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星型胶质细胞代谢抑制剂氟代柠檬酸对大鼠蛛网膜下腔出血的保护作用及机制

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西安交通大学学报（医学版） 2018年第4期39卷 530-536页

作者：行治国赵君杰宋锦宁马旭东黄廷钦郭丹西安交通大学第一附属医院神经外科陕西西安710061 渭南市中心医院神经外科陕西渭南714000

目的研究星型胶质细胞代谢抑制剂氟代柠檬酸(FC)对大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)早期脑损伤的作用,探讨SAH后星型胶质细胞介导早期脑损伤的机制。方法雄性SD大鼠36只,随机分为假手术组、SAH 3d组和SAH3d+FC组,每组12只。采用颈内动脉穿刺法建... 详细信息

目的研究星型胶质细胞代谢抑制剂氟代柠檬酸(FC)对大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)早期脑损伤的作用,探讨SAH后星型胶质细胞介导早期脑损伤的机制。方法雄性SD大鼠36只,随机分为假手术组、SAH 3d组和SAH3d+FC组,每组12只。采用颈内动脉穿刺法建立SAH模型,SAH 3d+FC组侧脑室注射FC,建模后3d,利用免疫组织学染色和电镜评估FC对皮层的神经保护作用和对星型胶质细胞、小胶质细胞活化的抑制作用,利用Western blot检测细胞核内NF-κB的含量及其磷酸化程度的变化,利用ELISA检测FC对炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平的影响,利用TUNEL检测细胞凋亡情况。结果与假手术组相比,SAH 3d组皮层神经元肿胀、核变形,微血管结构紊乱,内皮形态异常,SAH损伤标志物NSE、星型胶质细胞和小胶质细胞活化标志物GFAP、Iba-1的表达升高,凋亡细胞数、细胞核内NF-κB的含量及磷酸化程度、炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平均增加(P酸化程度,并降低炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平(P<0.05)。结论星型胶质细胞在SAH后早期脑损伤中发挥重要作用,其可能通过激活NF-κB信号通路,释放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子,并激活小胶质细胞介导炎性损伤。抑制星型胶质细胞的过度活化对SAH后早期脑保护有重要意义。

关键词：星型胶质细胞氟代柠檬酸炎症反应蛛网膜下腔出血

氟代柠檬酸对体外培养的神经胶质瘤细胞G422增殖的抑制效应

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Zoological Research 2008年第4期29卷 427-430页

作者：瞿家桂王正波董锦润马原野中国科学技术大学生命科学学院中国科学院昆明动物研究所灵长类认知实验室中国科学院昆明灵长类研究中心云南昆明650223 昆明Biomed International 云南昆明650223

为研究氟代柠檬酸(Fluorocitrate)对体外培养的神经胶质瘤细胞生长的影响,采用MTT法研究不同的氟代柠檬酸浓度(0.0025mmol/L,0.005mmol/L,0.01mmol/L,0.025mmol/L和0.1mmol/L)和作用时间(36h,48h和60h)对神经胶质瘤细胞G422增殖的影响。结果发现:(1)氟代柠檬酸可抑制G422细胞的增殖,并且其抑制作用随氟代柠檬酸浓度的增加而增强;(2)高浓度(0.01mmol/L,0.025mmol/L和0.1mmol/L)氟代柠檬酸对G422细胞的增殖抑制作用随作用时间的延长而增强;(3)低浓度(0.0025mmol/L和0.005mmol/L)氟代柠檬酸对G422细胞的增殖抑制作用不随作用时间的延长而改变。实验表明,氟代柠檬酸能够抑制神经胶质瘤细胞的增殖,其抑制能力随氟代柠檬酸浓度的增加和作用时间的延长而加强。

关键词：氟代柠檬酸神经胶质瘤细胞 MTT 增殖抑制效应

联合应激诱导斑马鱼创伤后应激障碍模型的优化及氟代柠檬酸干预作用研究

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联合应激诱导斑马鱼创伤后应激障碍模型的优化及氟代柠檬酸干预作...

作者：王靖涛西南大学

学位级别：硕士

创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder,PTSD),是一种个体因为经历了强烈的创伤事件,致使内心无法承受而导致的一种精神障碍,但是其具体的病理机制尚不明确,现有药物的治疗效果也并不理想,同时文献报道中PTSD动物模型建立的方... 详细信息

创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder,PTSD),是一种个体因为经历了强烈的创伤事件,致使内心无法承受而导致的一种精神障碍,但是其具体的病理机制尚不明确,现有药物的治疗效果也并不理想,同时文献报道中PTSD动物模型建立的方法并不统一,还存在诱导率低等问题。所以开发快速有效的建立PTSD动物模型的方法可以更好的探究其病理机制,寻找新的潜在治疗策略。斑马鱼是一种常被用于多种疾病研究的模式动物,且斑马鱼与人类基因同源性高达85%,因此逐渐成为了一种重要的药理学模型。PTSD发病机制复杂,研究表明神经炎症在PTSD的发生进展中发挥关键作用,创伤应激会导致星形胶质细胞的过度激活,大量释放炎症因子,如白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等,促进炎症发生,诱导神经细胞凋亡,促进PTSD的发生发展。因此,抑制神经炎症可能是治疗PTSD症状的潜在策略。而氟代柠檬酸可以有效的抑制星形胶质细胞能量代谢,同时抑制星形胶质细胞释放炎症因子,具有一定的抗炎作用。因此,本课题通过联合应激法建立斑马鱼PTSD动物模型,通过斑马鱼行为学和生理学的变化,探究氟代柠檬酸对PTSD的干预作用。研究目的:通过联合应激法诱导斑马鱼PTSD模型,并探究氟代柠檬酸对PTSD症状的改善作用及潜在机制。研究方法:1)采用联合应激法(低温刺激+强光刺激+强迫游泳同时应激30min,浅水暴露30min,束缚应激30min)诱导斑马鱼PTSD模型,并通过新鱼缸测试、明暗箱测试、浅滩测试、旷野实验和镜子暴露实验等行为实验,评估斑马鱼在应激前后行为变化,酶联免疫吸附(ELISA)法检测斑马鱼应激前后皮质醇含量的变化,并通过实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR)检测炎症因子、早期即刻基因的表达,评估神经炎症相关指标的变化,苏木精—伊红染色法(HE染色法)和尼氏染色观察斑马鱼脑中细胞形态和尼氏体数量,评估神经细胞凋亡的情况;2)基于对PTSD模型的评估结果,用0.6 nmol/m L的氟代柠檬酸对PTSD斑马鱼进行为期7天,每天20 min浸泡给药的方式干预治疗,通过新鱼缸测试、明暗箱测试、浅滩测试观察斑马鱼行为模式的变化,实时荧光定量PCR检测鱼脑中星形胶质细胞标志物、炎症因子、神经营养因子、凋亡基因的表达,ELISA法检测斑马鱼体内全身炎症标志物含量,TUNEL荧光染色判断斑马鱼脑中神经细胞凋亡情况以及透射电镜观察斑马鱼脑细胞形态,探究氟代柠檬酸究氟代柠檬酸对PTSD症状的改善作用及潜在机制。研究结果:行为学实验结果表明,暴露于急性联合应激后的斑马鱼出现了明显PTSD样行为,具体表现为探索次数减少25%、停留在暗箱中的平均时间增加21%、个体间距增加53%、游动速度和移动距离分别减少23%和28%,以及攻击性行为时间增加27%。上述斑马鱼行为特征与PTSD动物行为特征一致。皮质醇水平检测结果表明,应激组斑马鱼体内皮质醇含量显著低于对照组,这一结果与啮齿类动物PTSD模型及人类患者的检测结果一致。以上行为和生理结果均表明该方法可以成功建立斑马鱼PTSD模型。鱼脑中基因检测结果表明,应激组斑马鱼脑中IL-1β,IL-6,即刻早期基因(C-jun,C-fos,egr-1)水平显著上调,表明PTSD斑马鱼在初期已经表现出明显的炎症反应。HE染色结果显示斑马鱼中脑区域的细胞核数量减少,细胞形态逐渐扭曲,脑组织中有明显的碎裂和空泡化病变;尼氏染色结果显示,斑马鱼脑组织中尼氏体数量减少,存在溶解、消失和粘连成团的状态。以上结果都表明应激组斑马鱼脑组织中存在神经细胞凋亡现象。氟代柠檬酸可以显著性的改善应激组斑马鱼的PTSD样行为,增加探索次数和时间,鱼群内个体间距恢复正常。氟代柠檬酸可显著抑制PTSD斑马鱼脑中炎症因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10)、星形胶质细胞标志物(GFAP、C3、C4B、EMP-1、S100-10)、凋亡基因(Bax、Bcl-2、Caspase-3)和BDNF及其受体基因(P75、Trk B)的表达,并促进炎症标志物一氧化氮(NO),一氧化氮合成酶(NOS)和血清淀粉样蛋白A(SAA)上调。凋亡染色和形态学观察发现神经细胞凋亡率显著降低,神经细胞肿胀、破碎等病理特征明显改善。表明氟代柠檬酸具有改善斑马鱼PTSD样行为,抑制炎症反应的发展,减少神经细胞凋亡的作用。结论:本次研究表明联合应激法可以成功诱导斑马鱼PTSD模型,并发现氟代柠檬酸可以通过抑制星形胶质细胞的过度激活,减少炎症因子的释放,抑制炎症反应的加剧,缓解神经细胞凋亡,对PTSD症状具有改善作用。提示抑制神经炎症可能是改善PTSD的关键机制,氟代柠檬酸对PTSD可能具有潜在的治疗作用。

关键词： PTSD 氟代柠檬酸炎症反应细胞凋亡

氟代柠檬酸对SD大鼠星形胶质细胞的抑制作用及相关机制

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山东医学高等专科学校学报 2016年第2期38卷 135-138,F0002页

作者：王全保刘运涌范新蕾田茜李伟临沂市人民医院神经内科山东临沂276003 山东医学高等专科学校

目的探讨氟代柠檬酸(FC)对脑星形胶质细胞的影响,分析星形胶质细胞是否参与突触蛋白的表达和tau蛋白磷酸化的调控,以期分析阿尔茨海默病的可能发病机制。方法在SD大鼠侧脑室注射1nmol氟代柠檬酸,造成星形胶质细胞三羧酸循环可逆性抑制... 详细信息

目的探讨氟代柠檬酸(FC)对脑星形胶质细胞的影响,分析星形胶质细胞是否参与突触蛋白的表达和tau蛋白磷酸化的调控,以期分析阿尔茨海默病的可能发病机制。方法在SD大鼠侧脑室注射1nmol氟代柠檬酸,造成星形胶质细胞三羧酸循环可逆性抑制。采用免疫荧光标记技术;原代海马神经元及星形胶质细胞的培养;western blot检测记忆相关蛋白的水平,如AMPA受体GluR1/2、突触后密度蛋白93/95、Arc、磷酸化的cAMP反应元件相关结合蛋白以及老年痴呆症相关的多个磷酸化位点tau蛋白磷酸化的水平。结果经FC处理可以降低SD大鼠海马神经元记忆相关蛋白水平;通过激活GSK3β或者灭火PP2A活性提高tau蛋白磷酸化的水平。结论 FC对脑星形胶质细胞的功能变化有影响,星形胶质细胞可能参与突触蛋白的表达和tau蛋白磷酸化的调控。

关键词：氟代柠檬酸星形胶质细胞阿尔茨海默病

氟代柠檬酸对骨癌痛大鼠CB2表达的影响研究

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中国生化药物杂志 2015年第2期35卷 52-54页

作者：张卉李宾张辉河南黄淮学院护理学系河南驻马店463000 河南黄淮学院生物工程系河南驻马店463000 驻马店市中心医院泌尿外科河南驻马店463000

目的研究氟代柠檬酸(fluorocitrate,FC)对骨癌痛大鼠CB2基因表达的影响及意义。方法 40只SD大鼠注射Walker-256肿瘤细胞,建立骨癌痛模型,另取10只SD大鼠作为假手术组,10只作为对照组。首先比较假手术组和骨癌痛大鼠热缩足反射潜伏期(the... 详细信息

目的研究氟代柠檬酸(fluorocitrate,FC)对骨癌痛大鼠CB2基因表达的影响及意义。方法 40只SD大鼠注射Walker-256肿瘤细胞,建立骨癌痛模型,另取10只SD大鼠作为假手术组,10只作为对照组。首先比较假手术组和骨癌痛大鼠热缩足反射潜伏期(thermal withdrawl latency,TWL)。再将骨癌痛大鼠随机分为FC组和非FC组,每组20只。FC组术后14 d注射氟代柠檬酸0.01 m L(1 nmol),非FC组注射生理盐水0.01m L,记录大鼠机械缩足阈值(paw withdrawl mechanical threshold,PWMT)。同时采用免疫印迹法测定CB2表达结果,观察灰度值。结果骨癌痛组大鼠TWL先缩短后恢复正常,假手术组基本保持不变,2者在第3 d具有统计学差异(P氟代柠檬酸后,PWMT值有先升高后降低现象。假手术组和骨癌痛组大鼠CB2均明显高于基础值(P氟代柠檬酸可抑制CB2的表达,从而缓解疼痛。

关键词：氟代柠檬酸骨癌痛 CB2

鞘内注射氟代柠檬酸对炎性痛敏大鼠的镇痛作用

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中国药理学通报 2010年第2期26卷 195-199页

作者：冯继英杨建平王丽娜成浩张艳兵陈庆才彭艳苏州大学附属第一医院麻醉科江苏苏州215006 连云港市第一人民医院麻醉科江苏连云港222000

目的研究鞘内注射氟代柠檬酸(fluorocitrate,Fc)对致炎大鼠痛觉过敏的影响。方法采用大鼠右后爪踝关节外侧皮下注射完全弗氏佐剂(complete freunds adjuvant,CFA)50μl致炎模型。测定给予CFA或Fc前后大鼠机械性缩爪阈值(MWT)和热刺激缩... 详细信息

目的研究鞘内注射氟代柠檬酸(fluorocitrate,Fc)对致炎大鼠痛觉过敏的影响。方法采用大鼠右后爪踝关节外侧皮下注射完全弗氏佐剂(complete freunds adjuvant,CFA)50μl致炎模型。测定给予CFA或Fc前后大鼠机械性缩爪阈值(MWT)和热刺激缩爪潜伏期(TWL)。免疫组化分析脊髓背角星形胶质细胞标记物(GFAP)和小胶质细胞标记物(OX-42)的表达。结果大鼠皮下注射CFA24h后出现明显的炎性痛敏,鞘内注射Fc后4,6,8,10,12h,与CFA组大鼠比较,大鼠MWT明显提高(P氟代柠檬酸可能通过抑制其生物活性而发挥镇痛作用。

关键词：完全弗氏佐剂氟代柠檬酸佐剂性关节炎脊髓星形胶质细胞小胶质细胞痛觉过敏

米诺环素、氟代柠檬酸和B型酪氨酸激酶受体/Fc对维持期神经病理性疼痛大鼠脊髓背角脑源性神经营养因子表达的影响

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上海医学 2011年第6期34卷 414-417页

作者：徐永明张昕浦少锋吴军珍杜冬萍上海交通大学附属第六人民医院疼痛科 200233

目的研究鞘内注射小胶质细胞抑制剂米诺环素、星形胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸及脑源性神经营养因子(BDNF)清除剂B型酪氨酸激酶受体(TrkB)/Fc对神经病理性疼痛维持期大鼠的脊髓背角BDNF表达的影响,探讨BDNF在神经病理性疼痛维持期中的作... 详细信息

目的研究鞘内注射小胶质细胞抑制剂米诺环素、星形胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸及脑源性神经营养因子(BDNF)清除剂B型酪氨酸激酶受体(TrkB)/Fc对神经病理性疼痛维持期大鼠的脊髓背角BDNF表达的影响,探讨BDNF在神经病理性疼痛维持期中的作用。方法取36只成功鞘内置管大鼠,随机分为6组,每组6只:Ⅰ组为对照组,未行神经根结扎(SNL)术,未给药;Ⅱ组为SNL组;Ⅲ组为SNL+磷酸盐缓冲液组;Ⅳ组为SNL+米诺环素组;Ⅴ组为SNL+氟代柠檬酸组;Ⅵ组为SNL+TrkB/Fc组。各组均于SNL术后7 d鞘内给药,每日1次,连续5 d。分别于SNL术前1 h、首次给药前1 h及末次给药前1 h测定大鼠的50%机械缩爪阈值(50%PWT),并于末次给药后3 h采用Western印迹法测定手术同侧脊髓背角的BDNF表达水平。结果除Ⅰ组外,其他各组大鼠在SNL术后第7天的50%PWT均较术前1 h显著降低(P值均氟代柠檬酸能显著抑制神经病理性疼痛维持期大鼠脊髓背角BDNF的过表达,进而缓解神经病理性疼痛,而小胶质细胞抑制剂米诺环素对维持期神经病理性疼痛大鼠的作用甚小。BDNF对神经病理性疼痛大鼠机械痛觉过敏的维持起重要作用,其机制可能与星形胶质细胞的活化有关。

关键词：脑源性神经营养因子神经病理性疼痛米诺环素氟代柠檬酸

罗哌卡因与氟代柠檬酸治疗神经病理性疼痛的实验研究

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罗哌卡因与氟代柠檬酸治疗神经病理性疼痛的实验研究

作者：田野南华大学

学位级别：硕士

目的：建立慢性坐骨神经缩窄损伤（CCI）SD大鼠模型，硬膜外注射罗哌卡因和氟代柠檬酸两种药物，比较不同配伍方式下两种药物对神经病理性疼痛的治疗作用，并初步探讨其作用机制。方法： 72只SD大鼠制备CCI模型，随机分成4组，每组18... 详细信息

目的：建立慢性坐骨神经缩窄损伤（CCI）SD大鼠模型，硬膜外注射罗哌卡因和氟代柠檬酸两种药物，比较不同配伍方式下两种药物对神经病理性疼痛的治疗作用，并初步探讨其作用机制。方法： 72只SD大鼠制备CCI模型，随机分成4组，每组18只，C组：生理盐水组;L组：罗哌卡因组;F组：氟代柠檬酸组;LF组：联合罗哌卡因和氟代柠檬酸组，于第7天在大鼠硬膜外腔留置导管，于实验第8天和第11天各组分别由硬膜外导管注射生理盐水50μL、1%罗哌卡因50μL、1nmol/μL氟代柠檬酸50μL、及同等浓度罗哌卡因与氟代柠檬酸各50μL。分别观测各组大鼠在实验第0、7、9、11、12、14天各组大鼠的机械缩足反射阈值水平（PWT），在实验第0、7、14天免疫组织化学观测胶质细胞特异性标志物胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）在大鼠患侧脊髓背角的表达，并分析0、7、14天大鼠PWT值与GFAP表达水平二者之间相关性。结果： PWT结果，第7天与第0天比较，各组大鼠PWT值均有所降低;第9、11、12、14天与第7天比较，C组无明显变化， L、F、LF组PWT值均有所升高，LF组较L、F升高更明显，L组较F组升高更明显。GFAP表达结果，第7天与第0天比较，各组大鼠GFAP表达均有所增高，第14天与第7天比较，C组无明显变化，L、F、LF组GFAP表达均有所降低，LF组较L、F组降低更明显，L组较F组降低更明显。相关性分析，大鼠PWT与GFAP表达结果呈显著负相关关系，大鼠PWT值随GFAP表达水平的升高而降低。结论：硬膜外注射罗哌卡因、氟代柠檬酸或联用两种药物均可以减轻CCI大鼠的神经病理性疼痛，治疗效果为罗哌卡因较氟代柠檬酸好，联用组最好，罗哌卡因减轻神经病理性疼痛可能与抑制脊髓胶质细胞的活化有关。

关键词：神经病理性疼痛神经胶质细胞罗哌卡因氟代柠檬酸

鞘内注射氟代柠檬酸对切口痛大鼠痛阈和脊髓TNF-α mRNA表达的影响

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华中科技大学学报（医学版） 2010年第4期39卷 515-518页

作者：周子超姚尚龙南方医科大学附属奉贤医院麻醉科上海201400 华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科武汉430022

目的观察鞘内注射氟代柠檬酸对切口痛大鼠痛阈及脊髓组织TNF-α mRNA表达的影响。方法取60只雌性SD大鼠制备切口疼痛模型,并随机分为对照组和实验组,每组30只,手术后分别鞘内注射10μL生理盐水、1 nmol氟代柠檬酸(10μL)。测量两组大鼠... 详细信息

目的观察鞘内注射氟代柠檬酸对切口痛大鼠痛阈及脊髓组织TNF-α mRNA表达的影响。方法取60只雌性SD大鼠制备切口疼痛模型,并随机分为对照组和实验组,每组30只,手术后分别鞘内注射10μL生理盐水、1 nmol氟代柠檬酸(10μL)。测量两组大鼠手术前、手术后4、8、16及24 h机械痛阈、热痛阈及脊髓组织TNF-α mRNA表达。结果手术后,大鼠机械痛阈和热痛阈均较术前下降(P<0.05或P<0.01),且术后实验组均高于同一检测时点的对照组(P<0.05或P<0.01);脊髓组织TNF-α mRNA表达上调(P<0.05或P<0.01),实验组低于对照组(P<0.05或P<0.01)。结论脊髓胶质细胞激活并促进TNF-α mRNA表达上调可能参与了切口痛的发生和维持。

关键词：切口疼痛鞘内注射氟代柠檬酸机械痛阈热痛阈肿瘤坏死因子α