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炎症性肠病中的坏死性凋亡:一个潜在的治疗靶点

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中南大学学报（医学版） 2022年第9期47卷 1289-1298页

作者：龙秀艳朱宁馨邱佳宁余小渔阮曦贤王晓艳田力中南大学湘雅三医院消化内科长沙410013 中南大学湘雅医学院临床医学八年制长沙410013

炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)的发病率近年来呈快速上升趋势,目前尚无有效的方法防止其复发。程序性细胞死亡对维持内环境稳态至关重要。坏死性凋亡作为一种新发现的程序性细胞死亡方式,其在IBD中的作用值得探讨。坏死... 详细信息

炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)的发病率近年来呈快速上升趋势,目前尚无有效的方法防止其复发。程序性细胞死亡对维持内环境稳态至关重要。坏死性凋亡作为一种新发现的程序性细胞死亡方式,其在IBD中的作用值得探讨。坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3和混合系激酶区域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)介导,导致细胞肿胀、质膜破裂、细胞内容物流出,继而引起细胞死亡并促进炎症的发生。研究发现IBD患者病变标本的坏死性凋亡水平升高,在IBD动物模型中抑制坏死性凋亡能够减轻炎症程度,表明坏死性凋亡与IBD的发病机制相关。然而,由于细胞坏死性凋亡调控的复杂性及其相关信号分子功能的多样性,其具体机制仍未明确。坏死性凋亡在IBD的发病过程中可能发挥了重要的调控作用,为进一步探究IBD的治疗靶点提供了新的思路和方法。

关键词：炎症性肠病坏死性凋亡受体相互作用蛋白激酶1 受体相互作用蛋白激酶3 混合系激酶区域样蛋白

基于RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路探讨当归补血汤对糖尿病肾病大鼠足细胞损伤的影响

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中国实验方剂学杂志 2022年第3期28卷 41-48页

作者：靳贺超张冠文梁胜然强家维郭登洲河北中医学院石家庄050200 河北省中医院石家庄050011

目的:观察当归补血汤对糖尿病肾病(DKD)大鼠足细胞损伤及受体相互作用蛋白激酶1/受体相互作用蛋白激酶3/混合系激酶区域样蛋白(RIPK1/RIPK3/MLKL)信号通路的影响,探讨其治疗DKD的可能作用机制。方法:50只SD大鼠随机选取8只设为正常组,... 详细信息

目的:观察当归补血汤对糖尿病肾病(DKD)大鼠足细胞损伤及受体相互作用蛋白激酶1/受体相互作用蛋白激酶3/混合系激酶区域样蛋白(RIPK1/RIPK3/MLKL)信号通路的影响,探讨其治疗DKD的可能作用机制。方法:50只SD大鼠随机选取8只设为正常组,其余大鼠6周高糖高脂饮食结合一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)0.035 g·kg^(-1)制备2型糖尿病大鼠模型。模型制备成功后随机分为模型组,当归补血汤高、低剂量(1.44,0.72 g·kg^(-1))组,厄贝沙坦(0.017 g·kg^(-1))组。药物干预20周后检测各组大鼠空腹血糖(FBG),肾重指数(KI),尿微量白蛋白与尿肌酐比值(UACR);苏木素-伊红(HE)染色观察肾组织病理形态学变化;透射电镜观察足细胞超微结构变化;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测大鼠肾组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白细胞介素-6(IL-6)水平;免疫组化法检测大鼠肾组织RIPK1,RIPK3,MLKL蛋白表达;原位末端标记法(TUNEL)检测大鼠肾脏足细胞凋亡率;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测大鼠肾组织RIPK1,RIPK3,MLKL mRNA表达水平;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测大鼠肾组织RIPK1,RIPK3,MLKL蛋白及足细胞标志蛋白肿瘤蛋白-1(WT-1)表达水平。结果:与正常组比较,模型组大鼠FBG,UACR,KI显著升高(P系膜外基质增多,系膜增生,足突融合或丢失,肾组织凋亡细胞明显增多,TNF-α及IL-6水平显著升高(P蛋白表达水平显著降低,RIPK1/RIPK3/MLKL mRNA及蛋白表达水平显著升高(P蛋白表达水平,降低RIPK1/RIPK3/MLKL mRNA及蛋白表达水平(P<0.05,P<0.01)。结论:当归补血汤可能通过调控RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路,改善足细胞损伤,从而延缓DKD的发展进程。

关键词：当归补血汤糖尿病肾病足细胞受体相互作用蛋白激酶混合系激酶区域样蛋白

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汉黄芩素对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠气道炎症的影响及机制

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中国药房 2023年第9期34卷 1060-1065页

作者：邹曲符丹丹范腾阳欧阳瑶遵义医科大学附属医院全科医学科贵州遵义563000 遵义医科大学第二附属医院呼吸内科贵州遵义563000 遵义医科大学附属医院呼吸内科贵州遵义563000

目的研究汉黄芩素(Wog)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠气道炎症的影响及可能机制。方法将84只大鼠按随机数字表法分为对照组,模型组,Wog低、高剂量组(灌胃给药,50、100 mg/kg),氨茶碱组(阳性对照,灌胃给药,2.3 mg/kg),重组大鼠受体... 详细信息

目的研究汉黄芩素(Wog)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠气道炎症的影响及可能机制。方法将84只大鼠按随机数字表法分为对照组,模型组,Wog低、高剂量组(灌胃给药,50、100 mg/kg),氨茶碱组(阳性对照,灌胃给药,2.3 mg/kg),重组大鼠受体相互作用蛋白激酶1[rRIPK1,受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)激活剂]组(尾静脉注射给药,8μg/kg),Wog高剂量+rRIPK1组(灌胃100 mg/kg Wog并尾静脉注射8μg/kg rRIPK1),每组12只。除对照组外,其余各组大鼠均利用烟熏联合气管注射脂多糖的方法构建COPD模型。建模24 h后,进行给药处理;每天给药1次,持续4周。末次给药后,测定各组大鼠的吸气峰流量(PIF)、呼气峰流量(PEF)、每分钟通气量(MV)和第1秒用力呼气容积(FEV_(1))/用力肺活量(FVC)比值,测定大鼠血清中白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,观察大鼠肺组织病理形态学变化,测定大鼠肺上皮细胞凋亡率,并测定大鼠肺组织中RIPK1、RIPK3、混合系激酶区域样蛋白(MLKL)mRNA和RIPK1、RIPK3、磷酸化MLKL(p-MLKL)蛋白表达水平。结果与对照组比较,模型组大鼠PIF、PEF、MV、FEV_(1)/FVC比值显著降低(P蛋白表达水平也显著升高(P<0.05)。与模型组比较,Wog低、高剂量组大鼠上述指标均显著改善(P<0.05),病理损伤明显减轻;而rRIPK1组大鼠对应指标却显著恶化(P<0.05),病理损伤也进一步加重;并且,rRIPK1可明显减弱高剂量Wog对COPD大鼠气道炎症和RIPK1/RIPK3/MLKL通路的抑制作用(P<0.05)。结论Wog可能通过抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路改善COPD大鼠的气道炎症。

关键词：汉黄芩素慢性阻塞性肺疾病气道炎症受体相互作用蛋白激酶1 受体相互作用蛋白激酶3 混合系激酶区域样蛋白

干扰素γ和TRAIL联合对HaCaT细胞程序性坏死的影响及机制研究

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中华皮肤科杂志 2019年第5期52卷 302-309页

作者：寿艳红张臻骆肖群陈圣安李峰朱小华林尽染秦海红杜鹃陈荪奕杨永生徐金华复旦大学附属华山医院皮肤科上海200040

目的观察干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)联合对HaCaT人角质形成细胞程序性坏死的诱导作用,并探讨其作用机制。方法HaCaT细胞分为阴性对照组(不加药物处理)和实验组,实验组分别加入50μg/LIFN-γ(IFN-γ组)、4μ... 详细信息

目的观察干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)联合对HaCaT人角质形成细胞程序性坏死的诱导作用,并探讨其作用机制。方法HaCaT细胞分为阴性对照组(不加药物处理)和实验组,实验组分别加入50μg/LIFN-γ(IFN-γ组)、4μg/LTRAIL(TRAIL组)、50μg/LIFN-γ+4μg/LTRAIL(细胞因子联合组),或40μmo/LzVAD预处理1h后同时加入50μg/LIFN-γ及4μg/LTRAIL(zVAD联合组)。作用48h后,光镜下观察细胞形态,噻唑蓝法检测药物对细胞的增殖抑制作用,双染色法流式细胞仪检测细胞坏死情况,qPCR检测RIP3、MLKLmRNA相对表达量,Western印迹检测细胞RIP1、RIP3、MLKL及其磷酸化蛋白等的表达,免疫荧光染色观察pRIP3、pMLKL在细胞中的表达分布,以2′,7′-二氯荧光素二乙酸酯为荧光探针检测各处理对细胞内活性氧产生的影响。采用SPSS22进行统计学分析,不同组间观察指标的变化采用单因素方差分析,两两多重比较采用LSD-t检验。结果细胞因子联合组及zVAD联合组作用48h后HaCaT细胞出现坏死样形态特征。噻唑蓝实验显示作用48h后,IFN-γ组、TRAIL组、细胞因子联合组、zVAD联合组、阴性对照组细胞存活率分别为73.16%±5.71%、81.46%±4,68%、72.18%±2.93%、69.67%±3.24%、100%,5组间差异有统计学意义(F=24,34,P蛋白表达水平升高(均P蛋白表达进一步升高。荧光显微镜示IFN-γ和TRAIL联合作用后,细胞质中可见强绿色点状或团块状荧光斑点(pRIP3),在细胞膜可见明显红色荧光斑点(pMLKL)。活性氧检测示细胞因子联合组平均荧光强度高于阴性对照组,t=702.00,P<0.05。结论IFN-γ和TRAIL可联合诱导HaCaT细胞程序性坏死,并伴有活性氧水平上升。

关键词：角蛋白细胞坏死活性氧表皮坏死松解症中毒性程序性坏死受体相互作用蛋白1 受体相互作用蛋白3 混合系激酶区域样蛋白

PI3K在肿瘤坏死因子诱导L929细胞程序性坏死过程中的调控作用研究

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军事医学 2017年第1期41卷 25-32页

作者：常喜喜胡世平王宇王丽丽武帅王籽橙杜芝燕于继云张毅陈国柱安徽医科大学研究生学院合肥230032 军事医学科学院基础医学研究所北京100850

目的探讨磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)在肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNFα)诱导细胞程序性坏死过程中的调控作用与机制。方法利用慢病毒介导的RNA干涉技术构建PI3K催化亚基p110α敲低、RIP1... 详细信息

目的探讨磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)在肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNFα)诱导细胞程序性坏死过程中的调控作用与机制。方法利用慢病毒介导的RNA干涉技术构建PI3K催化亚基p110α敲低、RIP1敲低及RIP1与p110α双敲低的L929细胞株,Western印迹或RT-PCR验证敲低效果。同时,利用Western印迹检测AKT和混合系激酶区域样蛋白(MLKL)磷酸化及MLKL多聚化。流式细胞术和显微拍照术检测细胞死亡。结果 PI3K和AKT抑制剂及p110α敲低都可降低AKT磷酸化水平,并阻断TNFα诱导的L929细胞程序性坏死。敲低RIP1并不抑制TNFα与Z-VAD联合诱导的L929细胞程序性坏死,但这种RIP1非依赖性细胞程序性坏死能为p110α敲低抑制。此外,p110α敲低可抑制TNFα与Z-VAD联合诱导的MLKL活化及其介导的细胞程序性坏死。结论 PI3K是调控细胞程序性坏死的重要靶点,可通过RIP1依赖及非依赖性方式激活,进而活化AKT与MLKL,启动TNFα诱导的细胞程序性坏死。

关键词：磷脂酰肌醇3-激酶肿瘤坏死因子α 细胞程序性坏死蛋白激酶B 混合系激酶区域样蛋白