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二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶通路对急性百草枯中毒致肺纤维化的保护作用

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中华危重病急救医学 2023年第12期35卷 1309-1315页

作者：刘同英高利红王建红吴潦章周满红遵义医科大学附属医院急诊科贵州遵义563003

目的观察二甲双胍(MET)是否通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)来抑制转化生长因子-β_(1)(TGF-β_(1))/Smad3信号通路,从而减轻百草枯(PQ)中毒所致小鼠肺纤维化。方法按随机数字表法将雄性C57BL/6J小鼠分为对照组(Control组)、PQ中毒模型组... 详细信息

目的观察二甲双胍(MET)是否通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)来抑制转化生长因子-β_(1)(TGF-β_(1))/Smad3信号通路,从而减轻百草枯(PQ)中毒所致小鼠肺纤维化。方法按随机数字表法将雄性C57BL/6J小鼠分为对照组(Control组)、PQ中毒模型组(PQ组)、MET干预组(PQ+MET组)、AMPK激动剂组(PQ+AICAR组)和AMPK抑制剂组(PQ+MET+CC组)。经腹膜腔一次性注射20 mg/kg PQ溶液1 mL建立PQ中毒小鼠模型;Control组注射等量生理盐水。制模后2 h,PQ+MET组灌胃200 mg/kg MET溶液2 mL,PQ+AICAR组经腹膜腔注射200 mg/kg腺苷类似物AICAR溶液2 mL,PQ+MET+CC组灌胃200 mg/kg MET溶液2 mL后经腹膜腔注射20 mg/kg复合物C(CC)溶液1 mL,Control组和PQ组灌胃生理盐水2 mL;均每日1次,连续干预21 d。每组取10只小鼠用于计算21 d存活率;剩余小鼠于制模后21 d麻醉取肺组织,苏木素-伊红(HE)染色和Masson染色后于光镜下观察肺组织病理学改变,并对肺纤维化程度进行Ashcroft评分;检测肺组织羟脯氨酸含量以及丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)等氧化应激指标;采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肺组织E-钙黏蛋白(E-cadherin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、磷酸化AMPK(p-AMPK)、TGF-β_(1)、磷酸化Smad3(p-Smad3)蛋白表达。结果与Control组比较,PQ组小鼠21 d存活率明显降低;肺组织出现明显纤维化改变,Ashcroft评分显著升高;肺组织羟脯氨酸、MDA含量以及α-SMA、TGF-β_(1)、p-Smad3蛋白表达均明显升高,SOD活性以及E-cadherin、p-AMPK蛋白表达均明显降低。与PQ组比较,PQ+MET组和PQ+AICAR组小鼠21 d存活率明显提高(70%、60%比20%,均P<0.05);肺组织纤维化程度明显减轻,Ashcroft评分显著降低(分:1.50±0.55、2.00±0.63比6.67±0.52,均P<0.05);肺组织羟脯氨酸、MDA含量以及α-SMA、TGF-β_(1)、p-Smad3蛋白表达均明显降低〔羟脯氨酸(mg/L):2.03±0.11、3.00±0.85比4.92±0.65,MDA(kU/g):2.06±1.48、2.10±1.80比4.06±1.33,α-SMA/GAPDH:0.23±0.06、0.16±0.06比1.00±0.09,TGF-β_(1)/GAPDH:0.28±0.03、0.53±0.05比0.92±0.06,p-Smad3/GAPDH:0.52±0.04、0.69±0.06比1.11±0.10,均P<0.05〕,SOD活性以及E-cadherin、p-AMPK蛋白表达均明显升高〔SOD(μmol/g):39.76±1.35、33.03±1.28比20.08±1.79,E-cadherin/GAPDH:0.91±0.08、0.72±0.08比0.26±0.04,p-AMPK/GAPDH:0.62±0.04、0.60±0.01比0.20±0.04,均P<0.05〕。而加入AMPK抑制剂CC后,MET的这些保护作用受到抑制。结论MET能有效减轻PQ中毒小鼠肺纤维化程度,其作用机制可能与激活AMPK并抑制TGF-β_(1)/Smad3信号通路相关,而这一效应可以被AMPK抑制剂CC所抑制。

关键词：百草枯二甲双胍肺纤维化 AMP活化蛋白激酶

利拉鲁肽对百草枯诱导的小鼠帕金森病模型炎症及线粒体融合/分裂的影响

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解剖学报 2023年第6期54卷 676-681页

作者：刘哲川李坤马帅男孟家琪王艳芹河北师范大学生命科学学院生理学教研室石家庄050024

目的探讨利拉鲁肽对百草枯(PQ)诱导的帕金森病(PD)小鼠模型保护作用以及作用机制。方法 24只昆明种小鼠随机分为对照组、PQ组、PQ+利拉鲁肽组,每组8只。通过连续5 d腹腔注射PQ (10 mg/kg)复制PD小鼠模型,连续7 d腹腔注射利拉鲁肽(50 nm... 详细信息

目的探讨利拉鲁肽对百草枯(PQ)诱导的帕金森病(PD)小鼠模型保护作用以及作用机制。方法 24只昆明种小鼠随机分为对照组、PQ组、PQ+利拉鲁肽组,每组8只。通过连续5 d腹腔注射PQ (10 mg/kg)复制PD小鼠模型,连续7 d腹腔注射利拉鲁肽(50 nmol/kg)进行干预。采用行为学方法检测小鼠自主活动能力;免疫荧光观察酪氨酸羟化酶(TH)、离子钙接头蛋白分子1(Iba1)阳性细胞数;Western blotting检测TH、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、线粒体融合基因2(Mfn2)、线粒体动力相关蛋白1(Drp1)蛋白的表达。结果与对照组相比,PQ组站立次数极显著减少(P<0.01),活动次数显著减少(P<0.05),黑质TH阳性细胞数、TH蛋白表达极显著减少(P<0.01),Iba1阳性细胞数、GFAP蛋白表达极显著增加(P<0.01),Drp1蛋白表达显著增加(P<0.05),Mfn2蛋白表达显著降低(P<0.05)。经利拉鲁肽干预后,与对照组相比,PQ+利拉鲁肽组TH阳性细胞数显著降低(P<0.05);与PQ组相比,PQ+利拉鲁肽组小鼠站立次数、活动次数显著增加(P<0.05),TH阳性细胞数、TH蛋白表达极显著增加(P<0.01),Iba1阳性细胞数极显著减少(P<0.01),GFAP蛋白表达显著减少(P<0.05),Drp1蛋白表达极显著减少(P<0.01),Mfn2蛋白表达极显著增加(P<0.01)。结论利拉鲁肽能减轻PQ诱导的PD模型小鼠黑质神经炎症,调节线粒体融合、分裂,减少多巴胺能神经元的丢失,具有神经保护作用。

关键词：帕金森病利拉鲁肽百草枯炎症线粒体融合/分裂免疫荧光免疫印迹法小鼠

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敌草快混合百草枯中毒患者临床特点分析

中华急诊医学杂志 2023年第2期32卷 203-209页

作者：陈潇荣杜潇瀛叶欢乐唐虎唐亚慧陈隆望连洁吴斌赵光举卢中秋温州医科大学附属第一医院急诊中心温州市急危重病与救援医学重点实验室温州325000 温州医科大学附属第三医院重症医学科温州325000

目的探讨敌草快(DQ)混合百草枯(PQ)中毒患者的临床特点。方法回顾性分析2016年1月20日至2022年3月31日温州医科大学附属第一医院急诊科收治的145例百草枯、敌草快中毒患者的临床资料,分为混合组、百草枯组(PQ组)和敌草快组(DQ组)。对比... 详细信息

目的探讨敌草快(DQ)混合百草枯(PQ)中毒患者的临床特点。方法回顾性分析2016年1月20日至2022年3月31日温州医科大学附属第一医院急诊科收治的145例百草枯、敌草快中毒患者的临床资料,分为混合组、百草枯组(PQ组)和敌草快组(DQ组)。对比三组临床指标、器官功能不全,不同中毒剂量与预后的差异。根据混合组患者90 d存活情况分为生存组与死亡组,对比生存组与死亡组各指标差异。将各指标进行Kaplan-Meier生存分析,经Log-Rank检验后采用多因素Cox回归分析混合组患者死亡危险因素。结果共纳入混合组31例,PQ组92例,DQ组22例。三组对比年龄、中毒量、器官功能不全个数、PSS评分和APACHE II评分有统计学意义(P100 mL共10人,死亡9人(90%)。混合中毒组中敌草快浓度>5000 ng/mL患者均死亡。31例混合中毒患者中有30例(96.78%)患者毒物检测敌草快浓度明显高于百草枯浓度。混合中毒患者生存组与死亡组性别、年龄、中毒至入院时间、中毒剂量、淋巴细胞计数、Hb、BNU、CK、总胆红素、pH、PT无统计学意义(P>0.05),多因素Cox回归分析显示,中毒剂量、入院血浆PQ浓度、入院血浆DQ浓度、乳酸为患者死亡的独立危险因素(P草快混合百草枯中毒可造成多器官功能损伤,主要损伤脏器为肠道、肾脏、肝脏、肺脏、神经系统。混合中毒相比PQ或DQ中毒具有更高的脏器损伤发生率,病情更加严重,具有更高的病死率。中毒剂量、入院血浆PQ浓度、入院血浆DQ浓度、乳酸为混合除草剂中毒预后的独立影响因素。

关键词：百草枯敌草快混合中毒临床特点危险因素

钙库操纵的钙离子通道抑制剂对百草枯致肝肾损伤的作用

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中华急诊医学杂志 2022年第1期31卷 61-65页

作者：王飞瑶杨雯雨金卫陆健田锐上海交通大学附属第一人民医院急诊危重病科上海201620

目的探讨钙库操纵的钙离子通道(store-operated calcium entry, SOCE)抑制剂SKF96365对百草枯(paraquat, PQ)致肝肾损伤的作用。方法体外培养A549细胞, 分为对照组(DMSO组、SKF 2 μmol/L组, SKF 10 μmol/L组), PQ组(PQ+DMSO组、PQ+SKF 2 μmol/L组, PQ+SKF 10 μmol/L组)。采用荧光素酶报告基因技术检测A549细胞活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)激活水平变化。构建PQ中毒的小鼠模型, 分为对照组、SKF组、PQ组、PQ+SKF组。PQ组按照50 mg/kg腹腔注射PQ;SKF组按照10 mg/kg每天腹腔注射SKF96365, 共注射3 d。PQ+SKF组按照50 mg/kg腹腔注射PQ一次, 按照10 mg/kg每天腹腔注射SKF96365, 共注射3 d。第4天处死小鼠取肝肾组织, 苏木精-伊红(H&E)染色观察肝脏、肾脏组织病理学变化, TUNEL染色观察肝肾组织凋亡情况。正态分布计量资料多组间均数比较采用单因素方差分析, 两组间比较采用LSD-t检验。结果荧光素酶报告基因技术检测结果显示PQ组NFAT明显被激活, 给予SKF96365预处理后, NFAT激活明显下降, 且具有剂量依赖性。HE染色提示PQ染毒组肝脏、肾脏组织轮廓结构不清、细胞肿胀, 大量炎性细胞浸润;PQ+SKF组肝脏细胞肿胀减轻, 炎性细胞浸润明显减少。TUNEL染色提示PQ染毒组肝脏、肾脏组织凋亡细胞增加, PQ+SKF组凋亡明显减少。结论 SOCE抑制剂SKF96365能够明显减轻PQ引起的肝脏、肾脏损伤。

关键词：百草枯肝脏损伤肾脏损伤钙库操纵的钙离子内流凋亡

DDK1阻断Wnt/β-catenin信号通路抑制百草枯诱导的肺成纤维细胞转分化

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中华急诊医学杂志 2022年第3期31卷 310-314页

作者：王蒙蒙杨志洲任艺李亮曹丽萍孙兆瑞南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)急诊医学科南京210002

目的探讨抑制Wnt/β-catenin信号通路对百草枯(paraquat,PQ)诱导的人胚肺成纤维细胞(MRC-5)转分化的影响及相关分子机制。方法将MRC-5细胞分为三组,对照组(Control组):不加药物处理;PQ组:以50μmol/L的PQ刺激MRC-5细胞72 h诱导建立转分... 详细信息

目的探讨抑制Wnt/β-catenin信号通路对百草枯(paraquat,PQ)诱导的人胚肺成纤维细胞(MRC-5)转分化的影响及相关分子机制。方法将MRC-5细胞分为三组,对照组(Control组):不加药物处理;PQ组:以50μmol/L的PQ刺激MRC-5细胞72 h诱导建立转分化模型;PQ+DKK1组:以50μmol/L的PQ和10 ng/mL的DKK1同时处理细胞72 h。收集细胞,采用细胞免疫荧光和Western Blot分别检测三组细胞转分化标记物α-SMA、Vimentin和Collagen I的表达水平;同时,应用Western Blot、细胞免疫荧光和实时荧光定量PCR(RT-PCR)技术检测转分化过程中Wnt通路相关信号分子β-catenin、Cyclin D1和WISP1的表达变化情况;进一步采用Wnt/β-catenin通路抑制剂Dickkopf-1(DKK1)阻断该信号途径,Western Blot检测β-catenin、Cyclin D1和WISP1表达变化情况,以验证干预效果并分析干扰Wnt/β-catenin信号传递对转分化标记分子α-SMA、Vimentin和Collagen I表达的影响。结果处理72 h后,与对照组细胞相比,PQ组MRC-5细胞α-SMA、Vimentin和Collagen I的表达水平均显著增加(P<0.05);同时,在PQ诱导MRC-5转分化过程中β-catenin、Cyclin D1和WISP1表达水平显著上调(P<0.05);采用DKK1干扰Wnt/β-catenin信号通路能够抑制PQ诱导MRC-5细胞转分化过程中α-SMA、Vimentin和Collagen I的高表达(P<0.05)。结论DKK1能够通过干扰Wnt/β-catenin信号的激活抑制PQ诱导的成纤维细胞转分化,有望进一步抑制PQ中毒引起的肺纤维化的发生。

关键词：百草枯成纤维细胞转分化 Wnt/β-catenin信号通路抑制剂

JNK/AP-1信号通路在百草枯诱导小胶质细胞NLRP3炎症小体活化中的作用

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环境与职业医学 2023年第6期40卷 705-710页

作者：兰孟菊王楷栋黄敏宁夏医科大学公共卫生学院职业卫生与环境卫生系宁夏银川750004 宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室宁夏银川750004

[背景]环境化学物百草枯(PQ)是一种能够引起散发性帕金森病(PD)的环境因素之一,其中小胶质细胞介导的神经炎症反应在PD发生发展中发挥重要作用。前期研究发现低剂量PQ可将BV-2小胶质细胞激活为M1表型并发挥促炎作用,但这种激活的小胶质... 详细信息

[背景]环境化学物百草枯(PQ)是一种能够引起散发性帕金森病(PD)的环境因素之一,其中小胶质细胞介导的神经炎症反应在PD发生发展中发挥重要作用。前期研究发现低剂量PQ可将BV-2小胶质细胞激活为M1表型并发挥促炎作用,但这种激活的小胶质细胞介导的神经炎症反应机制尚不清楚。[目的]探讨c-Jun氨基酸末端激酶(JNK)/激活蛋白-1(AP-1)信号通路在PQ诱导小胶质细胞NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NLRP3)炎症小体活化中的作用。[方法]建立体外BV-2小胶质细胞模型,采用0、0.03、0.06、0.12μmol·L^(-1)PQ处理细胞24 h后提取细胞全蛋白,通过免疫印迹法测定JNK、AP-1组成蛋白(c-Jun、c-Fos)、NLRP3、含胱天蛋白酶募集结构域凋亡相关斑点蛋白(ASC)、胱天蛋白酶-1前体(pro caspase-1)、白介素18(IL-18)、白介素-1β(IL-1β)的相对表达水平,以观察PQ暴露对JNK/AP-1信号通路和NLRP 3炎症小体的影响。通过20μmol·L^(-1)JNK抑制剂SP600125干预后,再次检测上述蛋白以探究JNK/AP-1信号通路对NLRP3炎症小体活化的驱动作用。[结果]PQ暴露后,0.06μmol·L^(-1)PQ组和0.12μmol·L^(-1)PQ组JNK、c-Jun、c-Fos、NLRP3、ASC、pro caspase-1的表达水平高于0μmol·L^(-1)PQ组(P<0.05),炎症因子(IL-18、IL-1β)的相对表达水呈逐渐增加(P<0.05)。经JNK抑制剂SP600125干预后,对照组、20μmol·L^(-1)SP600125组、20μmol·L^(-1)SP600125+0.06μmol·L^(-1)PQ组JNK/AP-1信号通路关键蛋白、NLRP3炎症小体关键蛋白及IL-18、IL-1β的相对表达水平低于0.06μmol·L^(-1)PQ组(P<0.05)。[结论]PQ暴露能够激活JNK/AP-1信号通路驱动BV-2小胶质细胞NLRP3炎症小体激活介导神经炎症反应。

关键词：百草枯帕金森病 JNK/AP-1 NLRP3炎症小体 BV-2细胞小胶质细胞

外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值预测急性百草枯中毒患者死亡风险的Meta分析

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中华劳动卫生职业病杂志 2023年第10期41卷 821-827页

作者：赵继军田娜马磊宁夏医科大学总医院急诊科银川750004 宁夏医科大学临床医学院银川750004

目的:评价外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)对急性百草枯中毒患者死亡风险的预测价值。方法:于2022年3月,使用计算机系统性检索美国国立医学图书馆PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane图书馆数据库、Web of Science数据库、中国... 详细信息

目的:评价外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)对急性百草枯中毒患者死亡风险的预测价值。方法:于2022年3月,使用计算机系统性检索美国国立医学图书馆PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane图书馆数据库、Web of Science数据库、中国知网、万方医学、维普数据库、中国生物医学文献数据库(SinoMed)等自建库至2022年3月发表的有关外周血NLR对急性百草枯中毒患者死亡风险评估的研究,语种不限。由2名研究者独立提取文献相关信息,使用QUADAS-2方法进行文献质量评价,使用Stata 16软件进行Meta分析。结果:最终共9篇文献被纳入,包括967名患者,Meta分析结果显示,NLR预测急性百草枯中毒患者30 d死亡风险的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比分别为0.77(95% CI:0.72~0.82, P百草枯中毒患者30 d死亡风险具有一定预测价值。

关键词：百草枯中毒 Meta分析中性粒细胞与淋巴细胞比值

吡非尼酮干预百草枯所致大鼠肺纤维化实验研究

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中华劳动卫生职业病杂志 2023年第2期41卷 104-111页

作者：闫永吉李双马瑞敏范亚丽马婧叶俏首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所间质性肺疾病临床诊疗中心职业病与中毒医学科北京100020 航空总医院呼吸与危重症医学科北京100012 北京市顺义区医院呼吸与危重症医学科北京101300

目的构建百草枯(PQ)中毒大鼠模型,探讨吡非尼酮(PFD)干预PQ所致肺纤维化的作用。方法于2017年4月,选取雄性6~8周龄Wistar大鼠,PQ一次性腹腔注射给药,PFD在染毒后2h灌胃给药,每天灌胃剂量为100、200和300 mg/kg,分为生理盐水组、PQ组、PQ... 详细信息

目的构建百草枯(PQ)中毒大鼠模型,探讨吡非尼酮(PFD)干预PQ所致肺纤维化的作用。方法于2017年4月,选取雄性6~8周龄Wistar大鼠,PQ一次性腹腔注射给药,PFD在染毒后2h灌胃给药,每天灌胃剂量为100、200和300 mg/kg,分为生理盐水组、PQ组、PQ+PFD 100组、PQ+PFD 200组、PQ+PFD 300组,每个观察时间点每组各10只大鼠,观察染毒后不同时间点(第1、3、7、14、28、42、56天)大鼠肺组织病理变化情况及不同剂量PFD干预后对PQ诱导大鼠肺纤维化的作用,肺组织病理评估采用Ashcroft评分法。选取PQ+PFD 200组进一步探讨其肺组织的病理改变,测定肺组织羟脯氨酸和丙二醛含量,同时测定血清和肺组织肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6、转化生长因子(TGF)-β1、成纤维细胞生长因子(FGF)-B、血小板衍生生长因子(PDGF)-AB、胰岛素样生长因子(IGF)-1水平以及PQ浓度。结果PQ染毒后第1~7天,大鼠出现肺脏炎症,第7~14天大鼠肺脏炎症较前加重,第14~56天出现肺纤维化。与PQ组比较,染毒后第7、28天PQ+PFD 200组和PQ+PDF 300组大鼠肺组织纤维化Ashcroft评分降低,差异有统计学意义(P0.05)。PQ染毒后肺组织羟脯氨酸含量逐渐升高,第28天达峰值;与PQ组比较,PQ+PFD 200组大鼠第7、14、28天时羟脯氨酸水平降低,第3、7天时丙二醛含量降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。大鼠血清和肺组织TNF-α、IL-6水平于PQ染毒后第7天达峰值,TGF-β1、FGF-B、IGF-1于染毒后第14天达峰值,PDGF-AB于第28天达峰值;与PQ组比较,PQ+PFD 200组大鼠第7天血清IL-6水平明显下降,第14、28天血清TGF-β1、FGF-B、PDGF-AB和IGF-1水平明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);PQ+PFD 200组大鼠第7天肺组织TNF-α、IL-6水平明显下降,第14天肺组织TGF-β1、FGF-B和IGF-1水平明显下降,第28天肺组织PDGF-AB水平明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论PFD通过抑制氧化应激、降低血清及肺组织中促炎、促纤维化细胞因子水平,部分地缓解PQ所致肺脏炎症和纤维化,但不影响血清和肺组织PQ浓度。

关键词：肺纤维化百草枯中毒吡非尼酮氧化性应激细胞因子

百草枯中毒患者长程体外膜肺氧合支持下行肺移植的术前护理

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中华急危重症护理杂志 2023年第3期4卷 245-248页

作者：洪丽微侯春怡张会锦徐永昊黄小群叶桂连郑赛华林小玲广州医科大学附属第一医院重症医学科广州市510120 广州医科大学附属第一医院器官移植科广州市510120 广州医科大学附属第一医院胸外科广州市510120

报告1例百草枯中毒患者长程体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持下肺移植的术前护理体会。针对患者百草枯中毒后出现急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征、呼吸衰竭等问题,采取组建ECMO多学科团队、连续性... 详细信息

报告1例百草枯中毒患者长程体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持下肺移植的术前护理体会。针对患者百草枯中毒后出现急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征、呼吸衰竭等问题,采取组建ECMO多学科团队、连续性肾脏替代治疗、控制肺部感染、对症纠正多器官功能障碍综合症、ECMO并发症监测与护理、加强心理护理等多项针对性护理措施。经过35 d的ECMO治疗与精心护理,患者成功行肺移植手术,术后随访健康状况良好。

关键词：百草枯中毒体外膜肺氧合肺移植手术前护理急症护理