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热休克蛋白90在雄性生殖中的研究进展

中华男科学杂志 2021年第4期27卷 351-355页

作者：周乐乐黄建豪(综述) 陈云张守全(审校) 华南农业大学动物科学繁殖实验室广东广州510642

热休克蛋白90(Hsp90)是Hsp家族中的一员,广泛存在于雄性动物的性腺中。Hsp90在雄性生殖中发挥重要作用,在人与动物的性腺中会导致生殖过程不同环节的变化。Hsp90可以调控生精细胞的分裂,参与精子发生过程,在生殖细胞的快速定位、精子微... 详细信息

热休克蛋白90(Hsp90)是Hsp家族中的一员,广泛存在于雄性动物的性腺中。Hsp90在雄性生殖中发挥重要作用,在人与动物的性腺中会导致生殖过程不同环节的变化。Hsp90可以调控生精细胞的分裂,参与精子发生过程,在生殖细胞的快速定位、精子微管的形成、保护精子免受氧化应激、诱导顶体反应等过程中发挥不可缺少的作用;同时研究发现Hsp90在少、弱精子症患者精子中的定位和表达有明显的的变化。本文就Hsp90在雄性生殖及男性不育患者精子中相关研究进行分析,进而对男性不育的治疗提供新的研究方向。

关键词：热休克蛋白90 精子雄性生殖男性不育

热休克蛋白90对人肝癌细胞自噬相关转录因子EB的调控机制

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生理学报 2020年第2期72卷 157-166页

作者：汪梦楠刘利霞邓耀棠陈雪梅南方医科大学公共卫生学院职业卫生与职业医学系广州510515

本文旨在研究热休克蛋白90 (heat shock protein 90, Hsp90)对肝癌细胞自噬相关转录因子EB (transcription factor EB,TFEB)的调控机制。体外培养人肝癌细胞株HepG2,分别用Hsp90的N端抑制剂STA9090和C端抑制剂Novobiocin处理,用Western blot和RT-PCR检测TFEB和自噬相关蛋白的表达情况,用染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation, ChIP)实验检测Hsp90与TFEB近启动子区的结合情况,用双荧光素酶报告基因实验检测Hsp90对TFEB启动子活性的影响。结果显示,低氧诱导HepG2细胞TFEB蛋白和mRNA表达水平上调。在常氧及低氧条件下,用STA9090和Novobiocin分别处理HepG2细胞后,TFEB和LC3、P62蛋白表达水平均显著下降。转染Hsp90α表达质粒可上调野生型和Hsp90α敲除的HepG2细胞TFEB蛋白表达水平。Hsp90可结合于TFEB近启动子区,参与调控其转录过程,而STA9090和Novobiocin均可抑制Hsp90与TFEB近启动子区的结合能力,降低TFEB启动子活性。以上结果提示,Hsp90通过与人肝癌细胞TFEB近启动子区的结合促进TFEB转录,从而上调自噬相关蛋白LC3、P62表达水平。

关键词：热休克蛋白90 转录因子EB 自噬原发性肝癌

热休克蛋白90在多发性骨髓瘤患者中的表达及临床意义

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中国实验血液学杂志 2021年第2期29卷 525-529页

作者：吴顺泉陈惠君战榕福建省血液病研究所福建省血液病学重点实验室福建医科大学附属协和医院福建福州350001

目的:检测多发性骨髓瘤(MM)患者骨髓标本中HSP90的表达情况,并探讨其临床意义。方法:利用免疫组化技术检测HSP90在76例MM患者及29例健康供者中的表达;收集临床资料,分析HSP90表达情况与临床指标的相关性。结果:MM患者骨髓标本中HSP90表... 详细信息

目的:检测多发性骨髓瘤(MM)患者骨髓标本中HSP90的表达情况,并探讨其临床意义。方法:利用免疫组化技术检测HSP90在76例MM患者及29例健康供者中的表达;收集临床资料,分析HSP90表达情况与临床指标的相关性。结果:MM患者骨髓标本中HSP90表达阳性患者数明显高于对照组;HSP90表达水平与患者的β2-微球蛋白水平及临床分期存在相关性,而与患者的年龄、性别、肌酐、血红蛋白、血钙、乳酸脱氢酶、骨髓中浆细胞比例及类型均无相关性;且与低表达者相比,高表达HSP90的MM患者生存期明显缩短。结论:MM患者中HSP90呈高表达,且与β2-微球蛋白水平及临床分期存在相关性,并与患者的生存期有关。

关键词：热休克蛋白90 多发性骨髓瘤临床意义

热休克蛋白90的分子伴侣调控与癌症研究进展

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分析化学 2018年第3期46卷 301-310页

作者：翟睿龚晓云熊行创江游黄泽建方向中国计量科学研究院

热休克蛋白90(Heat shock protein 90,HSP90)是在遗传上高度保守的热休克蛋白家族成员之一。在真核生物细胞中,HSP90作为一种重要的分子伴侣,在维持细胞内蛋白质稳态方面起到关键的调节作用。HSP90的底物蛋白种类繁多,因而HSP90广泛参... 详细信息

热休克蛋白90(Heat shock protein 90,HSP90)是在遗传上高度保守的热休克蛋白家族成员之一。在真核生物细胞中,HSP90作为一种重要的分子伴侣,在维持细胞内蛋白质稳态方面起到关键的调节作用。HSP90的底物蛋白种类繁多,因而HSP90广泛参与诸多生命活动。随着研究的深入,研究者发现HSP90对肿瘤的发生发展以及转移起到重要调节作用,HSP90逐渐成为抗肿瘤生物学研究的靶点。本文综述了HSP90作为分子伴侣的最新研究进展及其与癌症的关系。

关键词：热休克蛋白90 分子伴侣癌症评述

热休克蛋白90对高糖环境下Müller细胞活性的影响及其机制研究

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热休克蛋白90对高糖环境下Müller细胞活性的影响及其机制研究

作者：余豆豆南方医科大学

学位级别：硕士

研究目的构建大鼠视网膜Müller细胞体外高糖模型,探索高糖环境下热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)对Müller细胞活性的影响及其机制研究。研究方法采用浓度为105mmol/L的葡萄糖模拟体外高糖环境,培养大鼠视网膜Müller细胞,... 详细信息

研究目的构建大鼠视网膜Müller细胞体外高糖模型,探索高糖环境下热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)对Müller细胞活性的影响及其机制研究。研究方法采用浓度为105mmol/L的葡萄糖模拟体外高糖环境,培养大鼠视网膜Müller细胞,将细胞分为4组:对照组(105mmol/L葡萄糖)、空载病毒组(未携带HSP90基因的腺相关病毒转染细胞+105mmol/L葡萄糖)、HSP90过表达组(携带HSP90基因的腺相关病毒转染细胞+105mmol/L葡萄糖)和HSP90抑制组(浓度为0.1 μmol/L的17-AAG预处理细胞1h+105mmol/L葡萄糖)。通过CCK8法和EdU法检测各组Müller细胞的活力及增殖能力;流式细胞术测定细胞周期比例;蛋白质免疫印迹法(Western Blot)检测程序性坏死通路关键蛋白RIPK1、RIPK3、MLKL的表达及增殖信号通路关键蛋白NF-κB p65、p-NF-κB p65、p38 MAPK、p-p38 MAPK的表达;免疫共沉淀法(Co-IP)检测调控增殖通路关键因子RIP1的泛素化水平。研究结果与对照组比较,CCK8和EdU结果显示,HSP90过表达组Müller细胞增殖活力降低,HSP90抑制组增殖活力增加;细胞周期结果显示,HSP90过表达组Müller细胞的G2期比例降低,G1期比例增高,HSP90抑制组S期和G2期比例增加;Western Blot结果显示,HSP90过表达组RIPK1、RIPK3、MLKL蛋白的表达增加,NF-κB p65、p-NF-κB p65、p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白的表达降低,而 HSP90抑制组 RIPK1、RIPK3、MLKL 蛋白的表达降低,NF-κB p65、p-NF-κB p65、p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白的表达增加;Co-IP结果显示,HSP90过表达组RIP1的泛素化水平降低,HSP90抑制组RIP1的泛素化水平增加。空载病毒组与对照组比较,各检测指标均无统计学差异。研究结论在高糖环境下,过表达HSP90可能通过激活Müller细胞程序性坏死通路,抑制细胞增殖信号通路,从而促进细胞凋亡。反之抑制HSP90可能通过抑制程序性坏死通路,激活细胞增殖信号通路,促进细胞发生增殖,其潜在的机制可能与HSP90调控RIP1泛素化水平有关。

关键词： Müller细胞热休克蛋白90 程序性坏死通路 NF-κB和MAPK通路 RIP1泛素化

热休克蛋白90抑制剂FW-04—806对Bcr／Abl阳性白血病细胞的体外抗肿瘤作用及其机制

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中华肿瘤杂志 2015年第12期37卷 890-898页

作者：孔应利黄维曹品容陈丽红罗燕梅佘冰英许建华叶敏福建医科大学药学院生物制药实验室福州350004 福建省天然药物药理学重点实验室

目的研究HSP90抑制剂FW-04—806对Bcr／Abl阳性白血病细胞（K562和HL60／Bcr—Abl）的体外抗肿瘤活性及其机制。方法采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测FW-04—806对HL60、K562和HL60／Bcr—Abl细胞的增殖抑制作用，碘化丙啶（PI）染色法... 详细信息

目的研究HSP90抑制剂FW-04—806对Bcr／Abl阳性白血病细胞（K562和HL60／Bcr—Abl）的体外抗肿瘤活性及其机制。方法采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测FW-04—806对HL60、K562和HL60／Bcr—Abl细胞的增殖抑制作用，碘化丙啶（PI）染色法检测FW-04—806对K562细胞细胞周期的影响，annexin V—FITC／PI双染法检测FW-04—806对K562和HL60／Bcr—Abl细胞凋亡的影响，Western blot法检测FW-04-806对K562和HL60／Bcr-Abl细胞增殖和凋亡通路相关蛋白表达的影响，线粒体膜电位法检测FW-04—806对K562和HL60／Bcr—Abl细胞线粒体膜电位的影响，免疫共沉淀法检测FW-04-806对K562和HK60／Bcr—Abl细胞中HSP90／CDC37／Bcr—Abl复合物形成的影响，实时定量PCR法检测FW-04—806对K562和HL60／Bcr—Abl细胞中Bcr／AblmRNA表达水平的影响。结果FW-04—806对HL60、K562和HL60／Bcr—Abl细胞的增殖均有明显的抑制作用，其IC50分别为（30．89±0．12）μmol／L、（9．76±0．19）μmol／L和（8．03±0．26）μmol／L，差异有统计学意义（P〈0．001）。20和40μmol／LFW-04．806作用于K562细胞24h后，K562细胞的凋亡率分别为（17．40±0．34）％和（34．33±5．00）％，与对照组[（8．30±0．53）％]比较，差异有统计学意义（P=0．003）；20和40μmol／LFW-04—806作用于HL60／Bcr—Abl细胞24h后，HL60／Bcr—Abl细胞的凋亡率分别为（18．90±1．45）％和（35．60±3．55）％，与对照组[（8．11±2．62）％]比较，差异有统计学意义（P=0．001）。不同浓度FW-04—806处理K562和HL60／Bcr—Abl细胞24h后，K562和HL60／Bcr—Abl细胞中p-Bcr—Abl及下游p-Stat和p-Crkl呈浓度依赖性降低，AKT、ERK、C—Raf蛋白及其磷酸化水平亦呈浓度依赖性降低。FW-04—806可使K562和HL60／Bcr—Abl细胞的膜电位水平呈浓度依赖性下降，并可干扰K562和HL60／Bcr—Abl细胞中CDC37与HSP90的结合，抑制HSP90／CDC37／Bcr—Abl复合物的形成，但对Bcr—AblmRNA的表达无明显影响。结论FW-04—806能明显抑制Bcr／Abl阳性白血病细胞的增殖，并促进其发生凋亡，具有明显的体外抗肿瘤活性。

关键词：白血病热休克蛋白90 FW-04-806 Bcr/Abl 细胞增殖凋亡

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热休克蛋白90在抗病毒免疫中作用的研究进展

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中国生物制品学杂志 2019年第12期32卷 1428-1432页

作者：毕英杰谢晶莹(综述) 冯若飞(审校) 西北民族大学生物医学研究中心生物工程与技术国家民委重点实验室甘肃兰州730030 甘肃农业大学动物医学院甘肃兰州730070

热休克蛋白(heat shock protein,HSP)指在热应激条件下为保护机体自身合成的蛋白质,具备分子伴侣功能。HSP根据相对分子质量的大小被分为小分子HSP、HSP70、HSP90、HSP110家族。近年来越来越多的研究表明,HSP90与病毒感染有关,在多种病... 详细信息

热休克蛋白(heat shock protein,HSP)指在热应激条件下为保护机体自身合成的蛋白质,具备分子伴侣功能。HSP根据相对分子质量的大小被分为小分子HSP、HSP70、HSP90、HSP110家族。近年来越来越多的研究表明,HSP90与病毒感染有关,在多种病毒的复制中起作用,可与特定病毒的蛋白相互作用来促进病毒复制,也可与其他蛋白相互作用来发挥功能。本文就近年来HSP90在病毒免疫中所起的作用作一综述,为相关药物及抑制剂的研制奠定理论基础。

关键词：热休克蛋白90 抗病毒免疫

热休克蛋白90与组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂的设计与合成

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热休克蛋白90与组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂的设计与合成

作者：包春蕾青岛大学

学位级别：硕士

研究目的:近年来,多靶点药物的概念逐渐加强,多靶点药物通过对多个靶点产生协同作用从而使药物达到最佳治疗效果,尤其在抗肿瘤领域其发挥了重要作用。癌症是一种机制复杂的疾病,单靶点药物往往只能够抑制癌症发生发展的某一条通路,因其... 详细信息

研究目的:近年来,多靶点药物的概念逐渐加强,多靶点药物通过对多个靶点产生协同作用从而使药物达到最佳治疗效果,尤其在抗肿瘤领域其发挥了重要作用。癌症是一种机制复杂的疾病,单靶点药物往往只能够抑制癌症发生发展的某一条通路,因其他通路的激活能弥补单一通路的抑制,因此单靶点药物无法持久、有效地控制癌症,且易产生耐药性,相反,同时抑制多条癌症通路具有更强更持久的抗肿瘤效果。基于此,本论文开展HDAC与Hsp90双靶点抑制剂的设计与合成,拟选择一个已报道的Hsp90抑制剂VER-50589进行结构改造,设计并合成一系列具有全新化学结构的Hsp90\HDAC双靶点抑制剂,探索其双靶点抑制的可行性,并为后续其抗肿瘤药物开发等方面的研究奠定基础。实验方法:1.设计理念:我们首先通过分析化合物VER-50589与Hsp90结合的晶体结构,确定该抑制剂的关键药效团和非活性必需基团,找到可进行结构修饰的位点。再以化合物VER-50589的关键药效团作为HDAC抑制剂的cap结构,中间配合适当长度的连接链Linker,末端结合异羟肟酸作为ZBG,最终形成Hsp90\HDAC双靶点抑制剂。2.合成方法:通过文献查阅,我们设计了一条合理的合成路线,最终通过11步合成反应来得到异恶唑为结构母核目标化合物12-1至12-5,主要反应类型包括缩合、还原、3+2环加成以及经典的铃木偶连反应。3.结构确证方法:采用薄层色谱技术(TLC)确证各步骤产物的纯度和反应进行的程度;用显色剂显色法选择三氯化铁溶液进一步确证酚羟基类化合物的纯度;最后再利用核磁共振氢谱和质谱对本课题设计合成的所有中间体和5个目标化合物进行结构确证。4.活性测试方法:首先对5个目标化合物进行HDAC混合酶抑制活性的初筛;通过荧光偏振(FP)测量对各目标化合物进行Hsp90抑制活性测试,并确定IC值;选出抑制活性最高的候选化合物进行后续的活性测试。运用MTT法检测目标化合物及阳性对照的体外抗人源癌细胞增殖活性,总共选取了25种癌细胞,初步评价其体外抗肿瘤细胞增殖的能力,同时还测试了对正常细胞的增殖抑制活性,测试化合物的选择性;同时选取一个目标化合物进行HDAC亚型选择性实验,测试其对不同亚型是否具有选择性。最后,针对活性最好的一个化合物进行计算机模拟对接分析,预测其与靶标的结合模式。实验结果:1.通过11步的合成反应,我们以较高的产率顺利得到了5个最终目标化合物,同时利用核磁共振氢谱、质谱进行结构确证,证明各化合物皆为所设计的结构。2.通过里宾斯基五规则(RO5)对目标化合物理化性质进行预测,结果显示设计的5个化合物结构与理化性质方面都基本符合成药五原则,特别是化合物12-1和12-2的各项性质全部符合成药五原则的要求。3.利用Hela细胞核提取物(HDAC酶混合物)和人肺癌A549细胞核对5个目标化合物的酶抑制活性和肿瘤细胞增殖抑制活性进行了初步筛选,结果显示5个化合物在微摩尔浓度下对HDAC酶混合物和A549细胞增殖都表现出较强的抑制活性;5个化合物还能够同时抑制Hsp90的活性,IC值都处于n M级别,且活性优于阳性对照药格莱德霉素;化合物12-1与SAHA类似,为泛HDAC抑制剂,但抑制HDAC6的活性最强。4.化合物12-1对被测试的25种人肿瘤细胞均具有较强的抗增殖活性,其IC值均在个位数的微摩尔范围内。且对多种癌细胞的抑制活性优于阳性药顺铂(DDP),化合物12-1对正常的CCC-HEL-1细胞(IC>30μM)和H9c2细胞(IC>30μM)的细胞毒性明显低于对肿瘤细胞的细胞毒性,选择性要远优于顺铂。结论:1.本课题结合目前多靶标药物设计这一主流且热门的研究方向,设计并合成了5个具有全新化学结构的异恶唑类Hsp90/HDAC双靶点抑制剂,并通过核磁共振氢谱和质谱验证了这些化合物的结构。2.代表化合物12-1对HDAC混合酶的抑制活性为0.24μM,HDAC亚型选择性实验表明12-1是非选择性HDAC抑制剂。3.代表化合物12-1对MGC80-3等多种人实体瘤细胞的增殖有明显的抑制作用,且对正常组织细胞CCC-HEL-1细胞和H9c2细胞的细胞毒性明显低于对肿瘤细胞的细胞毒性,证明了其潜在的抗肿瘤药物开发价值。

关键词：组蛋白去乙酰化酶热休克蛋白90 多靶点抑制剂肿瘤

热休克蛋白90和Polo样激酶1蛋白在脑胶质瘤表达及其临床意义

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中国临床研究 2020年第3期33卷 289-293页

作者：房程龙陆玉成周洲张东宁石娜付庆喜朱崇田青岛大学第十一临床医学院(临沂市人民医院) 山东临沂276000 临沂市人民医院中心实验室山东临沂276003 临沂市人民医院康复中心山东临沂276003

目的探讨热休克蛋白90(HSP90)和Polo样激酶1蛋白(PLK1)在脑胶质瘤的表达水平及与其病理分级的相关性。方法对2014年1月至2018年12月临沂市人民医院康复科145例脑胶质瘤患者手术切除的不同病理级别的胶质瘤组织标本和10例非肿瘤患者正常... 详细信息

目的探讨热休克蛋白90(HSP90)和Polo样激酶1蛋白(PLK1)在脑胶质瘤的表达水平及与其病理分级的相关性。方法对2014年1月至2018年12月临沂市人民医院康复科145例脑胶质瘤患者手术切除的不同病理级别的胶质瘤组织标本和10例非肿瘤患者正常脑组织标本进行HE染色检测;运用免疫组织化学方法检测HSP90、PLK1、Ki-67蛋白的表达情况,分析HSP90、PLK1与胶质瘤病理分级的相关性。结果 HSP90、PLK1、Ki-67在胶质瘤中的表达水平均高于正常脑组织(P90在正常脑组织中2例为弱阳性表达,在Ⅰ/Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分级胶质瘤组织中高表达率分别为36.96%、69.39%、50.00%,各级别间差异有统计学意义(P90.00%,各级别间差异有统计学意义(P90、PLK1蛋白在胶质瘤中的表达水平与其病理分级呈正相关,与疾病预后密切相关。

关键词：热休克蛋白90 Polo样激酶1蛋白 Ki-67 胶质瘤病理级别