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抗天花病毒药物特考韦瑞处方前研究

国际药学研究杂志 2016年第3期43卷 557-561页

作者：李晓溪邵帅杨美燕高春生钟武军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的对特考韦瑞进行处方前研究,为设计制剂处方奠定基础。方法对特考韦瑞的外观、晶体、溶解性、渗透性进行考察,采用紫外分光光度法建立了特考韦瑞的体外含量测定方法,并进行了初步增溶实验。结果特考韦瑞为含结晶水的白色粉末,无臭味... 详细信息

目的对特考韦瑞进行处方前研究,为设计制剂处方奠定基础。方法对特考韦瑞的外观、晶体、溶解性、渗透性进行考察,采用紫外分光光度法建立了特考韦瑞的体外含量测定方法,并进行了初步增溶实验。结果特考韦瑞为含结晶水的白色粉末,无臭味,具有六棱形晶体结构,难溶于水,渗透性高。含量测定方法在4.14~24.83μg/ml范围内有良好线性关系（r=0.9996）。特考韦瑞可与羟丙基β环糊精形成摩尔比为1∶1的可溶性包合物,温度升高有利于包合反应进行。结论特考韦瑞为低溶解性高渗透性的BCSⅡ类药物,建立的方法准确可靠。羟丙基β环糊精为较理想的增溶剂。

关键词：特考韦瑞处方前研究晶体表征溶解性渗透性

高效液相色谱法测定特考韦瑞的平衡溶解度和油水分配系数

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军事医学 2012年第1期36卷 49-51,55页

作者：于锋英刘皈阳梁尔光高春生钟武河北北方学院河北张家口075000 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 解放军总医院附属医院北京100037

目的用高效液相色谱法(HPLC)测定特考韦瑞(ST-246)在37℃水和不同pH缓冲液的平衡溶解度,以及在正辛醇-水/缓冲液系统的油水分配系数。方法采用摇瓶法测定平衡溶解度,通过药物分配平衡后在油相及水相的浓度比,计算油水分配系数。结果 ST-... 详细信息

目的用高效液相色谱法(HPLC)测定特考韦瑞(ST-246)在37℃水和不同pH缓冲液的平衡溶解度,以及在正辛醇-水/缓冲液系统的油水分配系数。方法采用摇瓶法测定平衡溶解度,通过药物分配平衡后在油相及水相的浓度比,计算油水分配系数。结果 ST-246在37℃水的平衡溶解度为3.35 mg/L,ST-246的表观油水分配系数为230.49(lgP=2.36),在正辛醇/pH4.0缓冲液的油水分配系数最大,为779(lgP=2.89)。结论 ST-246的水溶性较差,脂溶性不佳,其水中溶解度呈pH依赖性,增大pH可增加其溶解度。

关键词：高效液相色谱法特考韦瑞平衡溶解度油水分配系数

HPLC梯度洗脱法测定复合物中特考韦瑞和烟酰胺的含量

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军事医学 2018年第3期42卷 227-229页

作者：吕琳洪伟杨美燕高春生郭永学钟武沈阳药科大学制药工程学院沈阳110000 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

目的建立HPLC梯度洗脱法同时测定特考韦瑞-烟酰胺复合物中特考韦瑞和烟酰胺的含量。方法采用Waters Symmetry C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以50 mmol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相梯度洗脱,流速为1.0 ml/min,柱温为30℃,检测波长为... 详细信息

目的建立HPLC梯度洗脱法同时测定特考韦瑞-烟酰胺复合物中特考韦瑞和烟酰胺的含量。方法采用Waters Symmetry C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以50 mmol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相梯度洗脱,流速为1.0 ml/min,柱温为30℃,检测波长为224 nm,进样量为20μl。结果特考韦瑞和烟酰胺之间分离度良好;特考韦瑞在5~50μg/ml、烟酰胺在5~50μg/ml范围内峰面积与浓度线性关系良好;其平均回收率分别为100.76%和100.01%;该法的重复性及中间精密度均符合要求;检测用溶液在室温条件下放置24 h稳定。结论该法准确可靠,可用于复合物中特考韦瑞和烟酰胺含量的同时测定。

关键词：特考韦瑞烟酰胺高效液相色谱法梯度洗脱法

抗天花病毒创新药物特考韦瑞三元组合物及其增溶机制的研究

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抗天花病毒创新药物特考韦瑞三元组合物及其增溶机制的研究

作者：李晓溪中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

天花是一种高致死性和传染性疾病,和猴痘病毒、兔痘病毒等同属于正痘病毒属,主要通过飞沫或衣物进行传播,临床表现为面部及全身出疹直至死亡。尽管WHO 1980年时宣布自然界的天花已经灭绝,但天花一旦无意或蓄意地被释放仍然会对全世界的... 详细信息

天花是一种高致死性和传染性疾病,和猴痘病毒、兔痘病毒等同属于正痘病毒属,主要通过飞沫或衣物进行传播,临床表现为面部及全身出疹直至死亡。尽管WHO 1980年时宣布自然界的天花已经灭绝,但天花一旦无意或蓄意地被释放仍然会对全世界的社会经济产生极大的破坏性甚至引发战争。由于天花疫苗具有严重不良反应而禁用于公众,药物治疗提供了一种新的选择,但目前为止FDA尚未批准任何药物治疗方案。特考韦瑞(Tecovirimat,代号ST-246)是一种高活性的小分子病毒抑制剂,仅0.01μM的ST-246就可以抑制50%猴痘病毒的体外复制。其作用机制为通过与病毒基因结合,阻止病毒在细胞内释放从而达到治疗目的,因此,ST-246通过两方面发挥治疗作用:阻止病毒在细胞内繁殖,降低天花的致死率;防止病毒从携带者身上脱落,降低天花的传染率。此外,ST-246与天花疫苗联合应用还可以预防和治疗后者引起的不良反应,降低损伤水平,加快伤口愈合。本文首先对模型药物进行了理化性质研究,ST-246为含结晶水的白色晶体粉末,无臭味,难溶于水(在水中的溶解度仅为3μg/ml),易溶于乙腈、甲醇和乙酸乙酯,在pH5.0、6.2和7.4的溶液中均显示出高渗透性的特点,其属于低溶解性高渗透性的BCS II类药物。同时,本文建立了ST-246的体外相关分析方法,采用紫外分光光度法进行体外含量的测定,高效液相色谱法进行体外有关物质的测定,并进行了方法学验证,所建立的方法准确简便,满足测定要求。天花作为一种致死率极高的疾病,药物注射可以迅速起效,阻止病情的继续发展,避免了病情危重患者吞咽困难无法口服给药,因此,将ST-246制备成注射剂具有更为广阔的市场前景。然而ST-246水溶性极差,严重制约了注射剂的开发,药物进入血液后易重新析出导致疗效及安全性降低。因此,本课题采用溶解度调控技术对ST-246进行增溶研究,从而解决上述问题,为抗天花药物的注射剂开发提供新的思路。本文根据模型药物的物理化学特征,选择pH调控、添加潜溶剂、环糊精包合等策略对ST-246进行增溶研究,以期提高ST-246的溶解度。最终采用葡甲胺(MEG)和羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)联合应用制备了三元组合物,将ST-246的溶解度提高至50 mg/ml。通过系统考察处方因素和工艺参数,确定了最佳工艺条件和最优处方比例:中速磁力搅拌,水浴温度为60oC,ST-246/MEG/HP-β-CD质量比为1:2:6。对最优处方进行了处方验证,重复制备三批,得到无色透明溶液,无肉眼可见颗粒,重现性良好。配伍稳定性实验结果表明,药液和生理盐水、葡萄糖注射液配伍稳定性良好,常温放置8 h内p H值、有关物质均无明显改变。并且采用体外连续稀释法模拟药物进入人体血液后的变化,测定了三元组合物在pH=7.4磷酸缓冲液中的稳定性,结果表明在缓冲液中稳定性良好。同时,本文对ST-246/MEG/HP-β-CD三元组合物进行了增溶机制的研究,相溶解度实验结果显示,ST-246和HP-β-CD能够形成1:1的可溶性包合物,药物溶解度随着温度的升高而增加,三元组合物相比ST-246/HP-β-CD二元组合物包合效率更高,MEG的加入促进了包合物形成,从而降低了溶液中HP-β-CD的用量,包合效率随着温度的升高而变大,说明温度升高有利于包合反应的进行。计算得到的热力学参数显示,ΔG为负数,说明包合过程可自发形成;ΔH为正数说明包合过程的主要驱动力为疏水作用,而三元组合物ΔH值降低,说明MEG进入空腔使得更多富焓水释放;ΔS为正数,说明包合过程为熵值增加的过程,三元组合物ΔS数值减小,是因为ST-246和MEG进入空腔后自由度降低,组成更稳定的包合体系。pH实验显示溶液p H环境的升高虽然可以提高药物的溶解度,但远远不如MEG在三元组合物中的增溶水平。采用冷冻干燥法将最优处方溶液固化,通过扫描电子显微镜实验观察到三元组合物中ST-246和MEG的晶体结构均消失,三个组分融合成均一光滑的不规则结构。通过差示扫描量热分析、X-射线粉末衍射分析和傅里叶转换红外光谱分析实验可以看到,ST-246和MEG的晶体结构及二者大部分的红外吸收峰在三元组合物中均消失,确定包合进HP-β-CD空腔,形成了包合物,且ST-246的无定形化也可以解释其在三元组合物中的高溶解度。通过核磁共振氢谱实验推测出三种组分之间的作用方式,ST-246在二元组合物ST-246/HP-β-CD中的大部分信号向高场移动,说明ST-246与HP-β-CD的空腔产生了范德华力,形成了包合物。ST-246的氨基氢、酰胺基团和酰亚胺基团的羰基和MEG的氨基氢及2位上的羟基氢之间形成了氢键,同时ST-246在三元组合物中的化学位移表明,HP-β-CD上的羟基氢和ST-246的羰基间也存在着氢键

关键词：特考韦瑞难溶性药物葡甲胺羟丙基倍他环糊精三元组合物

特考韦瑞-苯甲酰胺药物共晶制备及体外性质研究

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军事医学 2021年第12期45卷 924-927,936页

作者：冯育苗孟园园杨美燕高春生河南大学药学院河南开封475001 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 广西医科大学药学院南宁530000

目的制备难溶性药物特考韦瑞的药物共晶,以提高其溶解度和体外溶出度。方法选择苯甲酰胺为共晶配体(CCF),分别以湿法研磨法和降温结晶法制备特考韦瑞-苯甲酰胺(TM-BAM)药物共晶,并采用光学显微镜、X射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热分... 详细信息

目的制备难溶性药物特考韦瑞的药物共晶,以提高其溶解度和体外溶出度。方法选择苯甲酰胺为共晶配体(CCF),分别以湿法研磨法和降温结晶法制备特考韦瑞-苯甲酰胺(TM-BAM)药物共晶,并采用光学显微镜、X射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热分析(DSC)对共晶进行表征。结果成功获得了TM-BAM共晶,与特考韦瑞、物理混合物相比,TM-BAM共晶显著提高了特考韦瑞的溶解度并改善其体外溶出性质。结论投料比对共晶收率有较大影响,在共晶制备过程中,应考虑药物和共晶配体的比例及选择合适的制备工艺。

关键词：特考韦瑞苯甲酰胺类药物共晶湿法研磨降温结晶法体外释放溶解度工艺学,制药

猴痘的临床药物干预:从预防到治疗各阶段的药物选择

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临床药物治疗杂志 2023年第10期21卷 1-5页

作者：韦美华白云飞文力北京圣马克医院综合内科北京100023 北京医院急诊科国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院北京100730

猴痘是一种由猴痘病毒引起的传染性疾病,主要表现为发热、全身不适和皮肤损害等,严重者可危及生命。猴痘的主要传染源是感染猴痘病毒的啮齿类及灵长类动物。猴痘病毒通过接触受感染的人、动物或物品,性行为及母婴垂直途径传播。在全世... 详细信息

猴痘是一种由猴痘病毒引起的传染性疾病,主要表现为发热、全身不适和皮肤损害等,严重者可危及生命。猴痘的主要传染源是感染猴痘病毒的啮齿类及灵长类动物。猴痘病毒通过接触受感染的人、动物或物品,性行为及母婴垂直途径传播。在全世界多数地区其干预仍以支持、对症治疗为主,但部分国家已经成功使用疫苗和其他药物预防和治疗猴痘。本文从对因治疗、对症治疗和环境消毒等维度,综述目前世界范围内预防和治疗猴痘的药物、疫苗和化学制剂的特点、剂量、不良反应和药物相互作用等临床药学关键信息,以期帮助临床工作者优化各阶段应对策略的选择。

关键词：猴痘药物治疗疫苗特考韦瑞西多福韦布林西多福韦