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硒蛋白SelK介导的棕榈酰化对与小胶质细胞吞噬能力相关蛋白表达的影响研究

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药物资讯 2024年第3期13卷 176-186页

作者：郭晓萱黄洪鹏贾肖艺陈长兰辽宁大学药学院辽宁沈阳济宁医学院药学院山东日照

目的:一些研究中发现,硒蛋白SelK主要在小胶质细胞等免疫细胞中大量表达,并能通过与棕榈酰基转移酶ZDHHC6的结合,介导CD36、IP3R、Calnexin、ASAP2等多个蛋白的棕榈酰化,而上述蛋白质均与免疫细胞的吞噬功能相关。为此研究硒蛋白SelK的... 详细信息

目的:一些研究中发现,硒蛋白SelK主要在小胶质细胞等免疫细胞中大量表达,并能通过与棕榈酰基转移酶ZDHHC6的结合,介导CD36、IP3R、Calnexin、ASAP2等多个蛋白的棕榈酰化,而上述蛋白质均与免疫细胞的吞噬功能相关。为此研究硒蛋白SelK的棕榈酰化是否能够促进上述蛋白的表达对于阐明硒蛋白SelK提高免疫细胞吞噬功能的机制具有特殊意义。方法:对小胶质细胞BV2用硒蛋白SelK过表达/敲减病毒载体进行SelK的过表达/敲减,收集样品后使用实时定量PCR方法测定CD36和Calnaxin mRNA的转录情况,Western blot方法测定目标蛋白的表达变化。结果:硒蛋白SelK的过表达在提高ZDHHC6的表达同时,显著促进CD36(吞噬细胞模式识别受体之一)与Calnexin(参与内质网中Ca2 向线粒体运输的蛋白质之一)的表达和mRNA转录。并且如预期一样SelK的敲减显著降低上述两种蛋白的蛋白质表达和mRNA转录。结论:硒蛋白SelK通过促进CD36和Calnexin蛋白的棕榈酰化,提高吞噬相关蛋白的稳定表达,从而提高免疫细胞的吞噬功能。

关键词：硒蛋白小胶质细胞棕榈酰化吞噬

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疟原虫内膜复合体蛋白研究进展

中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2024年第1期42卷 111-116,120页

作者：韩竹茜朱晓彤中国医科大学基础医学院免疫教研室辽宁沈阳110122

疟疾是由疟原虫感染所致的全球危害最严重的三大传染病之一。疟原虫的裂殖子、动合子和子孢子均具有特征性的内膜复合体(IMC)。IMC定位于质膜下,在胞质侧与膜下网络紧密相连。IMC在细胞分裂过程中提供支撑骨架,维持细胞的形态和稳定性,... 详细信息

疟疾是由疟原虫感染所致的全球危害最严重的三大传染病之一。疟原虫的裂殖子、动合子和子孢子均具有特征性的内膜复合体(IMC)。IMC定位于质膜下,在胞质侧与膜下网络紧密相连。IMC在细胞分裂过程中提供支撑骨架,维持细胞的形态和稳定性,参与疟原虫发育和入侵宿主细胞等过程。深入研究IMC蛋白的结构、功能和转录调控机制,对研发相应的抑制剂或阻断剂以阻断疟疾传播有重要意义。本文就近年来IMC蛋白结构及其转录调控机制的研究进展进行综述。

关键词：疟原虫内膜复合体肺泡蛋白棕榈酰化磷酸化

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上海交通大学学报（医学版） 2023年第6期43卷 747-754页

作者：于莉苏显都张敏李雅慧王乐海南省儋州市人民医院检验科儋州571700

目的·基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库筛选棕榈酰化相关长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA),构建肝癌预后风险模型。方法·从TCGA数据库中下载获取374例肝癌组织及50例正常组织样本的测序数据和对应... 详细信息

目的·基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库筛选棕榈酰化相关长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA),构建肝癌预后风险模型。方法·从TCGA数据库中下载获取374例肝癌组织及50例正常组织样本的测序数据和对应的患者临床及预后资料,对肝癌组织与正常组织的差异锌指DHHC结构域(zinc finger aspartate-histidine-histidine-cysteine domain,ZDHHC)蛋白家族构建相关的lncRNA表达谱,并采用单因素回归分析筛选预后相关lncRNA,进一步通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归算法构建预测模型;对模型预测的有效性进行验证,并分析模型高、低风险组与免疫功能的关系以及预测免疫治疗应答效果。结果·发现20个肝癌差异表达的ZDHHC,其中有656个lncRNA和差异ZDHHC有相关性(均P棕榈酰化相关lncRNA表达的风险模型能够独立预测肝癌患者的生存期,为患者接受免疫治疗提供参考。

关键词：肝细胞癌长链非编码RNA 棕榈酰化风险模型免疫治疗

蛋白棕榈酰化修饰在非酒精性脂肪性肝病相关疾病中作用机制的研究进展

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中国药科大学学报 2023年第5期54卷 536-543页

作者：张雅琳颜利居峰禹王文辉于烨中国药科大学基础医学与临床药学学院南京210009 中国药科大学药学院南京210009

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球范围内威胁人类健康的重大公共卫生问题,但其发病机制复杂,新药研发困难重重,临床用药依旧匮乏。棕榈酰化是广泛发生的一种由棕榈酰基转移酶催化的蛋白质翻译后... 详细信息

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球范围内威胁人类健康的重大公共卫生问题,但其发病机制复杂,新药研发困难重重,临床用药依旧匮乏。棕榈酰化是广泛发生的一种由棕榈酰基转移酶催化的蛋白质翻译后修饰,影响其稳定性、胞膜定位及功能发挥。近年来,研究表明蛋白棕榈酰化修饰与NAFLD的病程密切相关。本文对目前已报道棕榈酰化修饰在NAFLD相关疾病中作用机制作一综述,并分析GEO数据库NAFLD肝组织中棕榈酰基转移酶家族表达水平,对探寻NAFLD发病新机制具有重要意义。

关键词：非酒精性脂肪性肝病单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎棕榈酰化棕榈酰基转移酶

CD36的棕榈酰化对动物脂肪沉积的调控作用及其机制

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动物营养学报 2022年第3期34卷 1456-1463页

作者：符一鸣郎立敏江青艳王松波华南农业大学动物科学学院广东省动物营养调控重点实验室优百特脂立方功能性脂肪酸研究中心广州510642

动物脂肪的过度沉积不仅会降低胴体品质,还会危害动物健康,因此调控动物脂肪沉积对提高产品品质和健康具有重要意义。CD36又称脂肪酸转运酶,可介导脂肪酸的转运和摄取,在脂肪沉积调控中发挥重要作用。棕榈酰化是指16个碳原子的棕榈酸通... 详细信息

动物脂肪的过度沉积不仅会降低胴体品质,还会危害动物健康,因此调控动物脂肪沉积对提高产品品质和健康具有重要意义。CD36又称脂肪酸转运酶,可介导脂肪酸的转运和摄取,在脂肪沉积调控中发挥重要作用。棕榈酰化是指16个碳原子的棕榈酸通过硫酯键与蛋白质的氨基酸残基相结合的一种蛋白质翻译后修饰。最新研究表明,CD36的棕榈酰化在脂肪沉积中发挥重要的调控作用。本文主要阐述了CD36的棕榈酰化对动物脂肪、心脏和肝脏等不同组织器官中脂肪沉积的调控作用,并对其中的机制进行初步的探讨,以期为深入了解棕榈酰化修饰对动物机体脂肪沉积的调控作用及其应用提供参考依据。

关键词： CD36 棕榈酰化脂肪沉积调控作用

牙龈卟啉单胞菌感染对食管癌细胞内IFNGR1棕榈酰化位点突变的影响

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南方医科大学学报 2023年第7期43卷 1155-1163页

作者：申刘青张顶彧高社干河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院//河南科技大学肿瘤研究所//河南省肿瘤表观遗传重点实验室河南洛阳471003 中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院河南洛阳471003

目的探讨牙龈卟啉单胞菌(Pg)感染对食管鳞癌细胞(ESCC)内IFNGR1棕榈酰化位点突变的机制及临床意义。方法Western blot检测Pg感染不同时间(24、48 h)ESCC细胞KYSE30及KYSE70中IFNGR1蛋白量表达水平。2-BP检测IFNGR1的棕榈酰化作用。构建I... 详细信息

目的探讨牙龈卟啉单胞菌(Pg)感染对食管鳞癌细胞(ESCC)内IFNGR1棕榈酰化位点突变的机制及临床意义。方法Western blot检测Pg感染不同时间(24、48 h)ESCC细胞KYSE30及KYSE70中IFNGR1蛋白量表达水平。2-BP检测IFNGR1的棕榈酰化作用。构建IFNGR1-WT和IFNGR1-C122A棕榈酰化位点突变位点质粒,建立IFNGR1-WT和IFNGR1-C122A稳定细胞系,分别用Pg感染IFNGR1-WT和IFNGR1-C122A细胞,并分为4组:IFNGR1-WT、IFNGR1-C122A、IFNGR1-WT+Pg和IFNGR1-C122A+Pg组。免疫荧光和click-it实验检测IFNGR1在122位点发生棕榈酰化,以及Pg促进IFNGR1在ESCC内发生棕榈酰化。利用平板克隆、划痕实验及Transwell法检测Pg感染前后,IFNGR1-WT和IFNGR1-C122A稳转细胞株的体外增殖、迁移与侵袭能力差异。免疫荧光实验检测IFNGR1与溶酶体标记物LAMP2共定位情况。免疫组化检测50例ESCC组织中Pg感染与IFNGR1蛋白的表达情况;采用卡方检验及R Studio软件分析二者与ESCC患者临床病理特征及生存预后之间的相关性。结果Pg感染ESCC下调IFNGR1的蛋白表达。IFNGR1在122位点发生棕榈酰化。Pg促进IFNGR1在ESCC内棕榈酰化。与IFNGR1-WT组相比,IFNGR1-WT+Pg组体外增殖253±6.245 vs 52±2.45、迁移(0.7816±0.0071)%vs(0.4347±0.0366)%及侵袭709.33±14.57 vs 356.3±17.39能力均显著增强(P棕榈酰化,促进ESCC恶性化进展;IFNGR1的棕榈酰化位点突变减少ESCC增殖、迁移和侵袭作用;Pg感染ESCC靶向IFNGR1到溶酶体内降解可能是由于棕榈酰化作用,因此,清除Pg或抑制棕榈酰化作用能有效抑制食管癌的恶性进展。

关键词：食管鳞癌牙龈卟啉单胞菌 IFNGR1 棕榈酰化增殖迁移侵袭

棕榈酰化修饰对CD82代谢和循环的影响及分子机制研究

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棕榈酰化修饰对CD82代谢和循环的影响及分子机制研究

作者：贺水清大连医科大学

学位级别：硕士

背景:在细胞膜表面,CD82作为四跨膜蛋白家族成员之一,与其它四跨膜蛋白家族成员、生长因子受体、整合素、及神经节苷脂等簇集,形成具有特定功能的膜蛋白复合体(Tetraspanin Web),调控细胞表面分子的表达、靶向和功能,进而对肿瘤细胞的... 详细信息

背景:在细胞膜表面,CD82作为四跨膜蛋白家族成员之一,与其它四跨膜蛋白家族成员、生长因子受体、整合素、及神经节苷脂等簇集,形成具有特定功能的膜蛋白复合体(Tetraspanin Web),调控细胞表面分子的表达、靶向和功能,进而对肿瘤细胞的增殖及转移产生影响。棕榈酰化是由棕榈酰转移酶催化的蛋白质翻译后修饰,参与多种生物过程的调节,对于癌基因和肿瘤抑制因子的功能至关重要。S-棕榈酰化是可逆的,蛋白质可以在棕榈酰化和去棕榈酰化形式之间循环,动态棕榈酰化可以增加CD82的疏水性,调节CD82在细胞膜蛋白复合体中上的定位、构象和稳定性。然而,棕榈酰化修饰如何影响CD82在细胞内的膜定位,代谢和循环的分子机制仍有待充分阐明。我们提出如下假设:CD82棕榈酰化位点突变,未正确折叠的CD82进入核内体,可能通过细胞内囊泡、溶酶体、循环体、高尔基体、内质网、蛋白酶体等途径代谢循环。目的:探讨CD82棕榈酰化修饰对乳腺癌细胞中CD82循环代谢的影响及分子机制。方法:1.ABE(酰基‐生物素置换实验)检测乳腺癌MDA-MB-231细胞中CD82的棕榈酰化水平,及野生组,棕榈酰化突变组CD82的棕榈酰化水平。2.采用免疫共定位方法,检测CD82棕榈酰化突变对CD82与晚期核内体标志物(Rab7A),溶酶体标志物(LAMP1),循环体标志物(Rab11A),高尔基体标志物(GM130),自噬体标志物(LC3B),蛋白酶体标志物(PSMB9),内质网标志物(P4HB)的共定位情况的影响;3.采用免疫印迹的方法,检测CD82棕榈酰化突变对溶酶体,循环体,高尔基体,自噬体,蛋白酶体,内质网抑制剂恢复实验的影响;4.免疫共沉淀的方法检测CD82棕榈酰化突变后,CD82与细胞内代谢通路的标志物的结合情况,进一步确定CD82的循环代谢通路。结果:1.CD82发生棕榈酰化,野生型CD82的棕榈酰化水平高于对照组,CD82不同棕榈酰化位点突变后,CD82棕榈酰化程度降低。2.免疫共定位结果显示:Cys5+74位点突变后,与对照组相比,CD82与溶酶体标志物LAMP1有明显的共定位情况,与循环体标志物Rab11A有明显的共定位情况;Cys5或Cys74位点突变后,CD82与高尔基体标志物GM130有明显共定位。3.CHX实验结果表明,CD82在Cys5,Cys74,Cys5+74位点的棕榈酰化突变,增强CD82的降解;抑制剂恢复实验表明CD82在Cys5+74棕榈酰化位点突变加速CD82的降解可以被溶酶体抑制剂CQ恢复;CD82在Cys5位点和Cys74位点的棕榈酰化突变加速CD82的降解可以被高尔基体抑制剂BFA恢复;4.免疫共沉淀结果显示:Cys5+74位点突变后,CD82与溶酶体标志物LAMP1相互作用增强,Cys5,Cys74位点突变后,CD82与高尔基体标志物GM130有直接相互作用关系。结论:1.CD82棕榈酰化位点突变,CD82棕榈酰化程度降低;2.棕榈酰化修饰影响CD82在细胞内的代谢循环,CD82在Cys5+74位点突变后,CD82通过溶酶体通路代谢循环,CD82在Cys5或Cys74位点突变后,CD82在细胞内通过高尔基体代谢循环。

关键词： CD82 棕榈酰化代谢循环乳腺癌

棕榈酰化蛋白质组学分析揭示前列腺癌细胞中雄激素促进代谢相关蛋白棕榈酰化修饰

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北京大学学报（医学版） 2020年第2期52卷 227-233页

作者：李文卿任思楣龙星博田雨青北京医院国家老年医学中心国家卫生健康委员会北京老年医学研究所国家卫生健康委员会北京老年医学重点实验室中国医学科学院老年医学研究院北京100730 北京医院国家老年医学中心国家卫生健康委员会临床检验中心中国医学科学院老年医学研究院北京100730 中国医学科学院北京协和医学院研究生院北京100730 北京医院泌尿外科北京100730

目的:筛选棕榈酰化修饰水平受雄激素诱导的蛋白,探索前列腺癌去雄激素治疗外其他潜在的治疗靶点。方法:以LNCaP细胞为研究对象,雄激素(Methyltrienolone,R1881,5 nmol/L)或DMSO(dimethyl sulfoxide)处理LNCaP细胞24 h,同时利用人工合成... 详细信息

目的:筛选棕榈酰化修饰水平受雄激素诱导的蛋白,探索前列腺癌去雄激素治疗外其他潜在的治疗靶点。方法:以LNCaP细胞为研究对象,雄激素(Methyltrienolone,R1881,5 nmol/L)或DMSO(dimethyl sulfoxide)处理LNCaP细胞24 h,同时利用人工合成的炔基棕榈酸Alk-C16(100μmol/L)对细胞进行代谢标记,收集细胞,裂解,提取总蛋白,加入标记有叠氮化物的琼脂糖珠(1 mmol/L),室温反应1 h,利用叠氮化物与Alk-C16末端炔基发生点击化学反应形成的共价键将棕榈酰化修饰蛋白富集在琼脂糖珠上,进行蛋白质谱非标记定量分析(label-free quantitation,LFQ),比较R1881处理和非处理细胞蛋白棕榈酰化修饰变化情况,筛选棕榈酰化修饰水平受雄激素诱导的蛋白。结果:实验共鉴定出907个潜在的棕榈酰化修饰蛋白(mascot score>2,P棕榈酰化修饰。利用Cytoscape软件对92个蛋白进行功能富集分类,发现已知功能蛋白可分为代谢相关、蛋白折叠相关和翻译起始相关3类,其中,代谢相关蛋白包括脂代谢(6个)、糖代谢(7个)和呼吸电子传递链(8个)3部分,另外还有少量氨基酸代谢(2个)和其他代谢相关蛋白(2个)。参与呼吸电子传递链的细胞色素b-c1复合体亚基2(cytochrome b-cl complex subunit2,UQCRC2)雄激素R1881处理和未处理样品LFQ比值最高(>3,P棕榈酰化修饰受雄激素诱导最为明显。LFQ比值最高为UQCRC2,其次为脂代谢相关的长链特异性酰基辅酶A脱氢酶(very long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase,ACADVL)和糖代谢相关的6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6-phosphogluconate dehydrogenase,PGD),但其LFQ比值均未超过3。结论:代谢尤其是呼吸电子传递链相关蛋白的棕榈酰化调控机制的研究可能将为前列腺癌的诊疗和靶向药的研发提供新的指导思路。

关键词：前列腺癌雄激素棕榈酰化代谢

探究棕榈酰化修饰对p120蛋白在细胞连接中的作用

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探究棕榈酰化修饰对p120蛋白在细胞连接中的作用

作者：赵宁厦门大学

学位级别：硕士

细胞连接是多细胞生物中维持组织细胞正常形态、保障生命活动正常进行的关键细胞间结构。它在维持上皮组织屏障、形成血脑屏障、保证消化道消化吸收功能、维持细胞骨架、调控细胞迁移等方面起到了重要作用。黏附连接是细胞连接中的主要... 详细信息

细胞连接是多细胞生物中维持组织细胞正常形态、保障生命活动正常进行的关键细胞间结构。它在维持上皮组织屏障、形成血脑屏障、保证消化道消化吸收功能、维持细胞骨架、调控细胞迁移等方面起到了重要作用。黏附连接是细胞连接中的主要类型之一,广泛存在于各种细胞组织中,介导细胞—细胞间黏附作用。p120 catenin是维持黏附连接的关键蛋白。由p120 catenin、E-cadherin和其他catenin蛋白结合形成的Cadherin-Catenin复合体,作为黏附连接中的跨膜黏附核心,协助细胞形成细胞—细胞间黏附。蛋白质的棕榈酰化修饰是棕榈酸对蛋白质半胱氨酸的巯基上进行共价修饰的过程,是由活性中心含有DHHC四个保守氨基酸的棕榈酰基转移酶催化的,是一种可逆的生化反应。棕榈酰化修饰在调控蛋白质的胞内运输与定位、蛋白质间相互作用、蛋白质的稳定性等发挥重要作用。哺乳动物中存在20多种DHHCs,上千种棕榈酰化蛋白,它们之间的对应关系以及调控的生物学过程是蛋白质棕榈酰化领域研究的热点内容。为了探究新的棕榈酰化修饰蛋白及其调控的生物学过程修饰,本人整理了之前实验所得的多个棕榈酰化蛋白质谱数据库,发现其中细胞连接相关蛋白均占据了主要部分。为了探究棕榈酰化修饰在细胞连接中的作用,我们首先使用DHHC抑制剂2BP处理MDCK细胞,发现细胞连接发生解离,表明蛋白棕榈酰化对于维持细胞连接是必需的。进一步筛选和分析发现,p120 catenin具有棕榈酰化修饰。为探究p120 catenin的修饰位点,我们进行了点突变,发现C579、C581和C618是p120的棕榈酰化修饰位点,并筛选发现DHHC5是p120的棕榈酰基转移酶。我们进一步构建了 p120的棕榈酰化位点失活突变体发现部分p120的定位发生改变,p120不再定位于细胞膜上而是弥散于细胞质中,证明棕榈酰化修饰可能调控p120的功能。我们将进一步深入研究p120的棕榈酰化修饰在细胞连接中的作用和机制。

关键词：细胞连接黏附连接 p120 catenin 棕榈酰化 DHHC5