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氧化三甲胺与动脉粥样硬化关系的研究进展

生物化学与生物物理进展 2022年第2期49卷 284-291页

作者：张萌李悦张蕾周明学李思耐刘卫红首都医科大学附属北京中医医院北京市中医研究所北京100010

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)所致心脑血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。近年来研究发现,肠道菌群代谢物氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)在AS发病机制中起到重要作用:抑制胆固醇逆向转运、上调清道夫受体的表达水平... 详细信息

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)所致心脑血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。近年来研究发现,肠道菌群代谢物氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)在AS发病机制中起到重要作用:抑制胆固醇逆向转运、上调清道夫受体的表达水平、促进泡沫细胞形成、缩小胆汁酸池、增强血小板反应性、增加血栓形成风险、损伤血管内皮细胞和促进炎症反应。TMAO对AS的具体影响以及作用机制已受到越来越多学者的关注。本文就TMAO的一般特性、TMAO在AS发展中的作用、通过干预TMAO防治AS的最新研究进展作一综述。

关键词：动脉粥样硬化氧化三甲胺肠道菌群

氧化三甲胺通过PI3K/AKT/SREBP1通路诱导肾纤维化

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四川大学学报（医学版） 2023年第6期54卷 1105-1111页

作者：陈静黄英辉赵景宏陆军军医大学第二附属医院肾脏内科重庆400037

目的探讨尿毒症毒素氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)在肾脏纤维化中的作用及其机制。方法将20只雄性BALB/c小鼠随机平均分为对照组和TMAO组,每组10只。对照组腹腔注射生理盐水,TMAO组腹腔注射含TMAO的生理盐水[20 mg/(kg·d... 详细信息

目的探讨尿毒症毒素氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)在肾脏纤维化中的作用及其机制。方法将20只雄性BALB/c小鼠随机平均分为对照组和TMAO组,每组10只。对照组腹腔注射生理盐水,TMAO组腹腔注射含TMAO的生理盐水[20 mg/(kg·d)],每日1次,持续8周;使用HE染色与Masson染色法观察分析小鼠肾脏切片病理及纤维化水平;采用免疫组化法检测肾脏组织中α-肌动蛋白(alpha smooth muscle actin, α-SMA)、重组人纤维连接蛋白片段(recombinant human fibronectin fragment, Fibronectin)、胆固醇调节元件结合蛋白-1(sterol-regulatory element binding protein 1, SREBP1)水平;采用Western blot检测肾脏组织中α-SMA、SREBP1、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3kinase, PI3K)、磷酸化PI3K(phospho-PI3K, p-PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B, PKB,又称AKT)和磷酸化AKT(phosphoAKT, p-AKT)蛋白水平。分别用SREBP1 siRNA和PI3K/AKT抑制剂组处理HK2细胞,检测对TMAO效应的逆转作用。结果动物实验显示,与对照组相比,腹腔注射TMAO后小鼠出现肾脏组织病理损伤和纤维化,纤维化标志物α-SMA、Fibronectin表达升高(P均<0.05)。相对于对照组,TMAO处理组小鼠肾脏中SREBP1表达升高(P<0.05),PI3K磷酸化比值、AKT磷酸化比值也发生了上调(P均<0.05)。细胞实验验证了上述结果。利用siRNA干扰肾小管上皮细胞中SREBP1表达后,纤维化指标蛋白表达下降(P<0.05);利用PI3K-AKT通路抑制剂LY294002孵育HK2细胞后,TMAO导致的SREBP1高表达被抑制(P<0.05)。结论 TMAO可能通过促进PI3K/AKT/SREBP1通路而诱导肾脏纤维化。

关键词：氧化三甲胺肾脏纤维化 PI3K/AKT通路 SREBP1

氧化三甲胺损害肥厚型心肌病小鼠心功能的机制研究

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第3期44卷 325-333页

作者：靳步陈汉章徐浒东陈婉玉袁颖赵婷婷黄晓蕾何佳璐于红上海交通大学医学院附属第一人民医院嘉定医院/上海市嘉定区江桥医院病理科上海201803 上海市静安区闸北中心医院病理科上海200070 上海交通大学医学院附属第一人民医院病理中心上海200080

目的·探讨氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)对肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)小鼠心功能的影响和潜在分子机制。方法·以肌球蛋白重链6(myosin heavy chain 6,Myh6)c.1211G>A(p.R404Q^(+/-))点突变的小鼠(HCM小鼠)为动物模型。根据分别向饲料中补充TMAO、TMAO抑制剂碘甲基胆碱(iodomethylcholine,IMC)进行喂养,将野生型(wild type,WT)小鼠、HCM小鼠分为WT组、HCM组(HCM-1组、HCM-2组)、WT+TMAO组、HCM+TMAO组及HCM+IMC组。采用超声心动图评估上述小鼠的左心室短轴缩短(left ventricular fraction shortening,FS)率和左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPW)。采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测HCM-1组和WT组小鼠血清TMAO浓度。采用苏木精-伊红染色(hematoxylin and eosin staining,HE staining,HE染色)评估小鼠心肌细胞排列规整度。采用马松(Masson)染色评估小鼠心肌纤维化比例。使用心肌蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)试剂盒检测小鼠心肌组织PKA活性。采用蛋白质印迹法(Western blotting)检测小鼠心肌组织兰尼碱受体2(ryanodine receptor 2,RyR2)及p-RyR2(S2808)的表达。结果·超声心动图的结果显示,12月龄时WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的FS率分别低于对应的WT组、HCM-1组(均P<0.05);HCM+TMAO组小鼠的LVPW高于HCM-1组,而HCM+IMC组小鼠的LVPW低于HCM-2组(均P<0.05)。ELISA结果显示,HCM-1组小鼠血清中TMAO浓度高于WT组(P<0.05)。HE染色和Masson染色的结果显示,HCM+TMAO组小鼠相较于HCM-1组的心肌细胞排列规整程度较低、纤维化比例较高,而HCM+IMC组小鼠相较于HCM-2组则相反(均P<0.05)。PKA的检测结果显示,经TMAO饲养后,WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的心肌组织PKA活性均有增加,而经IMC饲养的HCM+IMC组小鼠的心肌组织PKA活性则有下降(均P<0.05)。Western blotting的结果显示,经TMAO饲养后,WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的心肌组织中p-RyR2(S2808)表达升高,经IMC饲养的HCM+IMC组小鼠的p-RyR2(S2808)表达则降低(均P<0.05);而RyR2的表达在各组间未见差异。结论·TMAO可增加心肌PKA活性,诱导RyR2色氨酸2808位点发生磷酸化,能够引起HCM小鼠心室重构并损害其心功能。

关键词：肥厚型心肌病氧化三甲胺蛋白激酶A 兰尼碱受体2

氧化三甲胺干扰胰岛素靶细胞胰岛素敏感性的作用和机制研究

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药学学报 2023年第12期58卷 3637-3643页

作者：孔丽娟姜晓静李平平中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

肠源性菌群代谢物氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,TMAO)与2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)相关,胰岛素敏感性下降是T2DM的一个重要发病原因。脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞是胰岛素的三大靶细胞,本研究旨在探讨TMAO对这些靶细胞胰岛... 详细信息

肠源性菌群代谢物氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,TMAO)与2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)相关,胰岛素敏感性下降是T2DM的一个重要发病原因。脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞是胰岛素的三大靶细胞,本研究旨在探讨TMAO对这些靶细胞胰岛素敏感性的作用和机制。研究结果表明,在不同周龄db/db糖尿病小鼠中,血浆TMAO水平升高,TMAO显著抑制胰岛素三大靶细胞的胰岛素信号通路,降低3T3-L1脂肪细胞和L6肌肉细胞的葡萄糖摄取,下调小鼠原代肝细胞糖异生相关基因的水平。此外,对于胰岛素敏感性正常的小鼠,通过使用皮下微渗透泵将血浆TMAO水平升高至db/db小鼠水平,小鼠表现为糖耐量异常,诱发高胰岛素血症。所有动物实验操作均遵循中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物伦理与动物福利委员会的规定。机制研究表明,TMAO处理增加三大胰岛素靶细胞内质网应激相关蛋白的水平。综上,TMAO直接减弱胰岛素三大靶细胞的胰岛素敏感性,其作用机制可能是通过增强内质网应激。

关键词：氧化三甲胺胰岛素信号通路葡萄糖摄取糖异生内质网应激

氧化三甲胺水平与心房颤动发生风险的meta分析及剂量-反应关系分析

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临床心血管病杂志 2023年第8期39卷 606-611页

作者：韩嘉明宋秀英谢倩马玉兰青海大学医学院西宁810000 青海大学附属医院心血管内科

目的:采用meta分析和剂量-反应关系评价血浆氧化三甲胺水平(TMAO)与心房颤动(AF)发病风险之间的关系。方法:通过计算机搜索中国知网、万方数据库、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等公开发表的TMAO水平与AF发生的前... 详细信息

目的:采用meta分析和剂量-反应关系评价血浆氧化三甲胺水平(TMAO)与心房颤动(AF)发病风险之间的关系。方法:通过计算机搜索中国知网、万方数据库、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等公开发表的TMAO水平与AF发生的前瞻性队列研究。检索时限从建库至2023年3月,通过纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行质量评价后提取纳入文献的相关数据,采用Stata 17.0软件进行meta分析及剂量-反应关系分析。结果:共纳入9篇文献,总计531970例研究对象。Meta分析结果显示,TMAO水平与AF发生的风险显著相关(HR=1.42,95%CI 1.12~1.80)。剂量-反应分析显示,血浆TMAO水平与AF发生的风险呈线性剂量-反应关系,血浆TMAO水平每升高1μmol/L,AF发生的风险增加4.06%。结论:血浆TMAO水平与AF发生的风险显著相关。血浆TMAO水平每升高1μmol/L,AF发生的风险增加4.06%。

关键词：氧化三甲胺心房颤动 meta分析剂量-反应关系

氧化三甲胺是潜在的心力衰竭治疗靶点和预后标志物

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南京医科大学学报（自然科学版） 2023年第2期43卷 291-296页

作者：周奕廷郁志明南京医科大学附属无锡市人民医院心血管内科江苏无锡214023

研究表明,肠道菌群及其代谢产物参与了各类心血管疾病的发生发展过程,且与疾病的预后进展有着密不可分的关系。在心力衰竭患者中,内脏低灌注会导致肠道缺血,肠道通透性发生改变,进而使细菌及其毒素易位入血,引发局部或全身炎症反应。肠... 详细信息

研究表明,肠道菌群及其代谢产物参与了各类心血管疾病的发生发展过程,且与疾病的预后进展有着密不可分的关系。在心力衰竭患者中,内脏低灌注会导致肠道缺血,肠道通透性发生改变,进而使细菌及其毒素易位入血,引发局部或全身炎症反应。肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)参与了心力衰竭的病理过程,如加剧心肌肥厚和纤维化、诱发炎症反应、通过影响肾功能恶化心衰。文章就氧化三甲胺为靶点的心力衰竭治疗及其作为心力衰竭预后标志物进行综述。

关键词：肠道菌群氧化三甲胺心力衰竭治疗预后标志物

氧化三甲胺对皮肤成纤维细胞氧化损伤作用的影响及VC对其干预作用

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食品科学 2024年第11期45卷 152-162页

作者：孙斌肖瀛俞苓许豪杰潘亮周一鸣刘小杰上海应用技术大学香料香精技术与工程学院上海201418 上海城建职业学院食品与旅游学院上海201415

本实验利用氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)处理人皮肤成纤维细胞(human skin fibroblasts,HSF),通过分析抗氧化性指标、炎症因子分泌水平、细胞胶原蛋白和基质金属蛋白酶水平以及相关基因在mRNA水平的变化规律,研究TMAO对HSF细... 详细信息

本实验利用氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)处理人皮肤成纤维细胞(human skin fibroblasts,HSF),通过分析抗氧化性指标、炎症因子分泌水平、细胞胶原蛋白和基质金属蛋白酶水平以及相关基因在mRNA水平的变化规律,研究TMAO对HSF细胞氧化损伤的影响,阐释其对皮肤细胞衰老的作用。结果表明,TMAO处理能够显著升高HSF细胞内活性氧和丙二醛水平(P氧化物歧化酶活力和总抗氧化能力(P氧化氮氧合酶的mRNA转录水平,同时蛋白质免疫印迹分析结果表明p-p65蛋白的表达水平显著增加(P氧化应激,减轻炎症和减少胶原流失。综上,TMAO对HSF细胞产生氧化应激,可能介导激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路,促进HSF细胞NF-κB磷酸化,诱导炎症反应,并降低胶原合成和加速胶原降解,从而可能促进皮肤细胞衰老。

关键词：氧化三甲胺人皮肤成纤维细胞炎症因子氧化损伤细胞凋亡 VC

中医药调节肠道菌群代谢产物氧化三甲胺干预慢性肾脏病及其并发症的研究进展

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中国中药杂志 2023年第2期48卷 321-328页

作者：雍晨黄国顺葛宏伟孙庆敏高坤周恩超南京中医药大学附属医院江苏南京210029

肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)与慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)肾功能持续恶化和并发症高发密切相关,其可以通过促进肾脏成纤维细胞活化、血管内皮细胞炎症、巨噬细胞泡沫化、血小板高反应性及抑... 详细信息

肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)与慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)肾功能持续恶化和并发症高发密切相关,其可以通过促进肾脏成纤维细胞活化、血管内皮细胞炎症、巨噬细胞泡沫化、血小板高反应性及抑制胆固醇逆转运等多种途径诱导CKD肾脏损伤及相关并发症的发生。调节循环TMAO水平减轻其诱导的机体损伤对于CKD治疗具有重要意义。目前调节TMAO的治疗策略包括饮食结构调整、生活方式干预、调节肠道菌群结构、抑制肠内三甲胺合成及抑制肝内三甲胺氧化等途径。多成分、多靶点的效应机制是中药独特的临床优势,运用中医药多途径协同调节TMAO干预CKD具有广阔的临床应用潜力。该研究系统性回顾了TMAO与CKD肾功能恶化和并发症高发的临床相关性及其损伤机制。同时,概述了中医药调节TMAO改善CKD肾脏损伤及相关并发症(心血管事件、高脂血症、血栓、骨质疏松等)的临床效果和作用机制,以期为中医药调节肠道菌群代谢产物TMAO干预CKD提供理论依据,也为未来深入的临床开发和机制研究提供基础和方向。

关键词：中医药氧化三甲胺慢性肾脏病并发症治疗策略

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氧化三甲胺与慢性肾脏病中的心血管事件

中南大学学报（医学版） 2019年第11期44卷 1294-1299页

作者：戴晴张浩刘妍中南大学湘雅三医院肾内科

氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,TMAO)是一种经肠道菌群代谢的生物活性分子,主要经肾清除。慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的发生率和病死率明显升高,严重影响患者的预后。TMAO能导致心肌纤维化,造成心血管系统损害。在CKD患者中,空腹血浆TMAO浓度明显升高,TMAO是CKD患者包括CVD事件在内的全因死亡率的独立预测因子。TMAO作为一种“尿毒症毒素”,可能通过发挥其毒性作用促发炎症反应,诱导氧化应激,促进CKD进展,参与CKD中CVD事件的发生。根据TMAO的体内代谢途径寻找减少TMAO生成及降低体内血浆TMAO水平的措施也许可以减少CKD中CVD事件的发生,成为改善CKD预后的治疗靶点。

关键词：氧化三甲胺慢性肾脏病心血管疾病