订和调整患者药物治疗方案,积极参与药物不良反应的排查和处置工作,为患者用药进行全程监护,提高了临床药物治疗的有效性和安全性。

关键词：临床药师克罗恩病硫唑嘌呤

硫唑嘌呤预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用及机制的研究

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中国免疫学杂志 2019年第4期35卷 409-412,417页

作者：于保旭李铁成锦州医科大学附属第三医院锦州121000

目的:探讨硫唑嘌呤对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制。方法:SD大鼠随机分为模型组、硫唑嘌呤组和假手术组,测定三组大鼠心肌梗死面积,电镜观察心肌组织形态学变化,全自动生化分析仪检测大鼠血清中c TnⅠ、CK-MB含量,比色法检测血清... 详细信息

目的:探讨硫唑嘌呤对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制。方法:SD大鼠随机分为模型组、硫唑嘌呤组和假手术组,测定三组大鼠心肌梗死面积,电镜观察心肌组织形态学变化,全自动生化分析仪检测大鼠血清中c TnⅠ、CK-MB含量,比色法检测血清MDA水平及SOD、MPO活性,ELISA法检测炎症因子TNF-α、IL-6水平,Western blot及免疫组化法检测心肌组织TLR4表达情况。结果:与模型组比较,硫唑嘌呤组大鼠心肌梗死面积明显减小;心肌细胞水肿坏死状况改善; c TnⅠ、CK-MB含量降低; SOD活性升高、MPO活性降低; MDA、TNF-α和IL-6水平下降; TLR4表达显著下调(P硫唑嘌呤在缺血再灌注损伤时,能抑制炎症反应,减轻氧化应激,且其保护机制可能与下调TLR4信号通路有关。

关键词：硫唑嘌呤 TLR4信号通路心肌缺血再灌注损伤炎症反应