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琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂抗性研究进展

农药学学报 2022年第5期24卷 937-948页

作者：毛玉帅段亚冰周明国南京农业大学植物保护学院农药系南京210095 南京农业大学农药抗性与治理技术研究中心南京210095

作用于琥珀酸脱氢酶复合体的新型杀菌剂-琥珀酸脱氢酶抑制剂(succinate dehydrogenase inhibitors,SDHIs)已逐步成为继Qo位点呼吸抑制剂类(QoIs)和麦角甾醇生物合成抑制剂类(EBIs)杀菌剂之后的世界第3大类杀菌剂。近年来,SDHIs杀菌剂的... 详细信息

作用于琥珀酸脱氢酶复合体的新型杀菌剂-琥珀酸脱氢酶抑制剂(succinate dehydrogenase inhibitors,SDHIs)已逐步成为继Qo位点呼吸抑制剂类(QoIs)和麦角甾醇生物合成抑制剂类(EBIs)杀菌剂之后的世界第3大类杀菌剂。近年来,SDHIs杀菌剂的市场占有份额逐年增加,新品种不断涌现,在植物病害化学防治中发挥着重要作用。然而,由于该类杀菌剂作用位点单一,抗药性已成为制约该类杀菌剂创制发展与科学应用的重要科学问题。本综述归纳了琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的开发、品种、抗性发生发展、抗性分子机制与应用现状,并结合作者研究团队的最新研究成果对其靶标生物学及应用技术研究进行了总结,以期为更高活性的SDHIs杀菌剂创制和应用提供参考。

关键词：琥珀酸脱氢酶抑制剂杀菌剂靶标抗药性植物病害防治效果

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琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的最新研究进展

农药 2020年第6期59卷 391-396页

作者：党铭铭刘民华柳爱平黄路刘卫东欧晓明刘兴平任叶果伍惠玲湖南有色金属职业技术学院资源环境系湖南株洲412000 湖南化工研究院有限公司国家农药创制工程技术研究中心长沙410014 湖南化工研究院有限公司农用化学品湖南省重点实验室长沙410014 湖南加法检测有限公司长沙410014

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)是继甲氧基丙烯酸酯类和三唑类之后的第三大类杀菌剂,也是近几年来销售额年复合增长率增长最快的杀菌剂。根据现有23个此类商品化杀菌剂可知,该抑制剂结构包括3部分:酸片段(A)、胺片段(B)和酰胺键链接部分(C)... 详细信息

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)是继甲氧基丙烯酸酯类和三唑类之后的第三大类杀菌剂,也是近几年来销售额年复合增长率增长最快的杀菌剂。根据现有23个此类商品化杀菌剂可知,该抑制剂结构包括3部分:酸片段(A)、胺片段(B)和酰胺键链接部分(C)。概述了近3年报道的琥珀酸脱氢酶抑制剂类新活性化合物的最新研究进展且对其创制经纬进行了简要介绍。

关键词：琥珀酸脱氢酶抑制剂酰胺类杀菌剂

新型吡唑乙酰胺类琥珀酸脱氢酶抑制剂的设计、合成及抑菌活性

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高等学校化学学报 2024年第2期45卷 54-62页

作者：王晓斌董雪王瑞颖张娟王濛琪张宗群杨婷玉许梦寒江苏海洋大学药学院江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室连云港222005 江苏海洋大学海洋工程学院海洋工程技术研究中心连云港222005 南京农业大学理学院江苏省农药学重点实验室南京210095

为开发出新型杀菌剂候选分子,通过柔性改造吡唑甲酰胺杀菌剂结构中的二元酰胺键得到了一系列潜在靶向真菌琥珀酸脱氢酶(SDH)的新型吡唑乙酰胺分子.借助菌丝生长速率法发现了其中具有广谱抑菌特性的二苯醚联吡唑乙酰胺分子(6l),其在药剂... 详细信息

为开发出新型杀菌剂候选分子,通过柔性改造吡唑甲酰胺杀菌剂结构中的二元酰胺键得到了一系列潜在靶向真菌琥珀酸脱氢酶(SDH)的新型吡唑乙酰胺分子.借助菌丝生长速率法发现了其中具有广谱抑菌特性的二苯醚联吡唑乙酰胺分子(6l),其在药剂质量浓度为50μg/mL时对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌和草莓灰霉病菌的抑制效果均优于对照药剂噁霉灵.化合物6l对水稻纹枯病菌的半最大效应浓度(EC_(50)值)为19.92μg/mL,抑菌活性明显优于对照药剂噁霉灵和氟吡菌酰胺(EC_(50)分别为76.74和40.36μg/mL).SDH酶活力测试结果表明,真菌体内的SDH是化合物6l抑制水稻纹枯病菌生长的潜在作用靶标.分子对接研究结果显示,化合物6l分子结构中的二苯醚单元能以多种方式与靶标口袋的关键残基结合,对分子发挥抑菌活性起到了关键作用.研究结果表明,二苯醚联吡唑乙酰胺分子对植物病原真菌具有较显著的抑制作用,在其结构基础上进行深度的优化和改造有望得到可有效防控植物病原真菌的新型杀菌剂候选分子.

关键词：抑菌先导发现吡唑乙酰胺植物病原真菌琥珀酸脱氢酶抑制剂

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂研发进展及其重点产品评析

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世界农药 2022年第12期44卷 6-25,51页

作者：柏亚罗江苏省农药协会农药资讯网南京210024

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂新产品的持续上市致其市场快速增长。介绍了SDHI类杀菌剂的作用机理、构效关系、专利及抗性情况,概述了SDHI类杀菌剂9个重点产品和6个潜力产品,并对SDHI类杀菌剂发展前景进行了展望。

关键词：琥珀酸脱氢酶抑制剂研发进展市场及前景

琥珀酸脱氢酶抑制剂对小麦赤霉病菌DON毒素生物合成的调控机制研究

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琥珀酸脱氢酶抑制剂对小麦赤霉病菌DON毒素生物合成的调控机制研究

作者：徐超南京农业大学

学位级别：硕士

小麦赤霉病(Fusariumheadblight,FHB)是一种全球性的经济型病害,在我国其主要致病菌是禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)和亚洲镰孢茵(Fusarium asiaticum)。赤霉病除了导致谷物的产量损失之外,禾谷镰孢菌在侵染的麦粒中还会产生一系列... 详细信息

小麦赤霉病(Fusariumheadblight,FHB)是一种全球性的经济型病害,在我国其主要致病菌是禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)和亚洲镰孢茵(Fusarium asiaticum)。赤霉病除了导致谷物的产量损失之外,禾谷镰孢菌在侵染的麦粒中还会产生一系列的有毒次生代谢物,其中以DON毒素为主。DON毒素不仅威胁着食用罹病谷物的人畜健康,同时还是一种重要的致病因子。目前防治小麦赤霉病,通常采用苯并咪唑类杀菌剂多菌灵等进行化学防治。然而,已知随着多菌灵的长期使用,不仅在生产上出现了抗药性病原群体,常常造成防治失败,而且多菌灵防治小麦赤霉病后,还会刺激DON毒素的生物合成,增加麦粒中DON毒素的污染。琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂(SDHIs,succinate dehydrogenase inhibitors)是一类呼吸作用抑制剂,其作用靶点是病原菌线粒体电子传递链上的琥珀酸脱氢酶复合物(复合物Ⅱ,SDH,succinatedehydrogenase)。SDHIs杀菌剂最明显的结构特征是其中都含有“酰胺”基团。目前该类药剂被广泛用于防治水稻纹枯病、小麦锈病、小麦纹枯病和灰霉病等病害,其中萎锈灵作为SDHIs杀菌剂中最早的产品上市,在我国同时被登记用于小麦赤霉病的防治。目前先正达等企业正在登记新型琥珀酸脱氢酶抑制剂防治小麦赤霉病。因此,本研究选择了 SDHIs中的5种新型杀菌剂:氟酰胺、啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑和氟吡菌酰胺,探究它们对小麦赤霉病菌的抑菌活性及对DON毒素生物合成的调控作用。结果表明,上述5种SDHIs类新型杀菌剂除氟吡菌酰胺以外,在离体条件下对小麦赤霉病菌的菌丝生长均没有显著的的抑制作用,但对其孢子萌发的抑制效果较好,EC50值0.39-0.74 μg/mL。同时它们均能显著抑制小麦赤霉病菌DON毒素的生物合成和TRI5基因的表达。产毒小体是小麦赤霉病菌在产毒条件下形成的球形细胞器,经过这5种药剂处理后,产毒小体的球形结构被破坏,证明SDHIs杀菌剂可以抑制小麦赤霉病菌DON毒素的生物合成。琥珀酸脱氢酶是三羧酸循环和线粒体电子传递链的共同功能部分,为了从生理生化方面来探究SDHIs杀菌剂对DON毒素生物合成的调控机制,在药剂处理条件下测定了野生型敏感菌株2021中糖酵解途径关键基因的表达量、丙酮酸含量和乙酰辅酶A含量的影响,结果发现糖酵解途径关键基因己糖激酶和6-磷酸果糖激酶的表达被抑制,丙酮酸和乙酰辅酶A含量显著降低,揭示了 SDHIs杀菌剂通过抑制糖酵解关键基因表达,导致合成DON毒素的原料丙酮酸和乙酰辅酶A含量降低,从而抑制DON毒素生物合成的机制。此外,为研究糖酵解途径被抑制的原因,测定了药剂处理2021菌株后琥珀酸脱氢酶(SDH)和异柠檬脱氢酶(ICDHm)活性及柠檬酸的含量的变化,发现SDH和ICDHm的活性都降低,导柠檬酸含量增加。ICDHm是三羧酸循环的限速酶,该酶活性下降会减慢三羧酸循环速率。柠檬酸含量上升,则可能反馈抑制糖酵解途径。同时,我们还发现5种SDHIs杀菌剂处理2021菌株后,ATP含量显著下降,进一步说明SDHIs杀菌剂通过抑制糖酵解和三羧循环能够有效抑制小麦赤霉病菌的能量合成。为进一步探究小麦赤霉病菌中琥珀酸脱氢酶是否参与DON毒素合成的调控,选取了 2021菌株琥珀酸脱氢酶两个C亚基的敲除体(ΔFGSG1981和ΔFGSG9012)为研究对象,测定了琥珀酸脱氢酶C亚基敲除对DON毒素产量、TRI5基因表达量及丙酮酸含量的影响,结果表明,琥珀酸脱氢酶两个C亚基调控着小麦赤霉病病菌DON毒素及丙酮酸的生物合成。另外琥珀酸脱氢酶C亚基敲除后,无法形成正常产毒小体结构,说明小麦赤霉病菌中琥珀酸脱氢酶参与了 DON毒素合成的调控。综上所述,SDHIs杀菌剂通过抑制SDH,干扰三羧酸循环和糖酵解途径,使合成DON毒素的前体物质减少,从而有效抑制小麦赤霉病菌中DON毒素的生物合成。此外,小麦赤霉病菌中琥珀酸脱氢酶参与调控了 DON毒素的生物合成。

关键词：小麦赤霉病菌琥珀酸脱氢酶抑制剂琥珀酸脱氢酶 DON 三羧酸循环糖酵解途径

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琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂专利技术综述

河南科技 2021年第21期40卷 116-119页

作者：唐建刚高履桐黄洋扬国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心广东广州510555

琥珀酸脱氢酶抑制剂是甲氧基丙烯酸酯类和三唑类之后的第三大类杀菌剂,化合物结构比较新颖、具有较高生物活性、可用于多种真菌病害防治,同时兼具提高农作物产量和品质的功能。本文通过分析其申请量趋势、主要来源国/地区、专利分布等... 详细信息

琥珀酸脱氢酶抑制剂是甲氧基丙烯酸酯类和三唑类之后的第三大类杀菌剂,化合物结构比较新颖、具有较高生物活性、可用于多种真菌病害防治,同时兼具提高农作物产量和品质的功能。本文通过分析其申请量趋势、主要来源国/地区、专利分布等方面对琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂进行了梳理和分析,以期为琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂研发和应用提供理论支撑。

关键词：琥珀酸脱氢酶抑制剂杀菌剂专利

樱桃褐腐病菌对啶酰菌胺的敏感性及其对4种琥珀酸脱氢酶抑制剂的交互抗性

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农药学学报 2022年第2期24卷 298-305页

作者：董怡李阿根毛程鑫张艳婷张传清刘亚慧浙江农林大学农业与食品科学学院杭州311300 杭州市余杭区农业生态与植物保护管理总站杭州311100

采用菌丝生长速率法测定了樱桃褐腐病菌Monilinia fructicola对啶酰菌胺的敏感性,同时研究了不同敏感性菌株的生物学性状,探究了琥珀酸脱氢酶B亚基的氨基酸突变与其对啶酰菌胺产生抗性的相关性,并分析了樱桃褐腐病菌对啶酰菌胺与其他3... 详细信息

采用菌丝生长速率法测定了樱桃褐腐病菌Monilinia fructicola对啶酰菌胺的敏感性,同时研究了不同敏感性菌株的生物学性状,探究了琥珀酸脱氢酶B亚基的氨基酸突变与其对啶酰菌胺产生抗性的相关性,并分析了樱桃褐腐病菌对啶酰菌胺与其他3种琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)氯苯醚酰胺、氟唑菌苯胺和氟吡菌酰胺之间的交互抗性。结果表明:啶酰菌胺对樱桃褐腐病菌具有较好的抑制活性和治疗作用,但樱桃褐腐病菌已对其产生了一定的抗性,且抗性菌株具有较高的适合度。褐腐病菌SDHB亚基上的氨基酸点突变与其对啶酰菌胺的抗性之间无明显联系。交互抗药性分析表明,啶酰菌胺与氯苯醚酰胺、氟唑菌苯胺和氟吡菌酰胺之间均存在交互抗性。为了延缓抗药性的发生和发展,在樱桃褐腐病防治过程中啶酰菌胺应与SDHIs之外的其他类型杀菌剂进行合理的混用或轮用。

关键词：樱桃褐腐病啶酰菌胺敏感性琥珀酸脱氢酶抑制剂交互抗性

新型单氟烯烃琥珀酸脱氢酶抑制剂的设计合成与抗菌活性研究

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新型单氟烯烃琥珀酸脱氢酶抑制剂的设计合成与抗菌活性研究

作者：徐卫龙华中农业大学

学位级别：硕士

我国作为粮食大国,粮食安全关系到国家发展的稳定问题,然而植物病原真菌对粮食生产造成了巨大的损失,杀菌剂的使用能够有效降低植物病菌在粮食生产过程中带来的损失。其中琥珀酸脱氢酶抑制作为杀菌剂的重要一类,在农药杀菌剂中展现出良... 详细信息

我国作为粮食大国,粮食安全关系到国家发展的稳定问题,然而植物病原真菌对粮食生产造成了巨大的损失,杀菌剂的使用能够有效降低植物病菌在粮食生产过程中带来的损失。其中琥珀酸脱氢酶抑制作为杀菌剂的重要一类,在农药杀菌剂中展现出良好的杀菌活性,而吡唑甲酰胺结构往往是琥珀酸脱氢酶抑制剂的重要结构单元,本论文以吡唑羧酸甲酰胺为母体结构,在疏水尾部引入单氟烯烃,共合成了58种结构新颖含单氟烯烃的琥珀酸脱氢酶抑制剂类化合物。1.为了将单氟烯烃片段引入琥珀酸脱氢酶抑制剂的疏水尾部,此次研究采用逆合成分析的方法设计了反应路线,其中关键步骤是将单氟烯烃片段引入到目标化合物中,首先通过金属铜催化偕二氟烯烃选择性单脱氟硼化反应,构建了含单氟烯烃的硼酸酯,然后通过金属钯催化的Suzuki偶联反应成功的将单氟烯烃片段引入到琥珀酸脱氢酶抑制剂的疏水尾部。在此次研究工作中,我们首先合成了42个目标化合物,随后又进一步探究了氟烯烃取代位置对生物活性的影响,合成了4种目标分子。另外我们也将与酰胺直接相连的苯环进行了修饰,期望获得生物活性更优的化合物,合成了12种修饰后的目标产物。所合成的58种化合物通过H NMR、C NMR、F NMR和ESI-MS进行结构表征,选取化合物31进行单晶衍射,确定氟烯烃为Z式构型2.我们利用菌丝生长速率法和离体叶片(果实)对新合成的58种化合物进行了生物活性测定,实验结果表明,在200μmol/L浓度下,目标化合物对8种病原真菌(核盘菌、立枯丝核菌、灰葡萄孢菌、禾谷镰孢菌、链格孢菌、桃褐腐菌、玉米小癍菌、拟盘多毛孢菌)均有不同程度的抑制作用,其中目标化合物对立枯丝核菌、灰葡萄孢菌、核盘菌、桃褐腐菌有着较强的抑菌活性,特别是对立枯丝核菌有着很强的抑菌活性。目标化合物41对立枯丝核菌的EC=0.05μmol/L,优于商品化杀菌剂氟唑菌酰胺(EC=0.21μmol/L),远远优于商品化杀菌剂啶酰菌胺(EC=2.7μmol/L)。另外,将目标化合物41对油菜叶片和番茄果实进行了离体实验,结果表明该化合物存在一定的治疗活性。通过扫描电镜观察发现,立枯丝核菌被目标化合物41处理后明显产生了破损、褶皱。同时进行酶活实验的测定,发现目标化合物41对琥珀酸脱氢酶存在较强的抑制作用,并且远远高于氟唑菌酰胺的抑制作用,最后通过分子对接实验发现,目标化合物41与氟唑菌酰胺的结合模式类似,它与靶标蛋白存在p-π共轭和氢键的相互作用,验证了目标化合物是与琥珀酸脱氢酶结合,其抑菌活性与琥珀酸脱氢酶有着重要的联系。这个结果对于深入研发新型琥珀酸脱氢酶抑制剂有着重要的参考意义。

关键词：吡唑羧酸甲酰胺单氟烯烃琥珀酸脱氢酶抑制剂抗菌活性分子对接

机器学习辅助的琥珀酸脱氢酶抑制剂的虚拟筛选与设计

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机器学习辅助的琥珀酸脱氢酶抑制剂的虚拟筛选与设计

作者：罗元池华中师范大学

学位级别：硕士

近年来随着人工智能在工业界各领域不断落地应用,与药物开发有关的算法不断涌现,相比较医药,机器学习(Machine Learning,ML)作为其中一大板块,在农药设计领域还没有较多建树。琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂作为杀菌剂中的明星产品,... 详细信息

近年来随着人工智能在工业界各领域不断落地应用,与药物开发有关的算法不断涌现,相比较医药,机器学习(Machine Learning,ML)作为其中一大板块,在农药设计领域还没有较多建树。琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂作为杀菌剂中的明星产品,近年来出现的新骨架较少,且酰胺类SDHI也具有毒性高等缺点。因此,寻找更绿色、低毒的非酰胺类SDHI刻不容缓。虚拟筛选(Virtual Screening,VS)技术是一种有效的发现全新骨架的方法,本文利用ML等人工智能方法和虚拟筛选展开,期望寻找新型的琥珀酸脱氢酶类抑制剂(SDHIs)。为设计出能够合理量化抑制剂活性数据的模型并将其用于虚拟筛选,本文首先对收集的共计982种对于琥珀酸脱氢酶(SDH)已知活性的化合物进行了数据挖掘,然后在这些样本的基础上计算了描述符,用SVM、XGBoost、LightGBM进行了初始数据集的建模和超参数调节的方式进行常规优化,对比Precision与Recall指标的平衡度以及AUC值的稳定性之后,选出LightGBM作为二次优化的算法,并选用遗传算法作为优化策略。最终得到稳定的LightGBM作为这批样本的活性值关系模型,将其视为基于描述符的打分函数用于虚拟筛选。后续,我们将其作为整个虚拟筛选流程的第一步,以提高虚拟筛选整个流程的效率。为了闭环整个虚拟筛选流程,我们选用多样性较为丰富的Maybridge数据库,先对67752个化合物用模型快速筛选得到1971个分子,接着按照一致性虚拟筛选流程对猪心SDH晶体(PDB ID:3ABV)进行了虚拟筛选、结合自由能计算和分子动力学等评价方式筛选出了 18个非酰胺类化合物,测试结果表明,其中7个化合物在10 uM浓度下对酵母SDH抑制率大于20%,2个化合物在10 uM浓度下对猪心SDH抑制率大于20%,同时,为了提高化合物的酶水平抑制活性,选取其中一个化合物(PubChem2739973)做了精细分子对接和取代基的衍生优化,获得理论上具有更高活性的5个非酰胺类SDHI抑制剂先导结构。综合以上,本论文基于先进的ML模型对SDH体系进行新型抑制剂的设计,最终获得了具有潜在抑制活性的非酰胺类SDHI先导结构,为新型SDHIs的设计奠定了基础。

关键词：机器学习打分函数琥珀酸脱氢酶抑制剂数据增强遗传算法虚拟筛选