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SD大鼠和Beagle犬口服或注射环黄芪醇的药代动力学研究

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中国医药工业杂志 2023年第5期54卷 779-784,804页

作者：王现珍姚景春王恩力肖贺许晓丽姚庆强鲁南制药集团股份有限公司山东临沂273400 中药制药共性技术国家重点实验室山东临沂273400 济宁医学院山东济宁272067

建立了UPLC-MS/MS法检测SD大鼠和Beagle犬血浆中环黄芪醇(1)的含量,以20(S)-原人参二醇为内标,采用甲醇沉淀蛋白。并设计了SD大鼠和Beagle犬口服或注射1的体内试验以考察1的药代动力学行为。将24只SD大鼠随机分成4组,分别灌胃1、3、10 m... 详细信息

建立了UPLC-MS/MS法检测SD大鼠和Beagle犬血浆中环黄芪醇(1)的含量,以20(S)-原人参二醇为内标,采用甲醇沉淀蛋白。并设计了SD大鼠和Beagle犬口服或注射1的体内试验以考察1的药代动力学行为。将24只SD大鼠随机分成4组,分别灌胃1、3、10 mg/kg剂量的1混悬液,或静脉注射1 mg/kg的1注射液。结果显示,SD大鼠口服1、3、10 mg/kg的1混悬液在0.5 h左右达峰,半衰期在0.83~0.93 h,AUC_(0→t)分别为190、602、1 818 μg·L^(-1)·h,血浆暴露量与给药剂量呈线性比例增加,口服生物利用度为29.4%。将12只Beagle犬随机分成2组,分别灌胃30 mg/kg剂量的1混悬液,或静脉注射1 mg/kg的1注射液。结果显示,Beagle犬口服30 mg/kg的1混悬液在0.75 h达峰,半衰期为1.26 h,消除速度稍慢于SD大鼠,AUC_(0→t)为110 μg·L^(-1)·h,口服生物利用度为0.5%。本研究首次对比了1混悬液在SD大鼠和Beagle犬体内的药代动力学特征,为该药物的进一步研究提供了参考依据。

关键词：环黄芪醇生物利用度 UPLC-MS/MS 药动学

环黄芪醇调控Keap1/Nrf2通路对t-BHP诱导C2C12成肌细胞氧化损伤的保护作用

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环黄芪醇调控Keap1/Nrf2通路对t-BHP诱导C2C12成肌细胞氧化损伤的...

作者：刘利山西医科大学

学位级别：硕士

目的:肌少症是指随着机体衰老以骨骼肌质量减少、力量减弱为特征的一种慢性退行性疾病。研究表明衰老伴随着活性氧(reactive oxygen species,ROS)持续累积与骨骼肌减少密切相关。本实验采用叔丁基过氧化氢(tert-butyl hydroperoxide,t-B... 详细信息

目的:肌少症是指随着机体衰老以骨骼肌质量减少、力量减弱为特征的一种慢性退行性疾病。研究表明衰老伴随着活性氧(reactive oxygen species,ROS)持续累积与骨骼肌减少密切相关。本实验采用叔丁基过氧化氢(tert-butyl hydroperoxide,t-BHP)诱导小鼠C2C12成肌细胞,探究黄芪中的主要成分环黄芪醇(cycloastragenol,CAG)是否对C2C12成肌细胞氧化应激损伤有保护作用,并探讨环黄芪醇对Keap1/Nrf2抗氧化通路的调节机制,为骨骼肌减少相关疾病提供治疗思路。方法:1.体外培养C2C12细胞,采用t-BHP处理C2C12细胞建立细胞氧化应激模型。分别采用0、1、10、25、50、75、100、150、200μmol/L的t-BHP处理C2C12细胞6 h,CCK-8检测细胞活力,确定t-BHP的干预浓度。用0、0.1、0.5、1、5、10、50、100、500μmol/L的环黄芪醇处理C2C12细胞24 h,CCK-8检测细胞活力,确定环黄芪醇的干预浓度。2.将C2C12细胞分为5组:Control组、t-BHP组(100μmol/L t-BHP)、环黄芪醇低剂量组(1μmol/L CAG+100μmol/L t-BHP)、环黄芪醇中剂量组(10μmol/L CAG+100μmol/L t BHP)、环黄芪醇高剂量组(20μmol/L CAG+100μmol/L t-BHP)。CCK-8检测不同浓度的环黄芪醇对t-BHP诱导C2C12细胞氧化损伤的影响;β-半乳糖苷酶染色检测细胞衰老情况;Ed U-488实验检测细胞增殖情况;DCFH-DA荧光探针法测定细胞的ROS水平;生化法检测细胞中MDA、SOD水平;Western blot检测Pax7、Myo D、Keap1、Cyto-Nrf2、Nuclear-Nrf2、HO-1蛋白表达量;细胞免疫荧光检测Nrf2核转位情况。3.敲低Nrf2,C2C12细胞分为6组(t-BHP干预浓度为100μmo/L,环黄芪醇干预浓度为20μmo/L):Control组、t-BHP组、t-BHP+si-NC组、t-BHP+si-Nrf2组、t-BHP+si-Nrf2+CAG组、t-BHP+CAG组。DCFH-DA荧光探针法测定各组细胞ROS水平;Western blot检测Pax7、Myo D、HO-1蛋白表达量。结果:1.CCK-8结果显示,小于50μmol/L的t-BHP对C2C12细胞活力无明显影响,大于75μmol/L的t-BHP对C2C12细胞产生明显的细胞毒作用。1-100μmol/L的环黄芪醇处理后,细胞活力显著升高,而500μmol/L的环黄芪醇处理后,会产生明显的细胞毒性,抑制细胞活力。因此最终选用1、10、20μmol/L环黄芪醇处理C2C12细胞24 h,100μmol/L t-BHP处理C2C12细胞6 h,作为后续实验浓度。2.C2C12细胞经t-BHP诱导后,细胞中ROS、MDA表达量升高,SOD表达量减少,β-半乳糖苷酶染色阳性细胞百分比升高,Ed U阳性增殖细胞减少,增殖相关蛋白Pax7、分化相关蛋白Myo D表达减少。与t-BHP组相比,环黄芪醇处理后能提高C2C12细胞活力,降低胞内ROS和MDA含量,提高SOD活性,Ed U阳性增殖细胞增多,环黄芪醇亦可促进细胞增殖、分化相关蛋白Pax7、Myo D的表达。环黄芪醇可通过抑制Keap1蛋白表达,促进Nrf2与Keap1解偶联后的入核表达,上调下游关键蛋白HO-1的表达。3.敲低Nrf2后,胞内ROS含量增加,HO-1蛋白水平下调,Nrf2/HO-1信号通路被抑制;Pax7、Myo D蛋白表达减少,成肌细胞增殖分化能力下降。结论:环黄芪醇可在C2C12细胞氧化损伤中发挥抗氧化保护作用,其抗氧化机制可能与抑制Keap1的表达、促进Nrf2核转位并上调下游靶分子HO-1表达相关;环黄芪醇还可促进成肌细胞增殖分化相关蛋白的表达,为肌少症的防治提供新的思路。

关键词： t-BHP C2C12成肌细胞环黄芪醇氧化应激 Keap1/Nrf2

基于LC-MS细胞代谢组学技术的环黄芪醇对多柔比星诱导足细胞损伤保护作用机制研究

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中国药学杂志 2022年第11期57卷 910-917页

作者：郭敏崔婷张立超刘月涛李科秦雪梅李爱平山西大学中医药现代研究中心太原030006 山西大学化学生物学与分子工程教育部重点实验室太原030006 山西大学地产中药功效物质研究与利用山西省重点实验室太原030006 山西大学生物医学研究院太原030006

目的基于LC-MS细胞代谢组学方法研究环黄芪醇(cycloastragenol,CAG)保护多柔比星(doxorubicin,DOX)诱导小鼠足细胞(mouse podocyte clone 5,MPC5)损伤的作用机制。方法体外培养永生型MPC5,分为空白对照组、DOX诱导MPC5细胞损伤模型组、... 详细信息

目的基于LC-MS细胞代谢组学方法研究环黄芪醇(cycloastragenol,CAG)保护多柔比星(doxorubicin,DOX)诱导小鼠足细胞(mouse podocyte clone 5,MPC5)损伤的作用机制。方法体外培养永生型MPC5,分为空白对照组、DOX诱导MPC5细胞损伤模型组、CAG治疗组。MTT法检测MPC5的存活率;Western blot分析各组MPC5中关键蛋白Nephrin、Podocin的表达;结晶紫法检测MPC5黏附性;通过LC-MS代谢组学技术结合多元统计分析筛选潜在药效标志物和关键代谢通路,阐明其作用机制。结果各浓度CAG均能有效改善DOX损伤存活率;12.5μg·mL;的CAG能增加MPC5关键蛋白Nephrin、Podocin的表达,可显著改善DOX损伤MPC5黏附性;细胞代谢组学结果显示,DOX损伤的MPC5内共发现22种差异代谢物发生显著性变化,给予CAG干预后,细胞内20种差异代谢物得到了不同程度的回调,这些代谢物主要涉及甘油磷脂代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、谷胱甘肽代谢、精氨酸生物合成、嘧啶代谢通路。结论CAG对DOX诱导的MPC5损伤有改善作用,表现在能改善MPC5结构、活性和黏附性,其具体机制可能与甘油磷脂代谢、氨基酸代谢、谷胱甘肽代谢、嘧啶代谢密切相关。

关键词：环黄芪醇足细胞多柔比星代谢组学

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酵母合成环黄芪醇的研究进展

北京化工大学学报（自然科学版） 2023年第3期50卷 14-26页

作者：袁瑛姿钟泓卉杨雨潼姚欢张晓玲王峥魏勇军郑州大学药学院郑州450001 郑州大学合成生物学实验室郑州450001 北京化工大学生命科学与技术学院北京100029

黄芪是一种重要的中药材,为豆科植物黄芪的干燥根,含有黄酮类、多糖类、皂苷类等多种成分。环黄芪醇主要由黄芪中的黄芪甲苷转化而成,具有抗氧化、抗衰老等多种生物活性。但是现有的环黄芪醇生产策略依赖于中药提取,难以大规模生产。合... 详细信息

黄芪是一种重要的中药材,为豆科植物黄芪的干燥根,含有黄酮类、多糖类、皂苷类等多种成分。环黄芪醇主要由黄芪中的黄芪甲苷转化而成,具有抗氧化、抗衰老等多种生物活性。但是现有的环黄芪醇生产策略依赖于中药提取,难以大规模生产。合成生物学技术的快速发展为构建酵母细胞工厂用于高效生产多种植物天然产物提供了基础,也为环黄芪醇的大规模高效合成提供了解决方案。本文综述了现有环黄芪醇的制备方法,对环黄芪醇合成途径及关键酶、萜类合成代谢途径调控等进行了阐述和讨论。未来,通过表达环黄芪醇的关键合成酶基因,并设计和构建酿酒酵母细胞工厂以提高萜类合成代谢通量,有望实现环黄芪醇的酵母合成。

关键词：环黄芪醇酿酒酵母微生物细胞工厂氧化角鲨烯环化酶细胞色素P450

基于Wnt/β-catenin信号通路探讨环黄芪醇对糖尿病性皮肤溃疡模型大鼠创面愈合的作用

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中药药理与临床 2024年第6期 59-66页

作者：许洪玲张磊陈晗袁明铭王媛杨薇夏介英周静周菲成都中医药大学四川省中医药科学院中国科学院大学宁波华美医院

目的：本研究旨在探讨环黄芪醇对糖尿病性皮肤溃疡模型大鼠创面愈合的影响及其作用机制。方法：受试动物设正常对照组、模型对照组、环黄芪醇20 mg/kg组、环黄芪醇20 mg/kg+IWR-1（Wnt通路抑制剂）8.2 μg/kg组、环黄芪醇20 mg/kg +STF... 详细信息

目的：本研究旨在探讨环黄芪醇对糖尿病性皮肤溃疡模型大鼠创面愈合的影响及其作用机制。方法：受试动物设正常对照组、模型对照组、环黄芪醇20 mg/kg组、环黄芪醇20 mg/kg+IWR-1（Wnt通路抑制剂）8.2 μg/kg组、环黄芪醇20 mg/kg +STF-31（GLUT1抑制剂）5.8 mg/kg组。除正常对照组外，其余大鼠经腹腔注射链脲佐菌素来建立糖尿病模型，所有大鼠通过剪去背部标记区域的皮肤和皮下组织来建立皮肤溃疡模型。大鼠按分组灌胃给药14 d，并在给药第5、10、14 d测定大鼠创面愈合率；检测血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和还原性谷胱甘肽（GSH）的含量；H&E染色检测创面组织的病理变化；免疫组化法检测创面组织中血管内皮生长因子A（VEGFA）和内皮型一氧化氮合酶（ENOS）的表达情况；细胞划痕实验检测CAG对脐静脉内皮细胞（HUVEC）在LPS诱导的炎症状态下迁移率的影响；Western blot法检测给药第10 d的创面组织和LPS诱导后的HUVEC细胞中β-连环蛋白（β-catenin）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、特异性顶部盘状底板反应蛋白-3（RSPO3）、G1/S-特异性周期蛋白-D1（cyclinD1）、基质金属蛋白酶-2（MMP2）、基质金属蛋白酶-9（MMP9）蛋白的表达情况。结果：与正常对照组比较，模型对照组大鼠在给药第5、10 d时创面愈合率显著降低（P环黄芪醇20 mg/kg组大鼠在给药第10 d时创面愈合率显著升高（P环黄芪醇25 μg/mL组细胞的迁移率升高（P环黄芪醇能促进糖尿病性皮肤溃疡模型大鼠的创面愈合，其作用机制涉及Wnt/β-catenin信号通路的激活。

关键词：环黄芪醇糖尿病性皮肤溃疡创面愈合 Wnt/β-catenin信号通路

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环黄芪醇对电压门控钠离子通道的作用研究

中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生 2024年第5期 0164-0169页

作者：单智铭杨豪毅郭伟杰潘云萍蔡松深圳市人民医院广东深圳518020 深圳大学广东深圳518060 深圳市口腔医院广东深圳518022

探讨环黄芪醇治疗神经病理性疼痛的分子机制。方法将环黄芪醇或对照溶剂作用于原代培养的大鼠DRG神经元并进行全细胞膜片钳记录,以直接观察环黄芪醇对NaV通道功能的影响。包括比较环黄芪醇组与对照组电流-电压(IV)曲线、峰电流密度大... 详细信息

探讨环黄芪醇治疗神经病理性疼痛的分子机制。方法将环黄芪醇或对照溶剂作用于原代培养的大鼠DRG神经元并进行全细胞膜片钳记录,以直接观察环黄芪醇对NaV通道功能的影响。包括比较环黄芪醇组与对照组电流-电压(IV)曲线、峰电流密度大小、激活/失活曲线特征。通过电压方案筛选出TTX敏感型NaV电流,探究环黄芪醇对TTX敏感型和不敏感型NaV通道的选择性抑制作用。结果环黄芪醇显著抑制了DRG神经元NaV的电流密度,差异有统计学意义(P环黄芪醇并未改变DRG神经元NaV通道的激活、失活特性。环黄芪醇可能具有选择性抑制TTX不敏感型NaV通道的作用。结论环黄芪醇能够显著抑制DRG神经元NaV通道的电流密度,该发现能够阐明环黄芪醇镇痛作用的潜在分子机制,为环黄芪醇作为镇痛药物的临床转化提供理论依据。

关键词：环黄芪醇神经病理性疼痛电压门控钠离子通道全细胞膜片钳

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环黄芪醇治疗白癜风的作用及机制

现代生物医学进展 2023年第1期23卷 35-40,46页

作者：吴惠林汪炜张少君葛睿俞文娟金蝉周芳邢倩倩梁艳西安医学院第二附属医院皮肤科陕西西安710038 西安交通大学第二附属医院皮肤病院陕西西安710014 西安交通大学第一附属医院皮肤性病科陕西西安710061

目的:探索环黄芪醇(Cycloastragenol,CAG)对白癜风的治疗作用及机制。方法:将正常人皮肤黑素细胞PIG1分组如下:对照组、H_(2)O_(2)组、10CAG组、50CAG组和100CAG组,分别使用不同浓度(10、50、100μM)的环黄芪醇和250μM的H_(2)O_(2)与P... 详细信息

目的:探索环黄芪醇(Cycloastragenol,CAG)对白癜风的治疗作用及机制。方法:将正常人皮肤黑素细胞PIG1分组如下:对照组、H_(2)O_(2)组、10CAG组、50CAG组和100CAG组,分别使用不同浓度(10、50、100μM)的环黄芪醇和250μM的H_(2)O_(2)与PIG1细胞共培养。通过CCK-8法测定细胞增殖,Annexin V-FITC/PI法检测细胞凋亡,并测定细胞中的黑色素、SOD、CAT和MDA含量。将C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组和CAG组。通过每天涂抹50 mg 40%的莫诺苯宗乳膏建立白癜风小鼠模型,然后使用50 mg/kg的环黄芪醇治疗小鼠。通过HE染色和Masson-Fontana染色检测皮肤组织中的毛囊和黑色素含量。通过Western blotting检测MITF、TYR、TRP-1、TRP-2、Bax、Bcl-2、p-p38/p38的蛋白表达。结果:与H_(2)O_(2)组相比,50CAG组和100CAG组的细胞活力和黑色素含量均升高,凋亡率均降低,Bax蛋白表达水平均降低,而Bcl-2均升高,SOD和CAT水平均升高,而MDA水平均降低(P环黄芪醇在细胞水平和动物水平上均能促进黑色素合成,对白癜风具有较好的治疗作用,其机制可能与p38信号通路的激活有关。

关键词：环黄芪醇白癜风黑素细胞黑色素 p38信号通路

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环黄芪醇的制备工艺及药理作用研究进展

中国新药杂志 2016年第16期25卷 1872-1875页

作者：章诗迪陆俊坤颜继忠张慧浙江工业大学杭州310000

环黄芪醇(cycloastragenol)是黄芪皂苷的主要苷元,其制备主要以黄芪甲苷为原料,经由酸水解、Smith降解及酶解等方法进行分离。研究发现环黄芪醇具有显著的端粒酶激活作用,从而延缓端粒变短,最终起到抗衰老作用。除此之外,环黄芪醇还具... 详细信息

环黄芪醇(cycloastragenol)是黄芪皂苷的主要苷元,其制备主要以黄芪甲苷为原料,经由酸水解、Smith降解及酶解等方法进行分离。研究发现环黄芪醇具有显著的端粒酶激活作用,从而延缓端粒变短,最终起到抗衰老作用。除此之外,环黄芪醇还具有潜在的抗病毒、保护肺损伤、抗抑郁、抗高血脂等药理活性。本文对环黄芪醇的制备工艺及药理作用的研究现状进行综述,为进一步优化其生产工艺、探索药理活性、揭示作用机制等研究提供参考,也为其作为药物或保健品的临床应用提供理论依据。

关键词：环黄芪醇黄芪甲苷制备工艺端粒酶药理作用

环黄芪醇联合IL-7和IL-15对人脐带血T细胞体外扩增的影响

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免疫学杂志 2019年第11期35卷 965-971页

作者：郑武燕冉文萍家婷赵日曹倩刘佳慧邓彩云郑雅文陈巧段曦李华成都中医药大学基础医学院 610072 西部战区总医院肿瘤科成都610083 成都医学院第一附属医院妇产科 610500 西南交通大学基础医学院成都610031 成都医学院基础医学院 610500

目的探究环黄芪醇(cycloastragenol,CAG)联合细胞因子IL-7和IL-15对人脐带血T细胞体外扩增和CD8^+T细胞亚群中干细胞样中心记忆性T细胞(stem cell-like central memory T cells,TSCM)比例的影响,为基于T细胞的肿瘤细胞免疫治疗研究奠定... 详细信息

目的探究环黄芪醇(cycloastragenol,CAG)联合细胞因子IL-7和IL-15对人脐带血T细胞体外扩增和CD8^+T细胞亚群中干细胞样中心记忆性T细胞(stem cell-like central memory T cells,TSCM)比例的影响,为基于T细胞的肿瘤细胞免疫治疗研究奠定实验基础。方法采集健康产妇脐带血,通过密度梯度离心法分离获得脐带血单个核细胞(umbilical cord blood mononuclear cells,UCBMC),利用CD3/CD28抗体偶联磁珠刺激活化后,采用不同浓度的CAG(0、0.04、0.2、1、5μmol/L)联合IL-7和IL-15连续培养,利用多色流式细胞术分别测定T细胞的增殖程度以及CD8^+T细胞中TSCM比例的变化情况。结果 0.2μmol/L CAG与IL-7和IL-15细胞因子联用组促T细胞扩增作用显著高于其他浓度CAG与细胞因子IL-7和IL-15联用组或单独使用细胞因子IL-7和IL-15组。同时,0.2μmol/L CAG联用IL-7和IL-15组还可以促进CD8^+T中CD197^+CD45RA+细胞表型的表达,即维持CD8^+T中高比例的TSCM亚群。结论 0.2μmol/L CAG联合IL-7和IL-15可以显著提高活化T细胞扩增能力,并能保持CD8^+T细胞中高比例的TSCM亚群。

关键词：环黄芪醇 T细胞细胞扩增干细胞样中心记忆性T细胞