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甲基转移酶样3抑制剂STM2457通过调节线粒体功能改善代谢相关脂肪性肝病

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南方医科大学学报 2023年第10期43卷 1689-1696页

作者：高毅男王培君逯素梅马万山山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)检验科//山东省医药卫生临床检验诊断学重点实验室山东济南250014

目的探讨甲基转移酶样3(METTL3)特异性抑制剂STM2457在代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)中的作用及机制。方法动物水平:15只SPF级雄性C57BL/6J小鼠随机分为基础组(CD组,n=5,10%低脂饲料喂养16周)、高脂组(HFD组,n=5,60%高脂饲料喂养16周,建模M... 详细信息

目的探讨甲基转移酶样3(METTL3)特异性抑制剂STM2457在代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)中的作用及机制。方法动物水平:15只SPF级雄性C57BL/6J小鼠随机分为基础组(CD组,n=5,10%低脂饲料喂养16周)、高脂组(HFD组,n=5,60%高脂饲料喂养16周,建模MAFLD)、STM2457组(STM组,n=5,60%高脂饲料建模小鼠MAFLD后,给予STM245750 mg/kg腹腔注射2周)。斑点杂交实验(Dot-blot)检测小鼠肝组织m6A修饰水平,检测各组肝组织匀浆甘油三酯(TG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量,HE染色观察小鼠肝组织形态,IPGTT和IPITT检验小鼠胰岛素抵抗程度,代谢笼实验检测代谢方式的改变,透射电镜(TEM)检测线粒体的形态。细胞生物学水平:油酸钠/棕榈酸钠作用48 h诱导建立人肝癌细胞株HepG2脂肪变性模型(FFA)。STM2457组在诱导脂肪变性的同时给予STM2457(1μmol/L)作用48 h,通过线粒体膜电位荧光探针(JC-1)检测线粒体功能。结果经高脂饮食诱导建立的MAFLD模型小鼠,其肝组织中m6A修饰水平升高,METT3的mRNA表达上调,与CD组比较,HFD组METT3的mRNA表达上调1.557±0.074倍(P3抑制剂STM2457能够通过减轻高脂饮食诱导的线粒体损伤改善MAFLD。

关键词： m6A甲基化修饰甲基转移酶样3 STM2457 代谢相关脂肪性肝病线粒体

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甲基转移酶样3调节食管鳞癌细胞功能的研究

南通大学学报（医学版） 2024年第2期44卷 101-106页

作者：熊佳时季鹏翔王俊婕何刚上海市奉贤区中心医院肿瘤内科上海201499 苏州大学医学院生物化学与分子生物学系上海市奉贤区中心医院胸外科

目的:探究甲基转移酶样3(methyltransferase-like 3,METTL3)在食管鳞癌中的表达水平和作用机制。方法:体外构建食管鳞癌细胞Eca-109的METTL3敲低模型,利用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRTPCR)、Western Blot验证敲低水平,检测肿瘤细胞的增殖、迁移能力。利用差异分析、富集分析以及生存分析等寻找METTL3的靶基因。结果:敲低METTL3可以显著抑制食管癌细胞的增殖和迁移能力;利用生物信息学分析寻找到受METTL3调控的9个可能的靶基因(精脒/精胺N1-乙酰基转移酶1(spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1,SAT1)、低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)、整合素β1(integrin subunit beta 1,ITGB1)、细胞间黏附分子5(intercellular adhesion molecule 5,ICAM5)、富含谷氨酸的WD重复序列蛋白1(glutamate-rich WD40 repeat containing 1,GRWD1)、含纤维连接蛋白Ⅲ型结构域3A蛋白(fibronectintype-Ⅲdomain-containing protein 3A,FNDC3A)、DnaJ热休克蛋白家族成员C2[DnaJ heat shock protein family(Hsp40)member C2,DNAJC2]、卷曲螺旋域蛋白88C(coiled-coil domain containing 88C,CCDC88C)、Rho GTP酶激活蛋白12(Rho GTPase activating protein 12,ARHGAP12),其中SAT1高表达与食管鳞癌患者预后不良密切相关,差异有统计学意义。结论:METTL3在食管鳞癌中发挥促癌作用,可能通过调控SAT1等靶基因的m6A甲基化影响食管鳞癌患者的预后。

关键词：食管鳞癌甲基转移酶样3 细胞增殖生存分析

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甲基转移酶样3及其在代谢性疾病中作用的研究进展

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现代医学 2023年第12期51卷 1771-1778页

作者：郭文惠雷皓月潘友卓张琦甘肃中医药大学第一临床医学院甘肃兰州730000 甘肃省人民医院老年医学科甘肃兰州730000

N6-甲基腺嘌呤(m6A),是指腺苷上的N6位引入甲基的过程。m6A是真核生物中最丰富、最多样的表观遗传修饰的mRNA,可调节生物代谢、细胞分化和周期。甲基化转移酶主要包括甲基转移酶样3(METTL3)、甲基转移酶样14(METTL14)、肾母细胞瘤1关联... 详细信息

N6-甲基腺嘌呤(m6A),是指腺苷上的N6位引入甲基的过程。m6A是真核生物中最丰富、最多样的表观遗传修饰的mRNA,可调节生物代谢、细胞分化和周期。甲基化转移酶主要包括甲基转移酶样3(METTL3)、甲基转移酶样14(METTL14)、肾母细胞瘤1关联蛋白(WTAP)等。METTL3因其特定的结构而成为甲基化转移酶复合体中唯一的催化亚基,METTL3介导的m6A修饰与RNA的翻译、剪接、出核和降解都有着密切联系,并且在代谢性疾病的发生发展中起着重要作用。目前,m6A修饰在代谢性疾病的作用正在得到广泛的研究。因此,本文就METTL3介导的m6A修饰及其在代谢性疾病中的作用进行综述。

关键词：甲基转移酶样3 N6-甲基腺嘌呤代谢性疾病综述

甲基转移酶样3在骨关节炎发病机制中的研究进展

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浙江医学 2023年第16期45卷 1789-1792页

作者：蒋欢李奕璇王静吴腾顾沁晨孙琼应振华浙江中医药大学第二临床医学院杭州310054 浙江省人民医院(附属人民医院)全科医学中心风湿免疫科浙江省关节炎诊疗研究中医药重点实验室杭州医学院

骨关节炎(OA)是一种可引起疼痛和残疾的退行性疾病。目前关于OA的发病机制尚未完全阐明,OA的治疗仍是一大挑战。甲基转移酶样3(METTL3)作为甲基化过程中的重要催化酶,已被证明参与OA的发生、发展。本文就METTL3在OA中的作用及其机制研... 详细信息

骨关节炎(OA)是一种可引起疼痛和残疾的退行性疾病。目前关于OA的发病机制尚未完全阐明,OA的治疗仍是一大挑战。甲基转移酶样3(METTL3)作为甲基化过程中的重要催化酶,已被证明参与OA的发生、发展。本文就METTL3在OA中的作用及其机制研究作一综述,以期为OA的治疗提供一定思路。

关键词：骨关节炎甲基转移酶样3 炎症因子细胞外基质自噬

过表达甲基转移酶样3修复炎症来源牙周膜干细胞的成骨能力

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中华口腔医学研究杂志（电子版） 2023年第1期17卷 15-25页

作者：陈欣张校晨秦文金作林军事口腔医学国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心陕西省口腔疾病临床医学研究中心空军军医大学第三附属医院口腔正畸科西安710032

目的探讨N^(6)-甲基腺嘌呤(m6A)修饰与甲基转移酶样3(METTL3)在牙周膜干细胞(PDLSC)成骨分化和成脂分化中的作用。方法使用流式细胞术、细胞集落形成实验分别鉴定PDLSC的表面标志物和增殖能力。通过茜素红染色和油红O染色分别检测PDLSC... 详细信息

目的探讨N^(6)-甲基腺嘌呤(m6A)修饰与甲基转移酶样3(METTL3)在牙周膜干细胞(PDLSC)成骨分化和成脂分化中的作用。方法使用流式细胞术、细胞集落形成实验分别鉴定PDLSC的表面标志物和增殖能力。通过茜素红染色和油红O染色分别检测PDLSC的成骨和成脂分化潜能。在人牙周膜干细胞(hPDLSC)和炎症来源牙周膜干细胞(pPDLSC)中分别构建METTL3过表达和敲低模型,成骨诱导一定时间,通过实时定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)、蛋白免疫印迹(Western blot)、茜素红染色和油红O染色分别在mRNA水平、蛋白水平和宏观水平检测成骨和成脂的变化。两样本比较使用独立样本t检验,多组样本比较使用单因素方差分析。结果(1)流式细胞术结果显示,hPDLSC和pPDLSC均阳性表达CD29(100.0%,98.0%)、CD105(100.0%,99.5%)和CD146(31.5%,17.8%),阴性表达CD34(1.3%,0.4%)和CD45(1.4%,0.4%)。(2)细胞集落形成实验结果显示,hPDLSC和pPDLSC的集落形成数量分别为55±5和72±8,hPDLSC的细胞增殖能力较pPDLSC低(t=3.16,P=0.034)。(3)茜素红染色和油红O染色说明,两种细胞均具有成骨和成脂分化能力,hPDLSC具有更强的成骨分化能力(t=27.77,P样地,Runx2的蛋白表达水平也发生相同改变。将转染后的细胞进行21 d的成骨诱导培养后进行茜素红染色,结果显示METTL3过表达组较过表达对照组染色深且钙化结节较大,定量分析结果显示在hPDLSC和pPDLSC中的METTL3过表达组是28.47%±3.82%和8.55%±0.43%,分别是其过表达对照组的1.78倍(t=5.012,P=0.007)和1.76倍(t=7.293,P=0.002),而在METTL3敲低组较敲低对照组染色浅且钙化结节较小,定量分析结果显示在hPDLSC和pPDLSC中的METTL3敲低组是6.36%±2.00%和3.78%±0.56%,分别是其敲低对照组的0.35倍(t=4.444,P=0.011)和0.43倍(t=5.337,P=0.006);将转染后的细胞进行21 d的成脂诱导培养,再进行油红O染色,结果显示脂滴的大小及数量在METTL3过表达组较过表达对照组少,定量分析结果显示在hPDLSC和pPDLSC中的METTL3过表达组是0.89%±0.11%和1.10%±1.15%,分别是其过表达对照组的0.24倍(t=5.454,P=0.006)和0.49倍(t=2.935,P=0.043),而在METTL3敲低组则比敲低对照组的脂滴更大且多,定量分析结果显示在hPDLSC和pPDLSC中的METTL3敲低组是3.60%±1.08%和5.34%±1.31%,分别是其敲低对照组的1.94倍(t=2.794,P=0.049)和2.93倍(t=4.131,P=0.015)。结论pPDLSC的METTL3表达水平低于hPDLSC;METTL3的过表达可促进hPDLSC和pPDLSC的成骨分化,并抑制两者的成脂分化。

关键词：甲基转移酶样3 N^(6)-甲基腺嘌呤修饰牙周膜干细胞成骨分化

丁酸梭菌下调甲基转移酶样3抑制肠癌上皮-间充质转化的机制研究

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丁酸梭菌下调甲基转移酶样3抑制肠癌上皮-间充质转化的机制研究

m6a甲基转移酶METTL3调控KAI1/CD82表达介导垂体神经内分泌肿瘤细胞生物学行为的机制研究

第五届益生菌益生元科学大会

作者：张可欣董岳李梦帆张婉茹丁依芸王忻陈丹凤刘天宇王邦茂仲威龙曹海龙天津医科大学总医院消化科

目的:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,对全球人类健康造成重大威胁。肠道微生物群在肠道癌变中起着重要作用,或可作为CRC防治靶点。越来越多证据表明,CRC患者中丁酸梭菌(Clostridium butyricum,***)的... 详细信息

目的:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,对全球人类健康造成重大威胁。肠道微生物群在肠道癌变中起着重要作用,或可作为CRC防治靶点。越来越多证据表明,CRC患者中丁酸梭菌(Clostridium butyricum,***)的数量减少,提示了***潜在抑制CRC的作用。甲基转移酶样3(methyltransferase like 3,METTL3)参与肿瘤发生的表观遗传调控。我们旨在研究***对METTL3的调节从而预防CRC的作用。方法:TCGA和CancerSEA数据库探究METTL3共表达基因,并对METTL3进行GO和KEGG富集分析。取人正常结肠组织、腺瘤和癌组织标本,免疫组织化学法检测METTL3、上皮-间充质转化相关标志物的表达和血管拟态的形成。我们在CRC细胞系Caco-2和HCT116中过表达METTL3来评估细胞迁移和管形成。Realtime-PCR和Western Blot技术检测METTL3mRNA及下游分子表达水平。同时,研究了***对CRC细胞METTL3、上皮-间充质转化和血管拟态形成的影响。此外,还建立了***干预的裸鼠CRC细胞皮下移植瘤模型,为其抑制肿瘤生长提供了进一步的证据。结果:数据库分析显示,METTL3与增殖、上皮-间充质转化、DNA修复、转移和侵袭呈正相关。从人正常结肠组织、腺瘤到癌组织,METTL3的表达逐渐增加,并与血管拟态形成和上皮-间充质转化呈正相关。METTL3过表达促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭,诱导血管拟态形成。***可下调CRC细胞中METTL3的表达,降低波形蛋白和血管内皮生长因子受体2的表达,从而减少上皮间充质转化和血管拟态的形成。此外,***还能减轻METTL3过表达质粒在CRC细胞中的促癌作用。因此,***可下调肿瘤组织中METTL3的表达,预防裸鼠上皮-间充质转化。结论:***可通过下调METTL3并抑制上皮-间充质转化和血管拟态来阻止肠道癌变。这些发现拓宽了我们对益生菌补充剂在预防和治疗CRC中的理解。

关键词：结直肠癌丁酸梭菌甲基转移酶样3 上皮-间充质转化血管拟态

来源： cnki会议评论

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天津医药 2023年第8期51卷 785-790页

作者：郑锴罗秀玲张玮豪刘宇利李玉明廖尚高贵州医科大学附属医院神经外科 550004 贵州医科大学附属医院头颈肿瘤科 550004 贵州医科大学药学院

目的研究m6a甲基转移酶METTL3调控KAI1/CD82表达介导垂体神经内分泌肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭的机制。方法通过实时荧光聚合酶链反应(qPCR)和蛋白免疫印迹测定大鼠垂体细胞、大鼠垂体神经内分泌肿瘤细胞系GH3和MMQ中的METTL3与KAI1/CD8... 详细信息

目的研究m6a甲基转移酶METTL3调控KAI1/CD82表达介导垂体神经内分泌肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭的机制。方法通过实时荧光聚合酶链反应(qPCR)和蛋白免疫印迹测定大鼠垂体细胞、大鼠垂体神经内分泌肿瘤细胞系GH3和MMQ中的METTL3与KAI1/CD82表达水平。体外培养GH3细胞,将其随机分为对照组、METTL3过表达质粒组、METTL3空质粒组、METTL3 siRNA组、METTL3 siRNA阴性对照组,经分组转染后,通过qPCR和蛋白免疫印迹检测各组细胞METTL3与KAI1/CD82表达;通过CCK-8实验检测各组细胞活力;通过细胞划痕、Transwell侵袭实验检测各组细胞迁移侵袭情况;通过甲基化RNA免疫共沉淀(MeRIP)实验检测各组细胞KAI1/CD82 m6A甲基化修饰情况。结果相比大鼠垂体细胞,大鼠垂体神经内分泌肿瘤细胞系GH3及MMQ中的METTL3蛋白及mRNA表达水平明显升高,KAI1/CD82蛋白及mRNA表达水平明显降低(P3空质粒组、METTL3 siRNA阴性对照组细胞各指标差异无统计学意义;与对照组、METTL3空质粒组相比,METTL3过表达质粒组细胞活力、迁移距离、侵袭细胞数、METTL3蛋白及mRNA表达水平、KAI1/CD82 m6A甲基化水平升高(P3 siRNA阴性对照组相比,METTL3 siRNA组细胞活力、迁移距离、侵袭细胞数、METTL3蛋白及mRNA表达水平、KAI1/CD82 m6A甲基化水平降低(P3表达可降低KAI1/CD82 m6A甲基化水平,促进KAI1/CD82mRNA转录表达,抑制垂体神经内分泌肿瘤细胞增殖、侵袭及迁移。

关键词：垂体肿瘤神经内分泌瘤甲基转移酶类 Kangai-1蛋白质甲基化 m6a甲基转移酶甲基转移酶样3

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RNA甲基转移酶METTL3在急性髓系白血病发生发展及耐药中的研究进展

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解放军医学院学报 2024年第5期45卷 567-570,F0003页

作者：杨晶晶张夏玮栾松华窦立萍解放军医学院北京100853 解放军总医院第五医学中心血液病医学部北京100853

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是成人最常见的血液系统恶性肿瘤,其广泛的基因组变化和分子突变为药物的开发提供了潜在靶点。目前靶向治疗药物及免疫治疗无法替代传统的“3+7”方案。30%~40%的初治AML患者对于传统蒽环类... 详细信息

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是成人最常见的血液系统恶性肿瘤,其广泛的基因组变化和分子突变为药物的开发提供了潜在靶点。目前靶向治疗药物及免疫治疗无法替代传统的“3+7”方案。30%~40%的初治AML患者对于传统蒽环类方案原发耐药,治疗效果极差,是AML治疗及研究领域的重大难题。甲基转移酶样3(methyltransferaselike 3,METTL3)作为重要的甲基转移酶在调节AML发生发展及耐药中具有重要意义。本文总结了METTL3在AML发生发展及耐药中的作用及其在抗白血病治疗中的潜力,以期为克服AML的耐药及复发提供新思路及潜在治疗靶点。

关键词：急性髓系白血病 RNA甲基化 N6-甲基腺苷甲基转移酶样3 耐药

METTL3通过mRNA m6A甲基化促进类风湿关节炎滑膜成纤维细胞增殖、迁移及分泌炎症因子

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安徽医科大学学报 2024年第4期59卷 619-626页

作者：李娟蒋扬青沈瑞明李国铨王敏徐逢皇海南医学院第一附属医院风湿免疫科海口570102

目的探讨甲基转移酶样3(METTL3)对类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞增殖、迁移及分泌炎症因子的作用及机制。方法本研究纳入类风湿关节炎及骨关节炎患者各25例,留取滑膜组织,分别用RT-qPCR及免疫组化法检测METTL3表达水平,ELISA检测RNA ... 详细信息

目的探讨甲基转移酶样3(METTL3)对类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞增殖、迁移及分泌炎症因子的作用及机制。方法本研究纳入类风湿关节炎及骨关节炎患者各25例,留取滑膜组织,分别用RT-qPCR及免疫组化法检测METTL3表达水平,ELISA检测RNA m6A浓度;分离培养RA滑膜成纤维细胞,分为NC组、hi-METTL3(过表达METTL3)组、si-METTL3(敲低METTL3)组、STM2457(METTL3抑制剂)干预组,用CCK-8法检测细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡、ELISA检测细胞培养上清液白介素-6(IL-6)、白介素-17A(IL-17A)、肿瘤坏死因子-κB活化受体配体(RANKL)、骨保护素(OPG)的浓度。结果与骨关节炎滑膜组织相比,RA滑膜组织RNA m6A表达显著增高(P3的表达显著增高(P3后,滑膜成纤维细胞m6A表达增加,细胞增殖、迁移能力显著提高,凋亡无明显变化,分泌细胞因子IL-6、RANKL显著增加,OPG显著减少(P3表达后,滑膜成纤维细胞m6A表达减少,细胞增殖、迁移显著减低,分泌细胞因子IL-6、RANKL显著降低,OPG显著增高(P3抑制剂STM2457干预后,滑膜成纤维细胞增殖、迁移显著减低,分泌细胞因子IL-6、RANKL显著降低,OPG显著增高(P3可能通过RNA m6A甲基化修饰促进RA滑膜成纤维细胞增殖、迁移及促进IL-6、RANKL的表达,抑制OPG的表达。

关键词：甲基转移酶样3 甲基化类风湿关节炎增殖迁移炎症因子