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盐酸雷洛昔芬固体脂质纳米粒的制备与体内药动学研究

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西北药学杂志 2022年第1期37卷 82-86页

作者：张琪龚麟凤武汉市红十字会医院药剂科武汉430015

目的制备盐酸雷洛昔芬固体脂质纳米粒(raloxifene hydrochloride solid lipid nanoparticles,RLX-SLNs),并研究其在大鼠体内的药动学。方法采用热熔乳化-高压均质法制备RLX-SLNs,通过测定包封率、粒径分布、Zeta电位、微观形态并用差示... 详细信息

目的制备盐酸雷洛昔芬固体脂质纳米粒(raloxifene hydrochloride solid lipid nanoparticles,RLX-SLNs),并研究其在大鼠体内的药动学。方法采用热熔乳化-高压均质法制备RLX-SLNs,通过测定包封率、粒径分布、Zeta电位、微观形态并用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)对其进行表征;考察了RLX-SLNs的体外释药特性和稀释稳定性;比较了RLX混悬剂与RLX-SLNs经大鼠口服给药后的体内药动学。结果制备的RLX-SLNs外观呈乳白色溶液状,包封率为97.8%±1.6%,粒径为(194.5±8.5)nm,多聚分散指数(polydispersity index,PDI)为0.183±0.08,Zeta电位为(-34.3±1.5)mV;在透射电镜下观察到RLX-SLNs呈球状分布,无聚集;DSC测定结果显示RLX-SLNs中的药物吸热峰消失;RLX-SLNs在4种释放介质中均表现为双相释药特征;大鼠口服RLX-SLNs后,其药物达峰质量浓度和口服生物利用度均显著高于RLX混悬剂。结论将盐酸雷洛昔芬制备成固体脂质纳米粒,制备工艺可控,生物利用度显著提高,为盐酸雷洛昔芬的二次开发奠定了实验基础。

关键词：盐酸雷洛昔芬固体脂质纳米粒药动学热熔乳化-高压均质法生物利用度

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盐酸雷洛昔芬自微乳在大鼠体内的药动学评价

中国新药杂志 2015年第8期24卷 936-941页

作者：卢秀霞何琳李敏媛陈锦娜广东药学院医药化工学院中山528458 广东药学院中药学院中山528458

目的：考察盐酸雷洛昔芬自微乳在大鼠体内的药动学行为及生物利用度。方法：分别按100mg·kg-1灌胃给予盐酸雷洛昔芬自微乳与市售片剂,采用HPLC法测定大鼠血浆盐酸雷洛昔芬浓度,DASTM ver 2.0药动学软件计算并比较药动学参数。结果：血... 详细信息

目的：考察盐酸雷洛昔芬自微乳在大鼠体内的药动学行为及生物利用度。方法：分别按100mg·kg-1灌胃给予盐酸雷洛昔芬自微乳与市售片剂,采用HPLC法测定大鼠血浆盐酸雷洛昔芬浓度,DASTM ver 2.0药动学软件计算并比较药动学参数。结果：血浆盐酸雷洛昔芬浓度在0.05~3.00μg·m L-1呈良好线性关系,r=0.999 8,萃取回收率为94.38%~98.29%;盐酸雷洛昔芬自微乳与市售片剂的药动学过程均符合一室模型,权重因子为1;盐酸雷洛昔芬自微乳的达峰浓度（Cmax）、平均滞留时间（MRT）、药时曲线下面积（AUC0~t）分别是市售片剂的1.58倍（P〈0.001）、1.26倍（P〈0.05）、2.11倍（P〈0.001）,相对生物利用度为211.43%。结论：HPLC法准确、灵敏。自微乳能增加盐酸雷洛昔芬的溶解度,有利于提高口服生物利用度,从而改善胃肠道吸收。

关键词：盐酸雷洛昔芬自微乳高效液相色谱药动学评价口服生物利用度

盐酸雷洛昔芬对绝经后骨质疏松妇女骨密度、骨代谢生化指标和血脂的影响

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中华医学杂志 2004年第4期84卷 269-273页

作者：刘建立朱汉民黄琪仁张忠兰李慧林秦跃娟张颖魏道林陆敬辉刘慧陈小平刘玉娟 Abie Ekangaki 郑以漫 Adolfo Diez-Perez Kristine Harpe 解放军总医院北京100853 上海市华东医院上海市第六人民医院美国礼来公司

目的　确定盐酸雷洛昔芬 (raloxifeneHCl,RLX)对中国绝经后骨质疏松妇女骨密度、骨代谢生化指标及血脂的影响。方法　采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究 ,共入组 2 0 4例绝经后骨质疏松妇女 ,随机分为 :(1)RLX组 (10 2例 ) ... 详细信息

目的　确定盐酸雷洛昔芬 (raloxifeneHCl,RLX)对中国绝经后骨质疏松妇女骨密度、骨代谢生化指标及血脂的影响。方法　采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究 ,共入组 2 0 4例绝经后骨质疏松妇女 ,随机分为 :(1)RLX组 (10 2例 ) :每日服用RLX 6 0mg ;(2 )安慰剂组 (10 2例 ) :服用与RLX外观一样的安慰剂。两组对象均每日补充元素钙 5 0 0mg及维生素D 2 0 0U ,共治疗 12个月。观察指标为 :腰椎、髋部骨密度 ;骨代谢生化指标 [血清C端交联肽 (CTX)、骨钙素 (BGP) ];血脂。骨密度测定采用双能X线吸收法 ,骨代谢生化指标测定应用一步ELISA法 ,血脂测定应用酶法。结果　研究结束时 ,腰椎骨密度 :RLX组平均增加 3 3%± 4 8% ,安慰剂组增加 1 0 %± 4 9% (P <0 0 0 1)。髋部骨密度 :RLX组平均增加了 1 4 %± 4 8% ,安慰剂组平均降低了 0 9%± 5 0 % ,(P <0 0 0 1)。在RLX组 ,无一例发生新的椎体骨折 ,而安慰剂组有 5例发生新骨折 (P =0 0 5 9)。在RLX组 ,BGP及CTX分别降低 4 1 7%和 6 1 5 % ,而安慰剂组则分别降低 10 6 %和 35 6 % ,两组比较P均 <0 0 0 1。RLX组血总胆固醇 (TG)和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C)明显低于安慰剂组 (均P <0 0 0 1)。而两组的高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C)和甘油三?

关键词：盐酸雷洛昔芬绝经后骨质疏松骨密度骨代谢生化指标血脂双能X线吸收法

盐酸雷洛昔芬中溶剂残留量的毛细管柱顶空进样法测定

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中国医药工业杂志 2002年第5期33卷 239-240页

作者：陈珏罗金文浙江省药品检验所浙江杭州310004

采用毛细管柱顶空进样法 ,以二烷为内标 ,同时测量盐酸雷洛昔芬中甲醇、四氢呋喃、二氯乙烷、吡啶及甲苯等 5种溶剂的残留量。 5种溶剂的平均回收率分别为 99.2 % (RSD0 .8% )、99.2 % (RSD0 .7% )、99.4 % (RSD0 .7% )、10 0 .4 % (R... 详细信息

采用毛细管柱顶空进样法 ,以二烷为内标 ,同时测量盐酸雷洛昔芬中甲醇、四氢呋喃、二氯乙烷、吡啶及甲苯等 5种溶剂的残留量。 5种溶剂的平均回收率分别为 99.2 % (RSD0 .8% )、99.2 % (RSD0 .7% )、99.4 % (RSD0 .7% )、10 0 .4 % (RSD0 .9% )、99.8% (RSD0 .3% ) ;线性范围分别为 1.6～ 32 .6、0 .4 4～ 8.86、0 .6 6～ 13.2、9.83～88.4 7和 0 .4 3～ 8.6 7μg/ m l。

关键词：盐酸雷洛昔芬有机溶剂残留量气相色谱法顶空进样测定

基于网络药理学探讨盐酸雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症的作用机制

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生物化工 2023年第5期9卷 13-18页

作者：詹洁莹李国全滕希峰李芷瑶张轶君何琳广东药科大学广东广州510006 广东省化妆品工程技术研究中心广东中山528458 广州市慈善服务中心(广州市慈善医院) 广东广州510030 国家中医药管理局岭南药材生产与开发重点研究室广东广州510006

目的:运用网络药理学研究盐酸雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症潜在的作用靶点和作用机制。方法:通过GeneCards数据库收集盐酸雷洛昔芬与绝经后骨质疏松症的靶点,共同靶点的交集通过Venny 2.1工具获得,采用STRING数据库构建共同靶点的PPI(P... 详细信息

目的:运用网络药理学研究盐酸雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症潜在的作用靶点和作用机制。方法:通过GeneCards数据库收集盐酸雷洛昔芬与绝经后骨质疏松症的靶点,共同靶点的交集通过Venny 2.1工具获得,采用STRING数据库构建共同靶点的PPI(Protein-Protein Interation,PPI),使用可视化软件Cytoscape 3.9.1的McCreight算法(MCC)对PPI进行分析,筛选出排名前10的中枢基因(Hub genes),通过DAVID生物信息学资源数据库进行GO生物功能、KEGG通路富集分析。结果:筛选出药物与疾病有168个共同靶点;关键靶点涉及STAT3、SRC、MAPK1、ESR1、JUN、PIK3R1、FOS、SP1、MAPK14和MYC等。盐酸雷洛昔芬可能通过调节STAT3、SRC、MAPK1、ESR1和JUN等关键基因,内分泌抵抗通路、糖尿病并发症晚期糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)信号通路、脂质与动脉粥样硬化通路、与磷脂酰肌醇相关的PI3K-Akt信号通路等治疗绝经后骨质疏松症。结论:本文预测了盐酸雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症的作用靶点和信号通路,可为下一步实验研究和研究方向奠定基础。

关键词：盐酸雷洛昔芬绝经后骨质疏松症网络药理学关键靶点信号通路

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盐酸雷洛昔芬的合成改进

中国新药杂志 2005年第7期14卷 882-884页

作者：宋艳玲赵燕芳孟艳秋宫平沈阳化工学院制药工程教研室沈阳110142 沈阳药科大学制药工程学院沈阳110016

目的:优化盐酸雷洛昔芬的合成路线。方法:以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为起始原料,经取代反应,环合反应得到6-甲氧基-2-(4-乙酰氧基苯基)苯并[b]噻吩,再与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐发生Friedel-Crafts反应,然... 详细信息

目的:优化盐酸雷洛昔芬的合成路线。方法:以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为起始原料,经取代反应,环合反应得到6-甲氧基-2-(4-乙酰氧基苯基)苯并[b]噻吩,再与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐发生Friedel-Crafts反应,然后发生脱甲基反应,最后经成盐反应,共5步主要反应制得目标产物。结果:目标化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证。结论:本方法反应条件温和,操作简便,并且提高了产率。

关键词：盐酸雷洛昔芬合成路线骨质疏松药物治疗

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盐酸雷洛昔芬结构确证的波谱学研究

化学试剂 2013年第9期35卷 797-800页

作者：李文杰张林军朱婉荣王琼杜姣姣胡银王民昌西安近代化学研究所陕西西安710065 西安瑞联近代电子材料有限责任公司陕西西安710065

确定了标题化合物的结构。采用红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)一维(1H、13C)和二维(1H-1H COSY、HMQC、HMBC)核磁共振光谱(NMR)、质谱(MS)对标题化合物进行结构确证,对所有的1HNMR和13CNMR谱进行了归属;讨论了红外吸收光谱峰所对应的官能... 详细信息

确定了标题化合物的结构。采用红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)一维(1H、13C)和二维(1H-1H COSY、HMQC、HMBC)核磁共振光谱(NMR)、质谱(MS)对标题化合物进行结构确证,对所有的1HNMR和13CNMR谱进行了归属;讨论了红外吸收光谱峰所对应的官能团的振动形式,并详细分析了标题化合物MS中主要碎片离子的裂解途径。经波谱学研究确证了标题化合物的结构。

关键词：盐酸雷洛昔芬波谱特征结构确证波谱学

盐酸雷洛昔芬纳米混悬剂对骨质疏松症的治疗及机理研究

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盐酸雷洛昔芬纳米混悬剂对骨质疏松症的治疗及机理研究

作者：齐晓宇黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

盐酸雷洛昔芬（RLX）是治疗绝经后骨质疏松症的药物之一。RLX是一种苯并噻吩复合物,作为一种第二代选择性雌激素受体调节剂,对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性,例如,在骨组织和心血管系统（如:肝脏）与雌激素作用相同,而在乳... 详细信息

盐酸雷洛昔芬（RLX）是治疗绝经后骨质疏松症的药物之一。RLX是一种苯并噻吩复合物,作为一种第二代选择性雌激素受体调节剂,对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性,例如,在骨组织和心血管系统（如:肝脏）与雌激素作用相同,而在乳腺和子宫则是雌激素受体拮抗剂;然而RLX却水溶性较差,使得RLX的口服生物利用度仅2%。虽然其他给药途径也是有效的,但是口服给药却是最方便的,因此提高RLX的水溶性是非常有必要的。本研究通过将盐酸雷洛昔芬制备成纳米制剂,以解决其水溶性问题,并尝试提高其疗效。主要研究内容包括盐酸雷洛昔芬纳米混悬剂的制备和通过口服给药抑制小鼠骨丢失从而治疗骨质疏松症的药效学研究及其作用机制的初步探究等。本研究具体内容如下:1、将纳米混悬剂的粒径、多分散指数（PDI）和Zeta电位作为评价指标,对盐酸雷洛昔芬纳米混悬剂（RLX-NSps）的处方和制备工艺进行优化。最终选择SPC作为稳定剂,药载比1:2（重量比）,通过超声法在25℃制备RLX-NSps的平均粒径为（91.17±0.73）nm,多分散指数（PDI）为0.20±0.03,Zeta 电位为（36.3±1.80）mV。2、透射电镜（TEM）分析显示RLX-NSps的形态和大小。结果显示RLX-NSps呈球形,比较均一。加入稳定剂有效的避免了 Ostawald熟化,提高RLX-NSps的稳定性;RLX-NSps在多种溶液（0.9%生理盐水、5%葡萄糖、PBS溶液和人工胃肠液）中12 h均能稳定存在;差示扫描量热法（DSC）和X-射线粉末衍射（XRD）结果表明RLX药物在RLX-NSps中以无定形结构存在;RLX-NSps选择1%蔗糖或者1%麦芽糖为最优冻干保护剂;通过测定RLX在不同介质中的饱和溶解度,确定其释放外液为含有0.1%Tween80的PBS溶液（pH=5.5）,可持续释放86%的药物,达到缓释的效果。3、本研究通过对C57BL/6小鼠连续口服给药3周和5周,进行了RLX-NSps体内抑制小鼠骨丢失的药效学实验。给药3周后与去势组相对比,RLX-NSps组和溶液组的骨密度和相关骨形态计量参数均有显著变化（去势组与溶液组的BV/TV、BS/BV和***指标:P＜0.05,其余均为P＜0.01）,其中RLX-NSps组的骨密度和相关骨形态计量参数与溶液组的骨密度和相关骨形态计量参数之间的差异均有统计学意义（P＜0.01）,表明纳米混悬剂可以在相同给药剂量下取得比溶液更好的疗效,增效作用显著;给药5周后的效果整体上与给药3周后的结果相一致,纳米混悬剂组的疗效优于溶液组疗效。4、本研究通过测定血生化指标和测定间充质干细胞增殖与成骨分化的情况,初步探究了 RLX-NSps的作用机制。研究结果表明,RLX-NSps可以通过两个途径抑制小鼠骨丢失:抑制骨吸收和促进骨形成;并且在一定程度上RLX-NSps可以提高间充质干细胞的增殖能力和成骨分化能力。以上数据均说明,RLX-NSps抑制小鼠骨丢失的疗效优于RLX溶液,解决了水溶性差的问题,并且在一定程度上提高口服给药的药效。

关键词：盐酸雷洛昔芬纳米混悬剂骨质疏松症药效学间充质干细胞

HPLC法测定盐酸雷洛昔芬及其片剂中的有关物质

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药物分析杂志 2014年第12期34卷 2192-2197页

作者：赵娴蔡梅王洪韵李忠红陈民辉王玉中国药科大学南京210009 江苏省食品药品检验所南京210008

目的：建立盐酸雷洛昔芬及其片剂中有关物质测定的HPLC法,对其主要杂质A、C和D进行定量研究。方法：采用Venusil XBP C8色谱柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,以0.066 mol·L^-1磷酸二氢钾缓冲液（磷酸调节p H至3.0）为流动相A,乙腈为流动相B... 详细信息

目的：建立盐酸雷洛昔芬及其片剂中有关物质测定的HPLC法,对其主要杂质A、C和D进行定量研究。方法：采用Venusil XBP C8色谱柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,以0.066 mol·L^-1磷酸二氢钾缓冲液（磷酸调节p H至3.0）为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速1.0 m L·min-1,检测波长280 nm,对有关物质进行定性、定量分析。结果：在选定的色谱条件下,盐酸雷洛昔芬与各杂质分离良好,杂质A、C和D的检测限分别为21.3、23.3和23.0 ng,质量浓度分别在0.532-213.0、0.582-233.0和0.538-215.0μg·m L^-1范围内与峰面积呈良好的线性关系。结论：本方法简便、灵敏,专属性好,线性范围宽,可用于盐酸雷洛昔芬及其片剂的有关物质检测和质量控制。

关键词：盐酸雷洛昔芬三苯亚乙基型非甾体结构苯甲酰苯并噻吩衍生物雌激素受体调节剂杂质检测高效液相色谱法