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基于动物模型的肠道微生物对爆发性肝炎的影响

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江苏大学学报(医学版) 2023年

作者：郝寒冰姜润秋南京大学医学院

目的：基于不同的动物模型探究肠道微生物对爆发性肝炎的影响。方法：分别利用ConA及四氯化碳的方法构建小鼠爆发性肝炎模型，并结合四联抗生素构建无菌鼠模型，利用宏基因组学、血清组学、多光谱染色等手段检测差异菌种对于肝损伤、免... 详细信息

目的：基于不同的动物模型探究肠道微生物对爆发性肝炎的影响。方法：分别利用ConA及四氯化碳的方法构建小鼠爆发性肝炎模型，并结合四联抗生素构建无菌鼠模型，利用宏基因组学、血清组学、多光谱染色等手段检测差异菌种对于肝损伤、免疫细胞浸润、关键免疫细胞功能等数据的联系。结果：比较两种爆发性肝炎模型与对照组的肝损伤程度，HE染色、血清ALT检测和肝脏坏死区域统计结果表明，两种方法都成功模拟了爆发性肝损伤，且多重免疫荧光染色结果显示ConA模型CD4+T细胞和CD8+T细胞激活增加，而四氯化碳模型则是招募了更多的NK细胞到肝脏中。且与本文用在线数据库中RNA-seq预测的免疫细胞类型一致。实验发现，ABX-ConA组的ALT和肝脏坏死减轻，且多重免疫荧光染色表示CD4+T细胞和CD8+T细胞的激活减少，而ABX-CCL4的结果则相反，去除肠道菌后急性肝损伤加重。宏基因组分析发现，不同模型的肠道微生物组成存在明显差异。与PBS组相比，ConA组中阿克曼氏菌属显著下降，而四氯化碳组则是衣原体属明显减少。结论：不同爆发性肝损伤模型的损伤程度与肠道菌的存在密切相关。

关键词：爆发性肝炎刀豆蛋白A 四氯化碳肠道微生物多重免疫荧光染色宏基因组

AMPK激活剂下调爆发性肝炎小鼠肝内组织因子表达

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生理学报 2016年第1期68卷 35-40页

作者：代洁林玲周丹艾青葛璞张力重庆文理学院校医院重庆402160 重庆医科大学病理生理学教研室重庆400016 重庆医科大学生理学教研室重庆400016 重庆医科大学干细胞与组织工程研究室重庆400016

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)是重要的代谢调节酶及炎症调控新靶点。以往研究显示,AMPK激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸转甲酰酶(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside,AICAR)可通过抑制炎症反应减轻脂多糖/右旋半乳糖胺(lipopolysaccharide/D-galactosamine,LPS/D-gal)诱导的爆发性肝炎。由于炎症可通过激活凝血反应加重组织损伤,本研究旨在以炎症诱导凝血反应为切入点探讨AICAR保肝效应的机制。腹腔注射LPS/D-gal建立爆发性肝炎小鼠模型,用Western blot检测肝内组织因子(tissue factor,TF)、缺氧诱导因子1-α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)以及细胞核内核因子kappa B(nuclear factor kappa B,NF-κB)p65蛋白表达,用实时定量PCR检测肝细胞促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)m RNA表达,用试剂盒检测肝组织乳酸(lactic acid,LA)水平。结果显示,LPS/D-gal可促进小鼠肝细胞内TF蛋白表达,提高细胞核内NF-κB p65水平,上调HIF-1α蛋白及EPO m RNA表达,并提高肝组织LA水平;而AICAR干预后,以上指标均明显下调。以上结果提示,AICAR可通过抑制NF-κB活性下调TF表达及凝血活性,从而减轻肝组织缺氧及代谢紊乱,这可能是AICAR减轻LPS/D-gal诱导的爆发性肝炎的新机制。

关键词：腺苷酸活化蛋白激酶组织因子凝血爆发性肝炎炎症

爆发性肝炎小鼠中髓系衍生抑制性细胞对NK细胞活性影响的研究

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爆发性肝炎小鼠中髓系衍生抑制性细胞对NK细胞活性影响的研究

作者：王成浙江大学

学位级别：硕士

爆发性肝炎发病迅速,病情重,死亡率高,是目前医学难题之一。机体的免疫应答异常是其特征,人体免疫系统功能的变化与肝炎的发生、发展和预后有着密切的联系。肝脏中含有大量参与天然免疫应答的细胞,如NK细胞、MΦ、NKT和γdT细胞。近年来... 详细信息

爆发性肝炎发病迅速,病情重,死亡率高,是目前医学难题之一。机体的免疫应答异常是其特征,人体免疫系统功能的变化与肝炎的发生、发展和预后有着密切的联系。肝脏中含有大量参与天然免疫应答的细胞,如NK细胞、MΦ、NKT和γdT细胞。近年来,具有免疫抑制性的细胞亚群表型为Gr1+CD11b+的髓系衍生抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)越来越受到研究人员的重视,MDSC是髓系来源的异质性细胞群体,包括髓系祖细胞和未成熟的髓系细胞。已有研究表明,MDSCs在机体肿瘤、炎症和感染等疾病的免疫应答中起负向调控作用。本研究就爆发性肝炎发展过程中MDSCs对固有免疫NK细胞的影响展开研究。结合已有的研究报道,我们以C57/BL6小鼠作为实验动物,制备了内毒素引起的爆发性肝炎模型,基于该模型检测爆发性肝炎发生发展过程中,MDSCs与NK细胞数量比例以及NK杀伤活性变化,研究爆发性肝炎过程中MDSCs对NK细胞活性的影响,以期对爆发性肝炎的发病机制有更深入的了解,并为爆发性肝炎的防治提供一定的思路。第一部分：小鼠爆发性肝炎模型的建立与鉴定以C57BL/6小鼠作为实验动物,通过腹腔注射脂多糖(LPS) (5μg/kg)和D-半乳糖胺(D-GalN) (450mg/kg)来制备小鼠爆发性肝炎模型,利用D-GalN辅助下的内毒素中毒来损伤肝脏,模拟爆发性肝炎,检测其肝炎的发生发展状况。首先,我们成功制备了小鼠爆发性肝炎模型并观察了其生存时间。造模小鼠在6.5h后部分出现死亡,7h-8h 75%的小鼠死亡,并在10h内全部死亡。利用该现象,我们进一步检测了小鼠造模后0h、1.5h、3h和6h时血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的含量,数据表明,小鼠腹腔注射LPS/D-GalN后,随着时间的延长血清AST和ALT的含量均显著升高,6h时血清AST和ALT的含量均显著高于1.5h和3h时血清AST和ALT的含量。同时,我们还对各时间点造模小鼠的肝脏进行了病理学检查。病理切片显示注射LPS/D-GalN 1.5h肝脏病理切片示肝细胞有较多的核分裂,有散在的中性粒细胞浸润;3h肝脏病理切片示肝细胞有较多的核分裂,有散在的中性粒细胞浸润,部分区域呈小灶性炎症细胞浸润,有部分肝细胞死亡;6h肝脏病理切片示肝细胞有较多的核分裂,有较多的中性粒细胞浸润,局部呈小灶性炎症细胞浸润,其周围有大量肝细胞死亡。上述结果表明爆发性肝炎模型随着时间的推移,肝脏炎症显著加重,逐渐出现肝脏坏死。第二部分：小鼠爆发性肝炎发展过程中MDSCs对NK细胞及其活性的影响我们从爆发性肝炎模型小鼠0h、1.5h、3h和6h时肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结组织中分离出单个核细胞,用FITC-anti-Gr1和PE-anti-CD11b抗体标记细胞,通过流式细胞仪检测不同时间点Gr1+CD11b+MDSCs的细胞比例;用PE-anti-CD3e和PE-Cy5-anti-NK1.1抗体标记肝脏单个核细胞,检测不同时间点CD3-NK1.1+NK细胞的比例;用FITC-anti-NKG2D、PE-anti-CD3e和PE-Cy5-anti-NK1.1抗体标记肝脏、脾脏和骨髓中的单个核细胞,检测不同时间点NKG2D+NK细胞的比例以及NKG2D的平均荧光强度。结果显示,肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结组织中的MDSCs随着爆发性肝炎的发展逐渐聚集,同时肝脏中的NK细胞数量随着爆发性肝炎的发展也不断增加,且表达活化受体NKG2D的NK细胞比例在肝炎爆发状态时也出现了显著升高,NK细胞活化受体NKG2D的平均荧光强度也随着爆发性肝炎的发展显著增强。表明了伴随爆发性肝炎的发展,MDSCs及NK细胞均逐渐增多,NK细胞活性也随之加强。第三部分：小鼠爆发性肝炎发展过程中剔除MDSCs与对NK细胞的影响利用Rb6杂交瘤细胞,通过裸鼠制备具有MDSCs剔除功能的单克隆抗体,然后对制备的anti-Gr-1 mAb进行体内剔除效果的鉴定。C57BL/6小鼠腹腔注射该单克隆抗体后,小鼠肝脏、脾脏和骨髓中细胞Gr1+CD11b+MDSCs的细胞比例显著下降至1%左右,剔除效果明显。随后以anti-Gr-1 mAb制备MDSCs剔除的小鼠,在此基础上,用PE-anti-CD3e和PE-Cy5-anti-NK1.1抗体标记肝脏单个核细胞,检测了爆发性肝炎模型6h时间点肝脏细胞中CD3-NK1.1+NK细胞的比例;并用FITC-anti-NKG2D、PE-anti-CD3e和PE-Cy5-anti-NK1.1抗体标记肝脏、脾脏和骨髓中的单个核细胞,检测爆发性肝炎模型6h时间点NKG2D+

关键词：爆发性肝炎髓系衍生抑制性细胞 NK细胞 NKG2D

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姜黄素对小鼠爆发性肝炎的作用研究

现代免疫学 2015年第5期35卷 358-361页

作者：顾巧丽蔡燕杨惠林施勤苏州大学附属第一医院苏州215006

探讨姜黄素对痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes,***)/LPS诱导的小鼠爆发性肝炎的影响。实验分为正常组,对照组和姜黄素组。分别给予赋形剂或姜黄素治疗,7d后处死小鼠,评价治疗效果及检测相关免疫学指标。结果显示,和对照组相比,姜... 详细信息

探讨姜黄素对痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes,***)/LPS诱导的小鼠爆发性肝炎的影响。实验分为正常组,对照组和姜黄素组。分别给予赋形剂或姜黄素治疗,7d后处死小鼠,评价治疗效果及检测相关免疫学指标。结果显示,和对照组相比,姜黄素给药显著提高小鼠生存率,降低血清谷丙转氨酶水平;降低肝脏CD4+T细胞数量和BrdU表达,降低巨噬细胞MHCⅡ、CD80和CD86表达。结果表明,姜黄素能缓解***/LPS诱导的爆发性肝炎,其机制可能与抑制CD4+T细胞浸润、增殖及巨噬细胞活化有关。

关键词：姜黄素爆发性肝炎 CD4^+T细胞巨噬细胞

糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎诱发爆发性肝炎1例

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浙江医学 2015年第22期37卷 1861-1862页

作者：许冠华龚亚男邹建华范一宏杭州市萧山区第一人民医院 311201 浙江中医药大学浙江省中医院消化内科

患者男，37岁，工人。因“反复腹痛伴黏液血便3年余，加重伴皮肤黄染1周”入院。曾以美沙拉秦（商品名：颇得斯安，德国辉凌制药有限公司产品）1g，3次／d治疗，症状时好时坏。2014年1月患者因血便增多，开始服强的松（湖北制药有限... 详细信息

患者男，37岁，工人。因“反复腹痛伴黏液血便3年余，加重伴皮肤黄染1周”入院。曾以美沙拉秦（商品名：颇得斯安，德国辉凌制药有限公司产品）1g，3次／d治疗，症状时好时坏。2014年1月患者因血便增多，开始服强的松（湖北制药有限公司）40mg，1次/d，症状好转，于1个月后减量至20mg，1次／d，但症状复发，再发黏液血便。

关键词：溃疡性结肠炎爆发性肝炎糖皮质激素硫唑嘌呤治疗诱发黏液血便症状复发

接头蛋白RACK1在肝细胞中的缺失使小鼠抵抗爆发性肝炎（英文）

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接头蛋白RACK1在肝细胞中的缺失使小鼠抵抗爆发性肝炎（英文）

MARS联合血浆置换抢救一例爆发性肝炎的临床观察

第十四届全国免疫学学术大会

作者：刘根玉邓丽娇张纪岩军事医学研究院

Receptor for activated C kinase 1(RACK1),a multi-functional scaffold protein,is highly expressed in normal liver and has been implicated in liver physiology and *** the in vivo role of hepatic RACK1 in fulminant hepatitis(FH) remains ***,we report liver-specific RACK1 deficiency renders mice resistant to *** mechanism,RACK1 directly interacts with co-repressor histone deacetylase 1(HDAC1) and thereby stabilizes *** the absence of RACK1,HDAC1 is *** consequent enhanced expression of chemokine(C-X-C motif) ligand 1(CXCL1) and S100 calcium-binding protein A9(S100 A9) is associated with the accumulation of MDSCs under steady-state *** accumulated MDSCs enhance the activation of IκB kinase(IKK)/NF-κB pathway in hepatocytes through,at least partially,expressing large amount of S100 A9.

关键词： RACK1 爆发性肝炎 S100A9 MDSCs

来源： cnki会议评论

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MARS联合血浆置换抢救一例爆发性肝炎的临床观察

第一届全国人工肝及血液净化学术年会暨全国人工肝及血液净...

作者：陈红赵正斌邵沂兰州医学院第一附属医院感染科

暴发性肝炎病情进展迅速,病死率高,国内报道对急性肝衰竭内科治疗的生存率不超过20%,目前在对重症肝炎的治疗除内科综合治疗外,联合人工肝支持治疗取得一定的效果,现将我科应用 MARS 联合血浆置换抢救成功一例爆发性肝炎报告如下,并以... 详细信息

暴发性肝炎病情进展迅速,病死率高,国内报道对急性肝衰竭内科治疗的生存率不超过20%,目前在对重症肝炎的治疗除内科综合治疗外,联合人工肝支持治疗取得一定的效果,现将我科应用 MARS 联合血浆置换抢救成功一例爆发性肝炎报告如下,并以此分析联合治疗的应用。

关键词：爆发性肝炎血浆置换人工肝支持治疗临床效果

来源： cnki会议评论

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微塑料对小鼠及细胞毒性影响的初步探究

微塑料对小鼠及细胞毒性影响的初步探究

作者：徐一博西北农林科技大学

学位级别：硕士

微塑料是指粒径小于5毫米的塑料碎片,包括聚乙烯(PE),聚丙烯(PP),聚氯乙烯(PVC),聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸(PET)和聚氨酯(PU)等。由于其在环境中的广泛分布引起了各国研究学者的极大关注,目前已在海洋,河流,沉积物,土壤和大气中检测... 详细信息

微塑料是指粒径小于5毫米的塑料碎片,包括聚乙烯(PE),聚丙烯(PP),聚氯乙烯(PVC),聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸(PET)和聚氨酯(PU)等。由于其在环境中的广泛分布引起了各国研究学者的极大关注,目前已在海洋,河流,沉积物,土壤和大气中检测到微塑料。进入到环境中的微塑料会在环境中发生持续的老化过程,并伴随溶解性有机质(DOM)的释放,而且紫外光照作为一种较强的老化作用,对塑料的表面形貌和微观结构影响较大,进一步促进了DOM的释放。因此,明确微塑料在老化过程中的变化及其释放DOM的机制是评估微塑料环境行为亟待解决的问题,除此之外,进入到环境中的微塑料及其释放的DOM会对人体及动物造成一定的毒理学效应,这种作用的过程和机制如何?目前还不清楚。因此本文以PU微塑料和PS微塑料为研究目标,结合紫外老化实验,动物实验(以8周龄的SPF级Babl/c小鼠作为实验对象)和体外细胞实验(以Caco-2细胞,Raw264.7细胞和LO2细胞作为实验对象),利用各种表征手段和仪器分析研究了微塑料释放DOM的特征及其对人体细胞的毒理学研究,同时研究了微塑料对爆发性肝炎小鼠以及Raw264.7细胞和LO2细胞的致毒机制。主要研究结果如下:(1)首先在微塑料老化释放DOM特征及其对Caco-2细胞毒性的实验中,发现在紫外光老化条件下微塑料释放DOM的浓度随老化时间的延长而增加。同时探究了老化过程中释放的产物特征,结果显示不同老化条件下释放的PU-DOM的组成是基本相同,但释放量不同。在紫外老化过程中,PU微塑料碳链断链,导致DOM的释放。通过Caco-2细胞毒性试验,探讨了不同老化条件下微塑料释放DOM的毒性,实验结果表明随着老化时间的增加,释放的PU-DOM对Caco-2的毒性增加。(2)其次研究了微塑料对爆发性肝炎小鼠的毒理学作用。结果发现PS微塑料刺激的爆发性肝炎小鼠肝脏细胞出现空泡化,有大量炎症细胞和红细胞浸润,肝脏组织匀浆中氧化生成物的含量相比于正常组有显著的升高。小鼠血浆的生化指标相比于正常组有明显的异常变化。小鼠肝脏组织液中炎症因子的浓度相比于正常对照组有明显的增加。PS微塑料刺激下的爆发性肝炎小鼠的死亡率有了明显的升高,结果表明PS微塑料对爆发性肝炎小鼠的肝脏损伤情况有显著促进作用。(3)最后在体外实验中,以Raw264.7细胞和LO2正常人肝细胞为体外模型,验证动物体内实验的结果。结果表明相对于正常Raw264.7细胞,在脂多糖(LPS,200ng/m L)或者PS微塑料(2 mg/m L)单独刺激以及LPS和PS微塑料联合刺激下的细胞活力显著降低。相比于LPS单独刺激的情况下,LPS和PS微塑料联合刺激细胞活性降低的更加明显,表明了PS微塑料对炎症细胞的损伤有加剧作用。此外,PS微塑料刺激导致细胞中COX-2、i NOS蛋白表达水平升高,表明细胞内有炎症反应发生同时有细胞进行凋亡。在相同实验条件下,LPS和PS微塑料联合处理导致细胞中COX-2、i NOS的蛋白表达水平升高的更加明显,进一步表明PS微塑料对LPS刺激下细胞的有加剧炎症反应的作用。综上所述,微塑料广泛的存在于环境中,在紫外老化条件下主链会产生断裂同时释放溶解性有机物到环境中,并且对细胞有一定的生物毒性;患有爆发性肝炎的小鼠暴露于微塑料环境下肝脏损伤情况更加严重,炎症细胞在微塑料暴露环境中炎症反应也进一步加强。本研究为科学评估微塑料的生物毒性影响提供了理论依据。

关键词：微塑料溶解性有机物爆发性肝炎氧化应激

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病毒性肝炎病原体的母婴传播与阻断

中国临床实用医学 2009年第9期3卷 123-124页

作者：庞俊韦淑珍刘冬梅南宁市第四人民医院（传染病医院）产科 530023

病毒性肝炎是严重危害人类健康的传染病，孕妇在妊娠的任何时期都可能被感染，其中以乙型肝炎最为常见。孕妇肝炎的发生率约为非孕妇的6倍，而爆发性肝炎为非孕妇的66倍，是我国孕产妇死亡的主要原因之一，妊娠早期合并病毒性肝炎，可... 详细信息

病毒性肝炎是严重危害人类健康的传染病，孕妇在妊娠的任何时期都可能被感染，其中以乙型肝炎最为常见。孕妇肝炎的发生率约为非孕妇的6倍，而爆发性肝炎为非孕妇的66倍，是我国孕产妇死亡的主要原因之一，妊娠早期合并病毒性肝炎，可使妊娠反应加重；妊娠晚期则妊娠期高血压疾病的发生率增加；分娩期因肝功能受损，凝血因子合成功能减退，产后出血率增高。重症肝炎常并发DIC，甚至威胁生命。妊娠早期合并病毒性肝炎还可使胎儿畸形率约增高2倍。肝炎孕妇发生流产、早产、死胎和新生儿死亡均较非肝炎孕妇高，围生儿死亡率明显增高，近年来连续研究发现病毒性肝炎和Down综合症的发病密切相关，故妊娠合并病毒性肝炎严重危害母婴健康。

关键词：妊娠合并病毒性肝炎母婴传播病原体妊娠期高血压疾病妊娠早期围生儿死亡率非孕妇爆发性肝炎