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溴结构域蛋白4抑制剂JQ1在甲醛诱导小鼠炎性痛中的作用及机制

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解剖学报 2022年第4期53卷 412-417页

作者：陈玲刘志文杨彬周鑫谢志艳曾佳玉赵可心曹文宇钟小林南华大学附属第一医院内分泌与代谢疾病研究所湖南衡阳421001 南华大学附属第二医院麻醉科湖南衡阳421001 南华大学衡阳医学院应用解剖学与生殖医学研究所湖南衡阳421001

目的探讨溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂JQ1在甲醛诱导炎性痛模型小鼠脊髓中的表达变化及作用。方法 32只ICR小鼠随机分为生理盐水组、甲醛注射5 min、30 min和60 min组,每组8只,Western blotting(n=4/组)和Real-time PCR(n=4/组)检测各组... 详细信息

目的探讨溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂JQ1在甲醛诱导炎性痛模型小鼠脊髓中的表达变化及作用。方法 32只ICR小鼠随机分为生理盐水组、甲醛注射5 min、30 min和60 min组,每组8只,Western blotting(n=4/组)和Real-time PCR(n=4/组)检测各组小鼠脊髓BRD4的蛋白和mRNA的表达水平;66只小鼠随机分为甲醛注射组,溶媒(DMSO)加甲醛注射组,以及6.25、12.5、25和50 mg/kg JQ1注射加甲醛溶液组,每组11只,观察BRD4抑制剂JQ1对每组小鼠自发性疼痛的影响(n=11/组);免疫组织化学(n=3/组)、Real-time PCR(n=4/组)或Western blotting(n=4/组)的方法检测25 mg/kg JQ1对模型小鼠脊髓即早基因c-fos及谷氨酸受体2(GluR2)表达的影响。结果甲醛注射后30 min和60 min,小鼠脊髓BRD4的蛋白(P蛋白表达。结论 BRD4在炎性痛中枢敏化中起重要作用,JQ1可能是通过抑制疼痛中枢敏化的形成从而缓解炎性疼痛。

关键词：溴结构域蛋白4 炎性痛中枢敏化脊髓免疫印迹法小鼠

溴结构域蛋白4通过Noxa诱导骨肉瘤细胞凋亡的机制

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中华实验外科杂志 2022年第3期39卷 523-527页

作者：时程程许登辉郝壮宇王泫棕刘质璞张翼郑州大学第一附属医院药学部 450052 郑州大学第一附属医院骨科 450052 郑州大学第一附属医院转化医学中心 450052

目的探讨溴结构域蛋白4(BRD4)通过Noxa诱导骨肉瘤细胞凋亡的机制。方法采用小分子干扰RNA(siRNA)沉默骨肉瘤细胞中BRD4的表达,通过蛋白质印迹法(Western blot)和实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测Noxa及凋亡相关分子表达;应用BRD4... 详细信息

目的探讨溴结构域蛋白4(BRD4)通过Noxa诱导骨肉瘤细胞凋亡的机制。方法采用小分子干扰RNA(siRNA)沉默骨肉瘤细胞中BRD4的表达,通过蛋白质印迹法(Western blot)和实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测Noxa及凋亡相关分子表达;应用BRD4降解剂ARV-825处理骨肉瘤细胞,通过Western blot和RT-qPCR方法检测B细胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)家族蛋白成员Noxa及凋亡相关分子表达。siRNA沉默Noxa在骨肉瘤细胞中的表达后使用BRD4降解剂ARV-825处理骨肉瘤细胞,通过Western blot和RT-qPCR方法检测Noxa的表达,通过细胞计数试剂盒(CCK-8)法检测骨肉瘤细胞的增殖,采用单因素方差分析比较各组间的差异。结果siRNA沉默BRD4在MNNG/HOS和Saos-2骨肉瘤细胞中的表达后,Western blot实验显示,沉默组BRD4蛋白表达含量低于对照组(MNNG/HOS:0.332±0.076、0.175±0.059比1.000±0.128,F=67.550,P4±0.038、0.023±0.005比1.000±0.043,F=703.600,P蛋白成员)蛋白表达含量低于对照组(MNNG/HOS:0.580±0.100、0.432±0.044比1.000±0.200,F=15.120,P420±0.083比1.000±0.215,F=16.550,P蛋白表达含量高于对照组(MNNG/HOS:5.508±1.173、4.969±1.335比1.000±0.274,F=16.870,P4,F=83.110,P4降解剂ARV-825处理骨肉瘤细胞,处理组Noxa蛋白及mRNA表达高于对照组(Western blot,MNNG/HOS:4.361±0.432、19.570±4.179、22.830±4.035、23.450±4.449比1.000±0.270,F=28.710,P4±1.577、35.780±4.295、58.530±3.601、62.120±5.153比1.000±0.318,F=192.500,P4.01,P4.081±0.463、9.594±2.667、7.412±2.300比1.000±0.025,F=13.520,P蛋白及mRNA表达水平低于对照组(Western blot,MNNG/HOS:0.864±0.191、0.677±0.155、0.512±0.166、0.365±0.077比1.000±0.189,F=7.646,P4、0.422±0.121比1.000±0.299,F=2.883,P400±0.175、0.341±0.164、0.332±0.041比1.000±0.075,F=15.080,P4±0.051、0.567±0.091比1.000±0.020,F=38.780,P4降解剂ARV-825处理骨肉瘤细胞,Noxa蛋白表达水平低于对照组(0.088±0.025、0.183±0.015比1.000±0.112,F=169.900,P489比0.090±0.017,F=199.200,P4通过抑制Noxa对骨肉瘤细胞发挥抗肿瘤作用。

关键词：骨肉瘤 Noxa 溴结构域蛋白4

溴结构域蛋白4在哮喘上皮-间质转化中作用的研究进展

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中国医学科学院学报 2017年第3期39卷 425-431页

作者：郑岩汪俊李秋根南昌大学医学部南昌330006 江西省人民医院呼吸内科南昌330006

气道炎症和气道重塑是支气管哮喘的重要特征,慢性气道炎症可以通过诱导上皮-间质转化(EMT)参与支气管哮喘气道重塑过程。溴结构域蛋白4(BRD4)是哺乳动物体内一种重要转录调节因子,近年越来越多证据表明,其可能是通过核因子-κB/Rel A信... 详细信息

气道炎症和气道重塑是支气管哮喘的重要特征,慢性气道炎症可以通过诱导上皮-间质转化(EMT)参与支气管哮喘气道重塑过程。溴结构域蛋白4(BRD4)是哺乳动物体内一种重要转录调节因子,近年越来越多证据表明,其可能是通过核因子-κB/Rel A信号通路调控哮喘气道重塑过程。本文总结了BRD4调控哮喘EMT的研究进展,旨在进一步探讨哮喘的分子机制,为哮喘的防治提供新的策略。

关键词：上皮-间质转化哮喘气道重塑溴结构域蛋白4 核因子-κB/RelA信号通路

溴结构域蛋白4在转录调节与肿瘤形成中的作用及其抑制剂的研究进展

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中国普通外科杂志 2020年第7期29卷 890-897页

作者：杨林瑞张风河山东大学口腔医学院.口腔医院口腔颌面外科/山东省口腔组织再生重点实验室/山东省口腔生物材料与组织再生工程实验室山东济南250012

溴结构域蛋白4(BRD4)作为溴域及超末端结构家族中的一员,通过调节细胞基因转录调节细胞周期,在正常细胞以及肿瘤细胞的生理活动中扮演着重要角色。作为一种转录和表观遗传调控因子,BRD4基因的过度表达以及基因重排和基因突变常与多种疾... 详细信息

溴结构域蛋白4(BRD4)作为溴域及超末端结构家族中的一员,通过调节细胞基因转录调节细胞周期,在正常细胞以及肿瘤细胞的生理活动中扮演着重要角色。作为一种转录和表观遗传调控因子,BRD4基因的过度表达以及基因重排和基因突变常与多种疾病、尤其是恶性肿瘤的发生有关。笔者对BRD4及其抑制剂在转录调节中的功能及其与肿瘤细胞的相互作用进行综述与分析,从而为相应的临床治疗提供新的思路。

关键词：溴结构域蛋白4 转录因子癌基因抑制剂综述文献

溴结构域蛋白4与口腔鳞癌细胞增殖与迁移能力的关系

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溴结构域蛋白4与口腔鳞癌细胞增殖与迁移能力的关系

作者：赵宇飞锦州医科大学

学位级别：硕士

目的明确溴结构域蛋白4(Bromodomain Protein 4,BRD4)在口腔鳞癌(Oral squamous cell carcinoma,OSCC)中的表达,深入研究BRD4下调表达对OSCC细胞功能影响和分子机制发挥的作用,探讨BRD4与OSCC细胞增殖及迁移能力的关系。从基因水平探讨O... 详细信息

目的明确溴结构域蛋白4(Bromodomain Protein 4,BRD4)在口腔鳞癌(Oral squamous cell carcinoma,OSCC)中的表达,深入研究BRD4下调表达对OSCC细胞功能影响和分子机制发挥的作用,探讨BRD4与OSCC细胞增殖及迁移能力的关系。从基因水平探讨OSCC的发病机制,为临床诊断和治疗提供研究基础。方法随机选取12例于2019年3月至2020年8月我院收治的OSCC患者,收集患者的口腔颌面部肿瘤组织样本。培养OSCC细胞和口腔上皮角质细胞(HOK细胞),采用蛋白印迹法检测BRD4蛋白在OSCC组织、邻近的非肿瘤组织中、正常上皮细胞株及OSCC细胞株中的表达水平。通过BRD4小干扰RNA(Small interfering RNA,siRNA)转染HN4细胞干扰BRD4表达;利用Ki67和CCK-8实验检测人喉鳞癌贴壁细胞(HN4细胞)增殖活力;采用Transwell实验和划痕实验考察BRD4 siRNA处理后的HN4细胞的迁移能力;采用蛋白印迹法测定上皮间充质转化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)标志蛋白的表达水平。结果蛋白印迹法检测结果显示,BRD4在OSCC组织的表达水平(1.330±0.453)远高于在邻近的非肿瘤组织的表达水平,组间比较差异具有统计学意义(t=5.248,P4在OSCC细胞系中具有较高的表达水平。蛋白印迹结果显示,BRD4在HOK中的表达水平为(1.000±0.321),在OSCC细胞系包括HN4、CAL27、KB、SCC9和SCC25细胞中的相对表达水平分别为(7.917±0.784,7.442±0.693,4.852±0.488,7.317±0.534,7.451±0.642),BRD4在HOK中的表达水平均显著低于其在OSCC细胞系中的表达水平(P4表达于HN4细胞的细胞核和细胞质中。HN4细胞经NC siRNA转染后,HN4细胞中BRD4的表达水平为(0.746±0.002);经BRD4 siRNA转染后,HN4细胞中BRD4的表达水平为(0.352±0.041),显著低于NC siRNA转染后HN4细胞中BRD4表达水平(P4 siRNA处理HN4细胞48h和72h后,与对照组相比,细胞的增殖活力均没有统计学意义(P>0.05);CCK-8实验结果也显示,BRD4 siRNA处理HN4细胞24h、48h和72h后,与对照组相比,细胞的增殖活力均没有统计学意义(P>0.05)。划痕实验结果显示,BRD4 siRNA处理HN4细胞12h、24h和36h后,与对照组比较,划痕面积差异均具有统计学意义(P4 siRNA处理HN4细胞24h后,实验组细胞迁移数为20.110±2.981;对照组细胞迁移数分别为37.389±3.288,实验组与对照组同一时间点组间比较差异均具有统计学意义(P4 siRNA处理HN4细胞后,钙黏蛋白E(E-cadheirn)表达水平增加,而钙黏蛋白N(N-cadheirn)、波形蛋白(Vimentin)和BRD4蛋白表达水平降低。结论BRD4在口腔鳞癌细胞中表达水平高于正常细胞,BRD4基因沉默后,不影响肿瘤细胞的增殖,抑制口腔癌细胞迁移和EMT进程。

关键词：溴结构域蛋白4 口腔鳞癌细胞增殖迁移

溴结构域蛋白4抑制剂的设计、合成及生物学应用

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溴结构域蛋白4抑制剂的设计、合成及生物学应用

作者：杨跃悦中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)

学位级别：硕士

溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)作为表观遗传的阅读器能特异性识别并结合组蛋白上乙酰化赖氨酸,从而调控基因转录过程。BRD4蛋白功能的异常与多种人类疾病密切相关,因此被认为是一个很有开发前景的药物靶点。近... 详细信息

溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)作为表观遗传的阅读器能特异性识别并结合组蛋白上乙酰化赖氨酸,从而调控基因转录过程。BRD4蛋白功能的异常与多种人类疾病密切相关,因此被认为是一个很有开发前景的药物靶点。近十年来,文献报道了一系列BRD4小分子抑制剂,这些抑制剂通过多样化的化学结构模拟乙酰赖氨酸与BRD4结合,部分化合物具有优异的细胞增殖抑制效应和抗肿瘤活性。目前已有多种BRD4小分子抑制剂(如RVX-208、I-BET762、CPI-0610等)进入临床研究阶段,开展的绝大多数临床试验是针对恶性实体肿瘤和白血病进行的,但是不良反应的发生、临床疗效不足以及原发、继发性耐药问题限制了部分抑制剂的临床应用。随着各种新策略新方法的不断涌现,该领域仍然有很大的研究空间和应用价值。基于课题组前期报道的候选化合物51,通过深入分析其与BRD4的结合模式,我们主要针对溶剂区的结构进行了构效关系的探索,设计、合成了一系列BRD4抑制剂。综合考察了分子活性、细胞活性、肝微粒体代谢稳定性,选取肝微粒体稳定性最佳的化合物69和细胞活性最优的化合物70进行了药代动力学和毒性作用的评价。其中,化合物69具有中等的血浆暴露量,毒性作用和化合物51相当。化合物70与化合物51相比,尽管毒性较化合物51来说更弱,但药代动力学性质仍不够理想。综合考虑化合物69和70的性质不考虑作为备选化合物进行后续评价,后续还将进行更系统的优化工作。常染色体显性遗传多囊肾病(Autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)是一种系统性疾病,主要病理特征为双肾广泛形成囊肿并进行性生长,最终破坏肾脏的结构与功能。文献报道靶向BRD4治疗可以减缓ADPKD中囊肿增殖,所以开发选择性BRD4抑制剂用于ADPKD的研究有很大的临床价值。本课题从BET-激酶双靶抑制剂71出发,通过合理药物设计得到了对BET家族成员有较好选择性的化合物79,同时该化合物还表现出了一定的BD1选择性。在1μM浓度处理下,其对测试的激酶活性几乎没有影响,并且具有良好的药代动力学性质,口服10 mg/kg剂量下具有中等长度的半衰期(T=2.35 h)和良好的血浆暴露量(AUC=2770 h*ng/m L)。在体外3D-MDCK囊泡模型中有明显的增殖抑制作用,在疾病模型中也有较高的安全性和较好的疗效。以3mg·kg·d的剂量连续皮下给药7天小鼠可以很好的耐受,给药过程中没有出现小鼠死亡和体征异常的现象。机制验证也表明用化合物79抑制BRD4能调控c-Myc介导的p21和Rb信号通路,进而抑制囊性肾上皮细胞增殖。综上,本论文第一部分从已有BRD4抑制剂出发合理设计、合成和评价了一系列化合物,确定了可进一步开发的备选化合物。第二部分的研究制备了一类选择性BRD4抑制剂,并应用于ADPKD的研究中探索其潜在的临床疗效。

关键词：溴结构域蛋白4 小分子抑制剂常染色体显性遗传多囊肾病

溴结构域蛋白4化学性降解剂ARV-825的抗骨肉瘤作用及机制

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溴结构域蛋白4化学性降解剂ARV-825的抗骨肉瘤作用及机制

作者：许登辉郑州大学

学位级别：硕士

背景和目的骨肉瘤是最常见的骨原发性高度恶性肿瘤,严重危害儿童和青少年健康。易发生早期转移,治愈率低且死亡率高,预后不良。目前骨肉瘤的治疗以新辅助化疗+手术+辅助化疗为主,治疗效果较之前有所改善,但仍存在肿瘤细胞耐药、术后复... 详细信息

背景和目的骨肉瘤是最常见的骨原发性高度恶性肿瘤,严重危害儿童和青少年健康。易发生早期转移,治愈率低且死亡率高,预后不良。目前骨肉瘤的治疗以新辅助化疗+手术+辅助化疗为主,治疗效果较之前有所改善,但仍存在肿瘤细胞耐药、术后复发及远处转移现象,导致整体疗效不佳。由于骨肉瘤病因复杂,缺乏有效的治疗靶点,骨肉瘤5年内死亡率持续在40%以上。虽然有几种抗癌药已应用于临床,但骨肉瘤复发、转移的情况在过去的40年里一直少有突破。因而,如何克服化疗药物耐药性,研究骨肉瘤细胞抵抗凋亡相关分子机制,对探索骨肉瘤的有效的治疗方法,改善患者预后具有重要意义。溴结构域蛋白4(Bromodomain-containing Protein 4,BRD4)是具有重要表观遗传调控功能的肿瘤相关蛋白,能够作为表观遗传阅读器选择性识别组蛋白尾部乙酰化赖氨酸残基,并且溴结构域蛋白是唯一已知的可以靶向乙酰化赖氨酸残基的蛋白质模块。在骨肉瘤的治疗过程中,骨肉瘤容易出现化疗药物耐药情况,特别是在复发及转移的情况下,而细胞凋亡是骨肉瘤治疗过程产生耐药的重要分子基础。近些年的研究显示,溴结构域蛋白4与骨肉瘤抗凋亡存在着重要联系。因此,本研究旨在探索溴结构域蛋白4靶向抑制剂对骨肉瘤凋亡作用影响及相关分子机制。方法(1)在郑州大学第一附属医院选取12例2019-2021年病理诊断为骨肉瘤的样本,采用免疫组化的方法检测肿瘤组织与正常骨组织中BRD4的表达情况;(2)选用人源性骨肉瘤细胞株MNNG/HOS、Saos-2,采用小分子干扰RNA技术沉默BRD4在两种细胞系的表达,通过western blot和RT-qPCR方法检测凋亡相关因子在蛋白及mRNA水平上的变化;采用流式细胞仪检测骨肉瘤细胞凋亡情况;(3)使用不同浓度的溴结构域蛋白4靶向抑制剂ARV-825作用于MNNG/HOS和Saos-2细胞株不同时间,应用western blot法研究ARV-825对溴结构域蛋白4的降解作用;(4)使用不同浓度ARV-825作用于MNNG/HOS和Saos-2细胞株,应用western blot、RT-qPCR法检测凋亡相关因子及BCL-2凋亡蛋白家族Noxa等在蛋白及mRNA的表达情况;应用流式细胞技术检测药物作用后的细胞凋亡情况;(5)使用不同浓度ARV-825作用于MNNG/HOS和Saos-2细胞株,应用CCK-8法检测细胞活力,应用平板克隆方法检测细胞增殖。(6)使用siRNA沉默Noxa在Saos-2骨肉瘤细胞中的表达,ARV-825处理骨肉瘤细胞,western blot检测Noxa沉默情况,CCK-8方法检测骨肉瘤细胞增殖情况。结果(1)免疫组织化学方法显示,BRD4主要定位于细胞质中,BRD4在肿瘤组织中的表达量明显高于正常骨组织;(2)小分子干扰RNA沉默BRD4的表达后,western blot法结果显示,凋亡效应酶Caspase-9和Caspase-3的活化和PARP的裂解增加,Cyto-C从线粒体膜间隙释放到细胞浆含量中增加,促凋亡蛋白Noxa表达升高,抗凋亡蛋白BCL-XL表达下降;流式细胞技术显示,两种骨肉瘤细胞株凋亡增加;(3)应用ARV-825靶向降解BRD4后,western blot法结果显示,BRD4蛋白的降解依赖于ARV-825浓度诱导,并且这种降解作用长效且持久;(4)使用ARV-825抑制BRD4的表达后,ARV-825呈浓度依赖性诱导caspase-3,caspase-9的激活、PARP的裂解和Cyto-C向细胞质释放增加,Noxa在蛋白及mRNA水平表达升高,抗凋亡蛋白BCL-XL在蛋白及mRNA水平表达下降;流式细胞检测结果表明,ARV-825呈浓度依赖性诱导骨肉瘤细胞的凋亡;(5)CCK-8法结果显示,ARV-825能够强效抑制两种骨肉瘤细胞株的凋亡;平板克隆实验结果显示,ARV-825能显著抑制骨肉瘤细胞株的长期增殖。(6)siRNA沉默Noxa表达后,CCK-8法显示ARV-825对骨肉瘤细胞增殖的抑制作用减弱。结论(1)BRD4的高表达是造成骨肉瘤细胞对凋亡抵抗的重要分子机制之一;(2)ARV-825能够通过快速、高效增加细胞凋亡、长效抑制细胞增殖而抑制骨肉瘤细胞的生长;(3)利用PROTAC分子ARV-825靶向降解BRD4蛋白,并通过促进骨肉瘤凋亡在临床治疗骨肉瘤方面具有潜在治疗意义;(4)BRD4通过抑制Noxa对骨肉瘤细胞发挥抗凋亡作用。

关键词：骨肉瘤溴结构域蛋白4 凋亡 Noxa

溴结构域蛋白4抑制剂对前列腺癌细胞组蛋白巴豆酰化修饰以及增殖、迁移的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第7期39卷 721-729页

作者：洪西刘利杰黄先玉罗静俞建军上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科上海200233 华东师范大学生命科学院上海200241

目的·探讨溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein4,BRD4)抑制剂I-BET762对前列腺癌细胞组蛋白巴豆酰化修饰以及前列腺癌细胞增殖、迁移的影响。方法·选取3种人前列腺癌细胞系LNCaP、C4-2B和PC-3,分别以各自的半数抑制浓度的I-... 详细信息

目的·探讨溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein4,BRD4)抑制剂I-BET762对前列腺癌细胞组蛋白巴豆酰化修饰以及前列腺癌细胞增殖、迁移的影响。方法·选取3种人前列腺癌细胞系LNCaP、C4-2B和PC-3,分别以各自的半数抑制浓度的I-BET762处理,Western blotting检测组蛋白上巴豆酰化修饰以及乙酰化酶的表达。CCK-8、Transwell迁移实验和划痕实验分别测定I-BET762对于LNCaP、C4-2B和PC-3细胞的增殖、迁移的影响。结果·I-BET762可以抑制组蛋白乙酰化酶P300和GCN5的表达,降低组蛋白巴豆酰化修饰表达。Transwell迁移实验和划痕实验结果表明,I-BET762可以抑制前列腺癌细胞系LNCaP、C4-2B和PC-3的迁移能力(均P蛋白巴豆酰化修饰水平,抑制细胞增殖和迁移。

关键词：组蛋白巴豆酰化修饰前列腺癌溴结构域蛋白4 抑制剂增殖迁移

溴结构域蛋白4特异性抑制剂JQ-1对人增生性瘢痕的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2017年第7期37卷 924-929页

作者：胡艳阁郝健张迪杨川峰宋晨璐方勇上海交通大学医学院附属第九人民医院烧伤整形科上海201999

目的·探究溴结构域蛋白4(BRD4)特异性抑制剂JQ-1对人增生性瘢痕的影响及其可能机制。方法·收集人皮肤增生性瘢痕标本,原代培养皮肤瘢痕成纤维细胞,并进行传代培养,予以0.1、0.5、1.0、2.0、2.5、12.5μmol/L不同浓度的JQ-1干预48 h,CC... 详细信息

目的·探究溴结构域蛋白4(BRD4)特异性抑制剂JQ-1对人增生性瘢痕的影响及其可能机制。方法·收集人皮肤增生性瘢痕标本,原代培养皮肤瘢痕成纤维细胞,并进行传代培养,予以0.1、0.5、1.0、2.0、2.5、12.5μmol/L不同浓度的JQ-1干预48 h,CCK-8试剂盒、细胞划痕试验和ELISA法分别检测JQ-1对成纤维细胞增殖、迁移、Ⅰ型胶原蛋白(COLⅠ)分泌量及TGF-β1的蛋白水平。36只裸鼠构建瘢痕动物模型,将临床上获得的瘢痕组织(1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm)移植于裸鼠背部皮下。继续饲养4周后,将裸鼠分成2组,JQ-1组和DMSO组,分别每日予以0.5μmol/L JQ-1及0.1%DMSO的瘢痕内多点注射,1 mL/只。天狼猩红染色和免疫组织化学法分别观察瘢痕中COLⅠ/Ⅲ及α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的变化情况。结果·细胞实验表明:(1)0.5μmol/L及以上浓度JQ-1对成纤维细胞增殖有明显抑制作用(均P<0.01)。(2)JQ-1可抑制成纤维细胞的迁移活性(均P<0.01)。(3)JQ-1可抑制成纤维细胞COLⅠ的分泌及TGF-β1的产生(均P<0.01)。动物实验表明:(1)JQ-1组COLⅠ/Ⅲ总含量较DMSO组显著下降,且COLⅠ/Ⅲ比值下降(均P<0.05)。(2)JQ-1组α-SMA的含量较对照组明显下降(均P<0.05)。结论·JQ-1可抑制体外人瘢痕成纤维细胞的增殖、迁移、COLⅠ的分泌及TGF-β1的产生;其对裸鼠体内的人瘢痕组织中COLⅠ/Ⅲ的分泌及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化亦有抑制作用。

关键词：增生性瘢痕瘢痕成纤维细胞溴结构域蛋白4 JQ-1