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基于Nrf2通路探讨二陈汤调控泡沫细胞焦亡的分子机制

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基于Nrf2通路探讨二陈汤调控泡沫细胞焦亡的分子机制

作者：张琪辽宁中医药大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在运用网络药理学分析方法,挖掘二陈汤防治冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)可能的靶点和信号通路,并通过细胞实验进行验证,探讨二陈汤调控氧化应激损伤所致泡沫细胞焦亡水平的分子机制。材料与方法:1.基于网络药理学分析筛... 详细信息

目的:本研究旨在运用网络药理学分析方法,挖掘二陈汤防治冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)可能的靶点和信号通路,并通过细胞实验进行验证,探讨二陈汤调控氧化应激损伤所致泡沫细胞焦亡水平的分子机制。材料与方法:1.基于网络药理学分析筛选二陈汤防治冠心病的潜在分子靶点利用TCMSP数据库筛选出二陈汤的主要化合物和其作用靶点;GenCLip3数据库检索冠心病相关蛋白;通过Venny2.1将二陈汤与冠心病相关蛋白取交集获得交集靶蛋白;STRING数据库筛选出核心靶点,再通过KEGG数据库进行富集分析,预测二陈汤治疗冠心病的作用机制。2.基于Nrf2信号通路探讨二陈汤降低氧化应激损伤所致泡沫细胞焦亡水平的分子机制通过氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导THP-1细胞氧化应激损伤,建立泡沫细胞模型;流式细胞术检测不同浓度二陈汤含药血清作用下泡沫细胞的细胞凋亡情况,设立模型组(10%胎牛血清培养+2%ox-LDL)、低浓度用药组(5%二陈汤低浓度含药血清+10%胎牛血清+2%ox-LDL)、高浓度用药组(5%二陈汤高浓度含药血清+10%胎牛血清+2%ox-LDL)、空白血清组(5%空白血清+10%胎牛血清+2%ox-LDL),选择二陈汤含药血清的最佳作用浓度。分别应用实时定量逆转录-聚合酶链式反应法(q RT-PCR)及Western Blot法检测泡沫细胞及二陈汤含药血清作用后细胞内Nrf2、NLRP3 mRNA的水平及Nrf2、NLRP3、caspase-1和caspase-10蛋白的表达水平。结果:1.通过TCMSP数据库共得到二陈汤成分208个,预测得到二陈汤靶蛋白258个,冠心病相关蛋白946个,交集后得到37个靶蛋白。通过STRING数据库构建二陈汤与冠心病交集靶蛋白的蛋白互作网络(PPI);2.再进一步进行GO及KEGG分析,结果显示主要涉及细胞凋亡和NOD-like receptor通路等氧化应激常见通路。3.根据流式细胞术检测结果显示,与其他剂量组相比,高浓度用药组(5%二陈汤高浓度含药血清+10%胎牛血清+2%ox-LDL)细胞凋亡比率明显下降(p细胞Nrf2和NLRP3 mRNA的表达;采用Western blot法检测上述4组细胞的Nrf2、NLRP3、caspase1和caspase10的蛋白表达,结果发现与空白对照组比较,模型组细胞NLRP3 mRNA及蛋白表达均显著升高(p细胞NLRP3 mRNA及蛋白表达均显著降低(p细胞学实验的结果表明二陈汤可通过调控Nrf2通路,有效减轻ox-LDL诱导的泡沫细胞氧化应激损伤,降低细胞焦亡水平,提示Nrf2/NLRP3可能是二陈汤治疗冠心病的分子靶点。

关键词：网络药理学二陈汤氧化应激焦亡泡沫细胞

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大黄素在动脉粥样硬化防治中的研究进展

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2023年第5期 0170-0173页

作者：王秋燕潘兴寿广西壮族自治区百色市右江民族医学院广西百色533000

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病的病理基础。大黄素为蒽醌类衍生物,存在于大黄、何首乌等传统中药中,研究表明,大黄素在抗炎、调脂、抑制血管平滑肌增殖等方面发挥重要作用。本文就大黄素对动脉粥样作用的研究进展展开综述,为以大黄素... 详细信息

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病的病理基础。大黄素为蒽醌类衍生物,存在于大黄、何首乌等传统中药中,研究表明,大黄素在抗炎、调脂、抑制血管平滑肌增殖等方面发挥重要作用。本文就大黄素对动脉粥样作用的研究进展展开综述,为以大黄素治疗AS提供科学依据。本文就大黄素在动脉粥样硬化调控及防治作用的研究进展进行综述以便于为新的可以有效改善或逆转动脉粥样硬化和降低治疗过程中的不良反应抗粥样硬化药物提供思路。

关键词：大黄素动脉粥样硬化泡沫细胞脂质代谢血管内皮细胞

聚苯乙烯纳米塑料对大鼠主动脉平滑肌细胞泡沫化的影响

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卒中与神经疾病 2024年第1期31卷 3-7页

作者：罗佳颖牛璇朱柯东文婷婷但亮张兆辉武汉大学人民医院神经内科 430061

目的探讨聚苯乙烯纳米塑料(Polystyrene nanoplastics,NPs)对大鼠主动脉平滑肌细胞(Rat aortic smooth muscle cells,RASMCs)泡沫化的影响。方法体外培养大鼠主动脉平滑肌细胞,用不同水平的直径为80纳米的绿色荧光NPs(80 nm NPs)处理RAS... 详细信息

目的探讨聚苯乙烯纳米塑料(Polystyrene nanoplastics,NPs)对大鼠主动脉平滑肌细胞(Rat aortic smooth muscle cells,RASMCs)泡沫化的影响。方法体外培养大鼠主动脉平滑肌细胞,用不同水平的直径为80纳米的绿色荧光NPs(80 nm NPs)处理RASMCs 24小时;采用细胞计数试剂盒(Cell counting kit-8,CCK8)检测细胞活力,并检测细胞释放的乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)活性以评估细胞损伤程度;利用DiI荧光标记的氧化型低密度脂蛋白(Dioctadecyl-3,3,3,3-tetramethylin docarbocyanine-oxidized low density lipoprotein,DiI-oxLDL)诱导平滑肌细胞泡沫细胞形成,并行油红O染色显示脂滴;采用蛋白免疫印迹法检测自噬相关指标(Microtubule-associated protein 1 light chain 3B,MAP1LC3B)的表达水平。结果80 nm NPs可被RASMCs吞噬并产生细胞毒性,呈水平依赖性促进RASMCs摄取oxLDL,自噬相关指标(LC3B)表达水平降低。结论聚苯乙烯纳米塑料可被血管平滑肌细胞吞噬并促进泡沫细胞形成,其潜在机制可能是通过抑制RASMCs自噬来实现的。

关键词：动脉粥样硬化血管平滑肌细胞泡沫细胞纳米塑料自噬

电针“丰隆”穴对高脂血症大鼠巨噬源性泡沫细胞形成及其胆固醇外流的影响

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中国针灸 2014年第5期34卷 475-479页

作者：陈盈芳田佳玉肖颖武欢黄浩张红星湖北中医药大学武汉430061 武汉市中西医结合医院针灸科武汉430022

目的:探讨电针"丰隆"穴治疗高脂血症的作用机制。方法:将40只SPF级SD大鼠随机分为正常组(A组)、模型组(B组)、模型饮控组(C组)、模型加电针组(D组)及模型饮控加电针组(E组),每组8只。A组大鼠连续普通饲料喂养,其余4组用高脂饲料饲喂法... 详细信息

目的:探讨电针"丰隆"穴治疗高脂血症的作用机制。方法:将40只SPF级SD大鼠随机分为正常组(A组)、模型组(B组)、模型饮控组(C组)、模型加电针组(D组)及模型饮控加电针组(E组),每组8只。A组大鼠连续普通饲料喂养,其余4组用高脂饲料饲喂法建立高脂血症模型后,C组、E组改用普通饲料喂养,同时D组、E组电针"丰隆"穴治疗,每次30min,每日1次,治疗28d后,提取各组大鼠腹腔巨噬细胞,用油红O染色检测泡沫细胞形成及酶联免疫吸附法(ELISA)检测巨噬细胞内总胆固醇(TC)含量,分析其胆固醇外流率。结果:B组、C组、D组大鼠油红O染色阳性细胞计数、巨噬细胞内TC含量较A组均显著增加(均P细胞计数、细胞内TC含量较B组显著减少(均P细胞计数、TC含量明显减少(均P0.05)。同时,与C组比较,D组、E组巨噬细胞内胆固醇外流率显著增加(均P细胞向泡沫细胞转化,提高巨噬细胞内胆固醇外流率,可预防和逆转泡沫细胞形成,对于治疗高脂血症和防止其进一步发展有一定的作用。

关键词：高脂血症电针穴,丰隆巨噬细胞泡沫细胞胆固醇外流

EGCG通过miR-33a上调ABCA1表达减少巨噬细胞脂质蓄积

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中国药理学通报 2016年第9期32卷 1279-1284页

作者：杨红霞高亚蒋恒波刘录山湖南永州职业技术学院湖南永州425000 南华大学心血管疾病研究所湖南衡阳421001

目的研究EGCG是否通过影响miR-33a的表达,进而调控ABCA1表达,促进巨噬细胞内胆固醇流出。方法先建立THP^(-1)巨噬细胞源性泡沫细胞,然后用EGCG处理,Real time PCR检测细胞miR-33a表达。细胞随机分为3组:空白对照组、50μmol·L^(-1)EGC... 详细信息

目的研究EGCG是否通过影响miR-33a的表达,进而调控ABCA1表达,促进巨噬细胞内胆固醇流出。方法先建立THP^(-1)巨噬细胞源性泡沫细胞,然后用EGCG处理,Real time PCR检测细胞miR-33a表达。细胞随机分为3组:空白对照组、50μmol·L^(-1)EGCG处理组、50μmol·L^(-1)EGCG+80 nmol·L^(-1)miR-33a mimic处理组,Real time PCR和Werstern blot检测细胞ABCA1 mRNA和蛋白表达,油红O染色和高效液相色谱法检测细胞内脂质含量,[3H]法检测细胞内胆固醇流出。结果在不影响细胞活性状况下,EGCG呈浓度和时间依赖性下调miRNA33a表达;EGCG能明显上调ABCA1 mRNA和蛋白的表达,但能被转染miRNA33 mimic抑制;EGCG可减少THP^(-1)巨噬细胞源性泡沫细胞中的脂质蓄积,但能被细胞中转染miRNA33 mimic所弱化;EGCG减少细胞内胆固醇蓄积是与其促进细胞内胆固醇流出有关,细胞中转入过量miRNA33a可以抑制胆固醇流出。结论 EGCG可通过减少miRNA33a的生成,进而上调ABCA1表达,促进巨噬细胞中胆固醇流出,这可能是EGCG抗动脉粥样硬化作用的分子机制之一。

关键词：三磷酸腺苷结合盒A1 小分子RNA 巨噬细胞表没食子儿茶素没食子酸酯泡沫细胞脂质代谢

25-羟基胆固醇的免疫调控作用及其对结核肉芽肿形成的意义

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中国免疫学杂志 2021年第11期37卷 1391-1395页

作者：周爽李丹宋璟瑞闻馨杜德兵王德成三峡大学医学院三峡大学感染与炎症损伤研究所宜昌443002 宜昌市第三人民医院宜昌443003

胆固醇25-羟化酶(CH25H)是一种内质网相关酶,可氧化胆固醇生成25-羟基胆固醇(25HC)。25HC是巨噬细胞产生并分泌的唯一氧固醇,在不同生物学过程中发挥重要免疫作用,包括抗病毒效应、炎症反应、信号转导等。研究发现体内25HC高表达或体外... 详细信息

胆固醇25-羟化酶(CH25H)是一种内质网相关酶,可氧化胆固醇生成25-羟基胆固醇(25HC)。25HC是巨噬细胞产生并分泌的唯一氧固醇,在不同生物学过程中发挥重要免疫作用,包括抗病毒效应、炎症反应、信号转导等。研究发现体内25HC高表达或体外经25HC处理均能诱导巨噬细胞泡沫化。肉芽肿是结核分枝杆菌感染后形成的特征性标志物,大量研究证实泡沫细胞参与肉芽肿形成的全过程,但CH25H/25HC通路及其介导巨噬细胞泡沫化在结核肉芽肿发生发展中的作用尚未见报道。本文将对25HC的免疫调控进展进行讨论,并重点探究25HC在结核肉芽肿形成过程中的作用,以期为研究结核病发病机制与治疗的研究提供新线索。

关键词：结核肉芽肿泡沫细胞 25-羟基胆固醇胆固醇25-羟化酶

槲皮素通过抑制小鼠骨髓来源泡沫细胞焦亡抗动脉粥样硬化的研究

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中华卫生应急电子杂志 2024年第1期10卷 26-32页

作者：肖韩艳王子杰王岳李岩常州市第四人民医院神经内科江苏常州213000 常州市第四人民医院胃肠外科江苏常州213000 常州市第四人民医院影像科江苏常州213000

目的本研究探讨了槲皮素对骨髓来源泡沫细胞焦亡的拮抗作用,从抗焦亡角度研究槲皮素抗动脉粥样硬化的作用和机制。方法(1)动物实验:槲皮素灌胃动脉粥样硬化模型小鼠进行分组,油红O染色检测槲皮素对小鼠动脉粥样硬化病变的作用;蛋白质印... 详细信息

目的本研究探讨了槲皮素对骨髓来源泡沫细胞焦亡的拮抗作用,从抗焦亡角度研究槲皮素抗动脉粥样硬化的作用和机制。方法(1)动物实验:槲皮素灌胃动脉粥样硬化模型小鼠进行分组,油红O染色检测槲皮素对小鼠动脉粥样硬化病变的作用;蛋白质印迹法检测动脉粥样硬化组织中焦亡相关蛋白的表达。(2)细胞实验:培养原代小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM),应用ox-LDL诱导泡沫细胞形成,应用细胞活力实验检测槲皮素作用于小鼠骨髓来源泡沫细胞的最佳浓度;酶联免疫吸附实验(ELISA)检测培养基中乳酸脱氢酶(LDH)量;流式细胞术检测细胞中活性氧(ROS)量;蛋白质印迹法检小鼠骨髓来源泡沫细胞中焦亡相关蛋白的表达。结果高浓度槲皮素干预后动脉粥样硬化模型小鼠动脉窦区油红O染色动脉粥样硬化减轻,动脉粥样硬化病变组织中焦亡相关蛋白下调,一氧化氮(NO)量下调。槲皮素作用于小鼠骨髓来源泡沫细胞后培养基中LDH量下降,蛋白质印迹显示焦亡相关蛋白下调。结论槲皮素可能通过抑制ROS产生下调NLRP3的表达,进而抑制泡沫细胞的焦亡,改善动脉粥样硬化。

关键词：皮素泡沫细胞活性氧焦亡动脉粥样硬化

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经病理确诊的外源性脂质性肺炎12例分析

中华结核和呼吸杂志 2017年第6期40卷 445-449页

作者：王玉霞方芳郭岩斐李燕明孙铁英张旻陈涓方保民北京医院呼吸与危重症医学科国家老年医学中心 100730 北京医院病理科 100730 北京医院放射科 100730

目的探讨外源性脂质性肺炎（ELP）的病因、临床表现、影像学特点、诊断方法、治疗方法及预后，提高临床诊治水平。方法回顾分析北京医院1953年1月至2016年经病理确诊且临床资料完整的12例ELP病例并进行随访。本研究为回顾性病例研究。结... 详细信息

目的探讨外源性脂质性肺炎（ELP）的病因、临床表现、影像学特点、诊断方法、治疗方法及预后，提高临床诊治水平。方法回顾分析北京医院1953年1月至2016年经病理确诊且临床资料完整的12例ELP病例并进行随访。本研究为回顾性病例研究。结果12例ELP患者中，男9例，女3例，年龄44～100岁，平均73.8岁。基础疾病多种，包括多脏器功能衰竭、慢性心肾功能不全、类天疱疮等影响全身状况的重症疾病，亦包括脑血管后遗症、老年痴呆、鼻咽癌晚期、麻痹性肠梗阻等增加误吸风险的疾病。12例ELP均由误吸矿物油导致。常见症状为咳嗽、咳痰和呼吸困难。肺部体征无特异性。血白细胞、中性粒细胞、ESR、C反应蛋白、降钙素原及D-二聚体等炎症指标和血脂指标未见异常。影像学以实变和结节肿块影为主表现，少数为磨玻璃影。部分患者出现通气和弥散功能障碍。经CT引导肺穿刺活检术、胸腔镜、开胸手术或尸检确诊。病理表现为肺泡腔内大量泡沫细胞，少数可见脂质沉积和多核巨细胞。治疗以停止脂质接触为。12例中，1例因ELP死亡，6例因其他合并疾病死亡，5例好转出院。存活患者随访2～4.5年病情稳定。结论ELP少见，临床表现不典型，影像学易与肺炎、肺癌、肺间质病等疾病混淆。病理检查是确诊的金标准。通常首选支气管镜检查，无法明确诊断者再行CT引导肺穿刺活检术。除停止脂质接触外，无特殊治疗方法。ELP患者预后良好。

关键词：外源性脂质性肺炎诊断病理泡沫细胞

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细胞亲环素A对单核来源泡沫细胞功能的影响

细胞与分子免疫学杂志 2011年第5期27卷 515-518页

作者：戎梦瑶朵瑞雪朱平王聪华汪莉樊春梅王彦宏第四军医大学西京医院临床免疫科陕西西安710032

目的：研究细胞亲环素A对单核来源泡沫细胞功能的影响,探讨细胞亲环素A（CypA）在动脉粥样硬化发病过程中的作用。方法：以氧化型低密度脂蛋白诱导,建立人单核细胞系（THP-1细胞）分化的泡沫细胞模型,采用油红O染色进行形态学鉴定。以... 详细信息

目的：研究细胞亲环素A对单核来源泡沫细胞功能的影响,探讨细胞亲环素A（CypA）在动脉粥样硬化发病过程中的作用。方法：以氧化型低密度脂蛋白诱导,建立人单核细胞系（THP-1细胞）分化的泡沫细胞模型,采用油红O染色进行形态学鉴定。以不同浓度的重组人CyPA（50、100、200μg/L）刺激人单核来源的泡沫细胞,通过细胞黏附实验、基质侵袭实验和明胶酶谱实验检测在分化的过程中CypA作用前后,MMP的表达,细胞黏附和侵袭力的变化。进而用环孢素A（CsA）、HAb18 mAb、c7b8 f10以及HAb18 mAb联合c7b8 f10分别进行阻断实验,观察对泡沫细胞功能的抑制作用。结果：在单核向泡沫细胞分化的各阶段中,泡沫细胞MMP-2、9的表达,黏附基质和侵袭能力均较THP-1单核株和巨噬细胞显著增强（P〈0.05）;CyPA对泡沫细胞上述功能有促进作用,浓度100~200μg/L的作用效果最明显（P〈0.05）;以上拮抗剂均可不同程度阻断CypA作用于泡沫细胞前后的上调作用,其中以HAb18 mAb联合c7b8 f10的抑制作用最明显（P〈0.05）。结论：CypA上调了动脉粥样硬化泡沫细胞MMP-2、9的表达及其活性,增强了泡沫细胞黏附、侵袭能力,其促进作用可被CypA和CD147的拮抗剂所抑制。这一作用机制可能与动脉粥样硬化斑块不稳定性的发病机制相关联,并为其治疗提供了新的理论基础。

关键词：亲环素A 单核/巨噬细胞泡沫细胞动脉粥样硬化