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中国药科大学学报 2014年第4期45卷 392-399页

作者：王志强王雪敏张伟王新杨凌勇陈莉中国药科大学天然药物化学教研室南京210009 南通大学药学院南通226001 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

通过偶联法尼基硫代水杨酸(FTS)的羧基与羟基肉桂酸的酚羟基,设计合成了16个新型FTS/羟基肉桂酸偶联物(7a^7p),并对其进行了体外抗肿瘤活性研究。结果表明,大部分化合物对6种人肿瘤细胞具有较强的抗增殖活性,其中,化合物7b表现出最佳的... 详细信息

通过偶联法尼基硫代水杨酸(FTS)的羧基与羟基肉桂酸的酚羟基,设计合成了16个新型FTS/羟基肉桂酸偶联物(7a^7p),并对其进行了体外抗肿瘤活性研究。结果表明,大部分化合物对6种人肿瘤细胞具有较强的抗增殖活性,其中,化合物7b表现出最佳的肿瘤细胞增殖抑制活性,对所测肿瘤细胞的IC50为5.51~9.25μmol/L,优于FTS和索拉非尼的活性。并且,化合物7b可以选择性地抑制肿瘤细胞的生长,而对正常细胞损伤较小。此外,流式细胞分析显示化合物7b可以浓度依赖性地诱导SMMC-7721细胞凋亡。

关键词：法尼基硫代水杨酸羟基肉桂酸合成细胞凋亡抗肿瘤活性

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NO供体型法尼基硫代水杨酸衍生物的合成及其抗肺癌活性

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中国药物化学杂志 2010年第5期20卷 331-335,357页

作者：凌勇叶小磊张奕华丁晔赖宜生季晖彭司勋中国药科大学新药研究中心江苏南京210009 南通大学医学院江苏南通226001 中国药科大学药理教研室江苏南京210009

目的设计并合成NO供体型法尼基硫代水杨酸(FTA)衍生物,以期获得抗肺癌活性比FTA更强的化合物。方法将NO供体呋咱氮氧化物通过连接基团与FTA的羧基连接制得NO供体型FTA衍生物。测试目标物体外对肺癌细胞增殖的抑制作用和NO的释放情况,同... 详细信息

目的设计并合成NO供体型法尼基硫代水杨酸(FTA)衍生物,以期获得抗肺癌活性比FTA更强的化合物。方法将NO供体呋咱氮氧化物通过连接基团与FTA的羧基连接制得NO供体型FTA衍生物。测试目标物体外对肺癌细胞增殖的抑制作用和NO的释放情况,同时测定活性化合物对Ras蛋白的抑制活性。结果合成了8个结构新颖的NO供体型FTA衍生物,其结构经IR、MS和1H-NMR谱确证。大部分目标物对肺癌细胞增殖的抑制活性明显高于FTA,其中,化合物10b、10d和10e比阳性对照药索拉菲尼(sorafenib)稍强或者与其相当。NO释放研究表明,细胞毒性较强的化合物释放NO的量相对较多,而活性较弱的化合物释放量较少。化合物10b对Ras下游信号通路phosphor-Akt、phosphor-ERK和phosphor-Raf抗体的表达有很好的抑制作用。结论法尼基硫代水杨酸与呋咱氮氧化物的杂合物具有较强的抗肺癌活性,值得深入研究。

关键词：一氧化氮供体法尼基硫代水杨酸呋咱氮氧化物细胞毒性 Ras蛋白

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FTS与NIRF共轭化合物用于小鼠肿瘤模型的成像和治疗

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中国实验动物学报 2017年第4期25卷 345-349页

作者：王浩杨子龙张彩勤吴朋朋赵勇赵宁宁师长宏第四军医大学实验动物中心西安710032

目的研究法尼基硫代水杨酸(farnesylthiosalicylic Acid,FTS)与七甲川菁(heptamethine carbocyanine)近红外(near infrared,NIR)荧光染料共轭化合物的肿瘤靶向性及其在活体成像中的应用,明确该化合物对肿瘤生长的抑制作用。方法将人乳... 详细信息

目的研究法尼基硫代水杨酸(farnesylthiosalicylic Acid,FTS)与七甲川菁(heptamethine carbocyanine)近红外(near infrared,NIR)荧光染料共轭化合物的肿瘤靶向性及其在活体成像中的应用,明确该化合物对肿瘤生长的抑制作用。方法将人乳腺癌细胞MCF-7、胶质瘤细胞U251和前列腺癌细胞PC3培养至对数生长期后,分别加入不同浓度的FTS和FTS-IR783,观察两种化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用;培养的三种肿瘤细胞中加入FTS-IR783(20μmol/L),荧光显微镜下观察荧光染料在肿瘤细胞中的聚集;将三种肿瘤细胞(每只1×10~6个)皮下移植裸鼠,两周后荷瘤鼠腹腔注射FTS-IR783(每只10 nmol/L),活体成像分别测定肿瘤部位近红外荧光信号和肿瘤体积的相关性。结果与FTS相比较,FTS-IR783可显著抑制MCF-7、U251和PC3的生长;三种肿瘤细胞可特异性识别FTS-IR783,呈现近红外荧光集聚;皮下荷瘤模型注射FTS-IR783后,活体成像显示肿瘤部位荧光强度与生物发光强度相关性分别达到0.987,0.998和0.971。结论 FTS与近红外荧光染料IR-783共轭结合后可特异性识别肿瘤细胞,用于肿瘤模型的活体成像,同时该化合物具有的肿瘤靶向性可显著抑制肿瘤细胞的生长,有望成为新型的靶向药物。

关键词：法尼基硫代水杨酸近红外荧光肿瘤模型成像治疗

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新型吉西他滨衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

新型吉西他滨衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

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作者：李祥华安徽中医药大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命安全。临床使用的抗癌药物吉西他滨是一种核苷类抗代谢药物,用于晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限期或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗,主要通过竞争性抑制DNA的合成相关酶,阻止细胞的分裂和... 详细信息

恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命安全。临床使用的抗癌药物吉西他滨是一种核苷类抗代谢药物,用于晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限期或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗,主要通过竞争性抑制DNA的合成相关酶,阻止细胞的分裂和繁殖,最终导致肿瘤细胞死亡。但其也表现出一定的局限性,例如吉西他滨脂溶性差,易被脱氨酶代谢失活,半衰期短,生物利用度低等,影响临床疗效。因此,对吉西他滨进行合理修饰和改造已成为抗肿瘤药物研究的热点。法尼基硫代水杨酸(FTA)是一个基于法尼基Galectin结合口袋的Ras蛋白竞争性抑制剂,研究表明,其与吉西他滨联合用药,可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,明显抑制恶性肿瘤的生长。FTA对致癌基因K-ras的抑制有助于提高吉西他滨对癌症疾病的治疗效果,具有很好的协同治疗作用。此外,研究发现,高浓度NO可诱导肿瘤细胞凋亡,抑制新生血管生成,阻止肿瘤的扩散和转移等。基于此,本论文以吉西他滨为先导化合物,根据药物设计的拼合原理,设计、合成了NO供体型吉西他滨衍生物和FTA-吉西他滨缀合物两大类目标化合物。在NO供体型衍生物中,选择能够产生高浓度NO的脂溶性的呋咱氮氧化物作为NO供体,通过二醇和氨基醇等片段连接在吉西他滨N4位,设计合成新型的NO供体型吉西他滨衍生物;在吉西他滨N4位或5’位引入FTA及其相关活性片段得到FTA-吉西他滨缀合物。共计合成27个目标化合物,其结构经IR,1H NMR,13C NMR,MS确证。在合成实验中,吉西他滨N4位氨基酰胺化为本论文中最关键的反应之一,经过比较不同实验方法,最终采用活化酯的方法制备,如中间体6a与NHS先制备成6a活化酯的形式,然后再与化合物8反应,不仅反应条件温和,专一性强,而且后处理比较简便,明显优于EDCI/DMAP直接缩合方法。在二硫化合物18的合成中,运用2,2’-二硫二吡啶与巯基乙胺反应,形成二硫化合物13,化合物13与FTA成酰胺得化合物16,化合物16最后再与巯基乙酸反应,形成新型的FTA-二硫代化合物18,此合成反应中,最为关键就是反应条件在避光和N2保护条件下反应,才能最大程度地避免副产物的形成,提高收率。对目标化合物10a进行了5种人源肿瘤细胞体外活性测试,实验表明大多数化合物对肿瘤细胞表现出较强的抗增殖活性,部分活性优于阳性对照药吉西他滨,其中,化合物10e(IC50=1.02.27μmol/L)抗肿瘤活性最好。体外NO释放实验表明,细胞毒性与NO的释放量呈正相关,如化合物10e在300 min时NO释放量达32.0μmol/L。NO清除剂hemoglobin能够明显降低化合物10e对人肝癌细胞Hep G2的抑制率,提示NO供体型吉西他滨衍生物的抗肿瘤作用及其细胞选择性可能与高浓度的NO释放和吉西他滨片段有关。核苷转运体抑制实验表明,化合物10e不依赖于核苷转运体,直接进行跨膜转运。细胞凋亡实验表明,化合物10e以浓度依赖方式诱导Hep G2细胞凋亡,通过下调Bcl-2和Parp-1的表达,上调促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达来发挥促凋亡作用。FTA-吉西他滨缀合物的抗肿瘤活性正在研究中。构效关系研究显示,以二醇为连接片段的化合物10a的体外抗肿瘤活性强于以氨基醇为连接片段的化合物10i;连接臂碳数不同,化合物抗肿瘤活性也有差异,以3个碳的连接臂最佳,体外抗肿瘤活性较强;连接片段含不饱和基团时,如化合物10e结构中含炔基,体外抗肿瘤活性最强。

关键词：吉西他滨法尼基硫代水杨酸一氧化氮细胞凋亡抗肿瘤活性

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