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白藜芦醇衍生物RT-B与大鼠血浆蛋白结合率的测定

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中国新药与临床杂志 2008年第6期27卷 403-406页

作者：刘杨林建阳陈晓辉韩晶毕开顺沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

目的建立测定白藜芦醇衍生物RT—B与大鼠血浆蛋白结合率的方法。方法采用平衡透析法对RT-B与大鼠血浆蛋白结合率进行HPLC测定。结果低、中、高3种浓度下,RT-B的血浆蛋白结合率分别为(79.2±s 0.7)%,(80.1±0.9)%和(80.2±0.9)%。结论本... 详细信息

目的建立测定白藜芦醇衍生物RT—B与大鼠血浆蛋白结合率的方法。方法采用平衡透析法对RT-B与大鼠血浆蛋白结合率进行HPLC测定。结果低、中、高3种浓度下,RT-B的血浆蛋白结合率分别为(79.2±s 0.7)%,(80.1±0.9)%和(80.2±0.9)%。结论本方法灵敏度高,重现性好,操作简单,能满足分析要求。RT-B与大鼠血浆蛋白的结合率较高。

关键词：血浆蛋白质结合色谱法高压液相平衡透析法白藜芦醇衍生物

白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

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化学研究与应用 2024年第3期36卷 572-580页

作者：鲁文凤路嘉瑞韩迪高云龙徐永涛新乡医学院医学工程学院河南新乡453003 新乡市生物医学信息研究重点实验室河南新乡453003 河南省神经信息分析与药物智能设计国际联合实验室河南新乡453003

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考... 详细信息

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

关键词：组蛋白去乙酰化酶白藜芦醇衍生物分子对接分子动力学模拟双靶点抑制剂

^(18)F标记的白藜芦醇衍生物的合成及作为β-淀粉样斑块显像剂的初步评价

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核化学与放射化学 2017年第3期39卷 243-251页

作者：王红亮姜申德唐刚华武志芳李思进山西医科大学第一医院核医学科山西太原030001 天津大学药物科学与技术学院天津300072 中山大学附属第一医院核医学PET-CT中心广东广州510080

设计并合成四种白藜芦醇衍生物,以评价其用于Aβ-斑块PET显像的可能性。通过化学合成得到四种白藜芦醇衍生物的前体化合物和参比化合物;使用参比化合物测定其与Aβ1-42蛋白聚集体的体外结合性;经[^(18)F]亲核取代反应对具有较高亲和力... 详细信息

设计并合成四种白藜芦醇衍生物,以评价其用于Aβ-斑块PET显像的可能性。通过化学合成得到四种白藜芦醇衍生物的前体化合物和参比化合物;使用参比化合物测定其与Aβ1-42蛋白聚集体的体外结合性;经[^(18)F]亲核取代反应对具有较高亲和力的化合物进行放化标记,并进行体外稳定性、脂水分配系数、生物分布等的测定。体外竞争结合实验显示化合物(E)-1-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-4-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯([^(19)F]F-7)具有中度的结合性(Ki=43.76nmol/L);[^(18)F]F-7的标记时间为32min,放化产率(未校正)为(23±2)%,经SEP PAK C18柱纯化后放化纯度大于95%,且在生理盐水中的稳定性大于3h,具有较好的脂溶性(lg P=3.08);生物分布实验显示化合物[^(18)F]F-7具有较快的脑清除,注射后2min和60min的脑摄取分别为(0.55±0.05)%ID/g和(0.06±0.01)%ID/g,清除比达到9。化合物[^(18)F]F-7是一种潜在的β-淀粉样斑块PET显像剂。

关键词：白藜芦醇衍生物淀粉样蛋白斑块放化合成生物评价

白藜芦醇衍生物(BTM-0512)在大鼠体肠吸收特性研究

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长沙医学院学报 2009年第1期 1-7,24页

作者：马宁李娟王建芬徐芳李媛鲍美华肖海英肖燕向大雄长沙医学院长沙410219 中南大学湘雅二医院临床药学研究室长沙410011

目的:研究白藜芦醇衍生物[(E)-3,5,4′-三甲氧基-1,2-二苯乙烯(BTM-0512)]在大鼠肠道的吸收特性。方法:采用大鼠在体肠循环实验,考察不同的药物浓度、肠段及胆汁对吸收参数的影响。BTM-0512在大鼠肠循环液中的药物浓度采用HPLC法测定;循环液中酚红浓度采用UV法测定。结果:在肠道正常PH值情况下,低、中、高3个浓度的BTM-0512的吸收速率常数(K_a)分别为0.6290、0.5329(扎胆管)、0.5330(未扎胆管)、0.6791h^(-1),表明不同浓度BTM-0512在肠道的吸收速率常数相近,且胆汁对BTM-05 12肠道吸收没有影响(P>0.05);在十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数分别为0.9492、0.5216、0.3835、0.1185 h^(-1),统计结果显示,不同肠段间吸收有明显差异(P<0.05)。结论:BTM-0512在肠道内是以被动扩散的方式被吸收,呈现一级动力学过程。因BTM-0512在整肠段均有吸收,剂型设计时可考虑肠溶制剂。

关键词：白藜芦醇衍生物在体肠吸收模型吸收特性高效液相色谱法

白藜芦醇衍生物改善2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的研究

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中南药学 2010年第3期8卷 161-165页

作者：袁琼刘思妤邹晓青向大雄胡长平彭军李元建中南大学药学院药理学系长沙410078 中南大学湘雅二医院药剂科长沙410011

目的探讨白藜芦醇衍生物BTM-0512对2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的影响。方法单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ,35 ***-1)结合高脂饮食建立2型糖尿病大鼠模型。糖尿病大鼠分为3组(模型组、BTM-0512低剂量组、BTM-0512高剂量组),药物灌... 详细信息

目的探讨白藜芦醇衍生物BTM-0512对2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的影响。方法单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ,35 ***-1)结合高脂饮食建立2型糖尿病大鼠模型。糖尿病大鼠分为3组(模型组、BTM-0512低剂量组、BTM-0512高剂量组),药物灌胃3周。检测空腹血糖(FBG)、糖基化血红蛋白(Hb1AC)、空腹血清胰岛素(FIns)和口服糖耐量(OGTT);计算***、胰岛素敏感指数(IAI)、胰岛素分泌指数(IS),以此评价胰岛素抵抗(IR)。结果BTM-0512能剂量依赖性降低2型糖尿病大鼠FBG和Hb1AC,改善***和IAI,但对OGTT与IS没有影响。结论BTM-0512可以降低2型糖尿病大鼠血糖并改善IR。

关键词：糖尿病白藜芦醇衍生物血糖胰岛素抵抗

白藜芦醇衍生物对微管蛋白抑制作用的分子对接研究

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当代化工 2022年第1期51卷 77-80页

作者：陈成龙赵文瑞林心如杨惠舒张文仪毛近隆山东中医药大学济南250355

秋水仙碱位点微管抑制剂可抑制微管蛋白的聚合,是抗癌药物的有效靶点之一,白藜芦醇衍生物对微管蛋白具有不同程度的抑制作用。采用分子对接方法探索白藜芦醇衍生物与微管蛋白结合的可能作用机制。运用SYBYL-X2.0中Surflex-Dock模块对结... 详细信息

秋水仙碱位点微管抑制剂可抑制微管蛋白的聚合,是抗癌药物的有效靶点之一,白藜芦醇衍生物对微管蛋白具有不同程度的抑制作用。采用分子对接方法探索白藜芦醇衍生物与微管蛋白结合的可能作用机制。运用SYBYL-X2.0中Surflex-Dock模块对结构不同的白藜芦醇衍生物与秋水仙碱结合位点进行了打分评价和作用模式探讨。打分评价显示,10个白藜芦醇衍生物与微管蛋白的结合能力强于秋水仙碱,其中8号化合物结合能力最强,Totall score值为12.1207,CScore值为5,并与秋水仙碱结合位点的疏水口袋发生了较强的相互作用。结合模式显示,白藜芦醇衍生物分子体积大,具有可折叠链状结构的更易占据秋水仙碱的结合位点;白藜芦醇苯环上的酚羟基是影响化合物与微管蛋白结合能力的重要因素。通过分析配体-受体结合模式为秋水仙碱位点微管抑制剂的发现以及白藜芦醇衍生物的改造提供一定的理论参考。

关键词：白藜芦醇衍生物分子对接结合模式微管蛋白

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白藜芦醇系列衍生物对肿瘤细胞增殖的影响

白藜芦醇系列衍生物对肿瘤细胞增殖的影响

作者：吕博南华大学

学位级别：硕士

目的:探讨一系列引入氟原子的白藜芦醇衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的生长抑制的影响,为进一步研究其抗肿瘤机制提供基础。方法:通过MTT法研究并检测了该系列衍生物对体外培养人结肠癌SW-480细胞、胃癌SGC-7901细胞和乳腺癌细胞MDA-MB-... 详细信息

目的:探讨一系列引入氟原子的白藜芦醇衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的生长抑制的影响,为进一步研究其抗肿瘤机制提供基础。方法:通过MTT法研究并检测了该系列衍生物对体外培养人结肠癌SW-480细胞、胃癌SGC-7901细胞和乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制增殖作用,评价其对人结肠癌、胃癌、乳腺癌细胞作用的选择性。同时采用台盼蓝计数法观察活细胞及死细胞数,计算细胞存活率,绘制细胞生长曲线,评价该系列最佳衍生物对人肿瘤细胞的生长抑制作用;AO/EB染色法荧光显微镜观察该系列最佳衍生物诱导人肿瘤细胞凋亡的形态学改变;应用PI染色流式细胞术分析检测该衍生物诱导人肿瘤细胞凋亡的程度。结果:本实验通过MTT比色法分析显示,以结肠癌SW-480细胞、乳腺癌细胞MDA-MB-231和胃癌SGC-7901细胞为研究对象,考察了14种白藜芦醇衍生物的抗肿瘤作用,其结果表明,在分别作用于结肠癌细胞、胃癌细胞和乳腺癌细胞24小时后,14中衍生物对乳腺癌MDA-MB-231细胞均表现出生长抑制作用,其中y3-6组的抑制作用明显强于其他白藜芦醇衍生物组;14种衍生物中大部分对胃癌表现为生长抑制作用,但y2-36、y3-1、y3-28、y2-77对胃癌SGC-7901细胞表现生长促进作用;14种衍生物中y3-20对结肠癌SW-480细胞表现生长抑制作用,此外该系列其他药物均对结肠癌表现为生长促进作用。说明该系列14种药物对人乳腺癌具有较强的抑制效果,对人胃癌及人结肠癌效果不佳,且对不同的肿瘤细胞具有选择性。在14种白藜芦醇衍生物中y3-6的活性明显强于白藜芦醇(Res),对于人乳腺癌细胞y3-6及白藜芦醇的IC50值分别为34.39μM及153.74μM。用120μM的y3-6处理人乳腺癌细胞24小时,其相对抑制率达到78.5%,同浓度下的白藜芦醇及5-氟尿嘧啶的相对抑制率为49.36%和79.42%,证明y3-6对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长抑制作用明显强于白藜芦醇,与5-氟尿嘧啶作用近似。同浓度下其对结肠癌SW-480细胞为促进生长作用,对胃癌SGC-7901细胞的相对抑制率为26.48%,提示y3-6对不同的肿瘤细胞,作用不同。台盼蓝细胞计数法表示:将浓度20μM的y3-6、白藜芦醇、5-氟尿嘧啶分别培养人乳腺癌MDA-MB-231细胞4天,并绘制生长曲线。可以观察到y3-6对乳腺癌MDA-MB-231细胞的生长抑制作用强于白藜芦醇,且呈时间依赖性,与5-氟尿嘧啶相当。AO/EB染色法表示:以10μM、20μM、40μM浓度的y3-6、白藜芦醇、5-氟尿嘧啶分别培养人乳腺癌MDA-MB-231细胞24小时,置于荧光显微镜下观察,可见不同程度的早期凋亡及晚期凋亡细胞,凋亡率呈浓度依赖性。y3-6的凋亡率分别为7.06%、8.93%、21.68%,高于白藜芦醇组。PI染色流式细胞术分析表明:y3-6对乳腺癌MDA-MB-231细胞的凋亡作用呈浓度依赖性,以10μM、20μM、40μM浓度的y3-6培养乳腺癌MDA-MB-231细胞24小时,其凋亡率分别为14.81±0.86%、15.93±0.09%、33.67±1.15%,同浓度下白藜芦醇的凋亡率为7.65±0.33%、9.77±0.21%、18.99±0.07%,y3-6的诱导凋亡率均高于同浓度的白藜芦醇组。结论:1 14种白藜芦醇衍生物对人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖活性均有抑制作用,其中y3-6抑制作用最强,其机制可能与y3-6诱导肿瘤细胞凋亡有关。2 14种白藜芦醇衍生物中,其中10种药物对人胃癌SGC-7901细胞有抑制作用,另4种对人胃癌SGC-7901细胞为促进生长作用。3 14种白藜芦醇衍生物中仅y3-20对结肠癌SW-480细胞增殖表现为抑制作用,其他13种衍生物表现为生长促进作用。

关键词：乳腺癌结肠癌胃癌白藜芦醇衍生物白藜芦醇

白藜芦醇及其衍生物抑制FAK基因表达和肿瘤转移的机理研究

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白藜芦醇及其衍生物抑制FAK基因表达和肿瘤转移的机理研究

作者：李为南京大学

学位级别：硕士

粘着斑激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶,作为整合素信号通路中的一个核心蛋白,可通过多种信号途径在细胞周期调控、细胞骨架组装、粘附、迁徙、运动能力、生长调节、血管生成等多方面发挥重要作用。同时,FA... 详细信息

粘着斑激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶,作为整合素信号通路中的一个核心蛋白,可通过多种信号途径在细胞周期调控、细胞骨架组装、粘附、迁徙、运动能力、生长调节、血管生成等多方面发挥重要作用。同时,FAK对肿瘤的增殖、凋亡、侵袭、转移和血管形成等也起到重要的调控作用。大量实验证明,在广泛种类的人类和动物肿瘤中FAK表达量升高,对这些高表达FAK的肿瘤细胞进行反义核酸处理,这些细胞的迁移能力均受到影响,因此普遍认为FAK在侵袭性肿瘤的转移过程中发挥着关键作用。白藜芦醇(Resveratrol,3,5,4'-三羟基—1,2—二苯乙烯)是一种植物来源的多酚类化合物,最早在毛叶藜芦的根部被发现,十九世纪因其心血管系统的保健功能逐渐被人们认识。白藜芦醇在抗肿瘤促凋亡、保护神经系统、抗衰老、治疗糖尿病等多方面也发挥着重要的作用。随着研究的深入,越来越多的白藜芦醇衍生物和结构类似物被发现同样具有良好的生物活性,其中有些化合物的活性、选择性及稳定性甚至优于白藜芦醇,成为近几年的研究热点。本论文第一章在实验室已建立的一种以FAK基因转录为靶点的药物筛选平台的基础上,测定白藜芦醇对FAK启动子表达活性的影响,并从白藜芦醇七种衍生物中筛选抑制FAK基因转录的潜在药物,第二章在FAK蛋白转录和表达水平分别探究白藜芦醇及筛选出的两种衍生物对FAK启动子活性的抑制作用,第三章在细胞水平和动物肿瘤模型中验证化合物对肿瘤迁移的抑制作用。

关键词：黏着斑激酶(FAK) 白藜芦醇白藜芦醇衍生物肿瘤转移

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白藜芦醇及其衍生物抗肿瘤作用及机制研究

白藜芦醇及其衍生物抗肿瘤作用及机制研究

作者：李刚沈阳药科大学

学位级别：硕士

本论文以人白血病HL-60和K562细胞株,人乳腺癌MCF-7和MDA-MB231细胞株为体外模型,分别采用台盼蓝排斥法和MTT法对10种白藜芦醇衍生物的细胞生长抑制作用进行了考察,并应用吖啶橙(AO)—溴化乙锭(EB)荧光双染法,瑞氏和姬姆萨混合染色法,... 详细信息

本论文以人白血病HL-60和K562细胞株,人乳腺癌MCF-7和MDA-MB231细胞株为体外模型,分别采用台盼蓝排斥法和MTT法对10种白藜芦醇衍生物的细胞生长抑制作用进行了考察,并应用吖啶橙(AO)—溴化乙锭(EB)荧光双染法,瑞氏和姬姆萨混合染色法,流式细胞术(Flow Cytometry)、蛋白免疫印迹技术(Western Blotting)对其抗肿瘤作用机制进行了初步探讨。台盼蓝排斥法和MTT法实验结果显示10个白藜芦醇衍生物在体外表现出明显的生长抑制作用。构效关系分析证明Bn活性最强。应用流式细胞术进一步考察化合物Bn及母体化合物白藜芦醇作用机制,发现化合物Bn在1.6μM可以使HL60细胞发生凋亡。而白藜芦醇在40μM可以诱导HL60细胞发生凋亡。提示两个化合物对HL-60细胞生长抑制作用可能是由于诱导凋亡引起的。蛋白质免疫印迹技术和流式细胞术的结果表明化合物Bn及白藜芦醇可以活化Caspase-8激活外源性凋亡通路,也有一定降低线粒体膜电位(MMP)激活内源性凋亡通路的作用。化合物Bn可以导致K562细胞阻滞在G2／M期,Bn长时间作用后导致K562细胞死亡,提示其生长抑制作用可能诱导Mitotic Catastrophe。蛋白质免疫印迹技术和流式细胞术的结果表明化合物Bn可以上调周期蛋白Cyclin B1, CDC2, P21和Survivin。化合物Bn对乳腺癌细胞有较强的生长抑制作用并阻滞细胞在G2／M期,提示其机制可能也与Mitotic Catastrophe诱导有关。综上所述,化合物Bn能够抑制白血病细胞、乳腺癌细胞生长,其活性远远强于白藜芦醇。Bn能够诱导肿瘤细胞发生Mitotic Catastrophe和凋亡,因此,其有望开发成为新型的抗肿瘤药物。

关键词：白藜芦醇衍生物白血病乳腺癌凋亡 Mitotic Catastrophe