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核内不均一核糖核蛋白研究进展

生理科学进展 2017年第6期48卷 453-458页

作者：邵羊阳陆启荣崔潞晴戴梦红袁宗辉华中农业大学动物医学院武汉430070 华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)农业部食品兽药残留检测重点实验室武汉430070

核内不均一核糖核蛋白(hnRNPs)是一类参与了多种重要生命过程的RNA结合蛋白。早期的研究发现hnRNPs主要参与新生前体mRNA(pre-mRNA)的包装过程,随着各方面研究的逐渐深入,越来越多的证据表明hnRNPs的功能不仅限于pre-mRNA的包装,还在转... 详细信息

核内不均一核糖核蛋白(hnRNPs)是一类参与了多种重要生命过程的RNA结合蛋白。早期的研究发现hnRNPs主要参与新生前体mRNA(pre-mRNA)的包装过程,随着各方面研究的逐渐深入,越来越多的证据表明hnRNPs的功能不仅限于pre-mRNA的包装,还在转录调节、可变剪接、核质运输、DNA修复等过程中发挥重要作用。本文将对hnRNPs的结构特征和生物学功能予以综述,旨在为后续关于hnRNPs的调控网络及功能分析等研究提供依据。

关键词：核内不均一核糖核蛋白结构特征生物学功能

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核内不均一核糖核蛋白与肿瘤的发生发展

贵阳医学院学报 2016年第6期41卷 621-624,652页

作者：刘瑶石祥方文贵州医科大学贵州医科大学临床生化教研室贵州贵阳550004

2015年，在《CA：A Cancer Journal for Clinji-cians》杂志上发表的中国癌症统计数据指出，中国有4292000例癌症新发病例，2814000例癌症死亡。随着癌症的发病率和死亡率急速增长，目前癌症已经成为了中国人死亡的首要原因和威胁公共... 详细信息

2015年，在《CA：A Cancer Journal for Clinji-cians》杂志上发表的中国癌症统计数据指出，中国有4292000例癌症新发病例，2814000例癌症死亡。随着癌症的发病率和死亡率急速增长，目前癌症已经成为了中国人死亡的首要原因和威胁公共健康的主要问题。

关键词：核内不均一核糖核蛋白肿瘤增殖基因表达细胞凋亡端粒酶

核内不均一核糖核蛋白在前体mRNA加工中的功能

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细胞生物学杂志 2004年第4期26卷 377-380页

作者：黄嘉陈献华徐平复旦大学生命科学学院基因生理学研究室脑研究中心上海200433

核内不均一核糖核蛋白(hnRNP)是一类存在于真核生物体内具有类似结构特征的高丰度RNA结合蛋白,一般均匀分布在核内。多种hnRNP具有多样的功能,参与从转录调节,前体mRNA剪接,mRNA输出到mRNA降解等多种生物过程,从而进行基因表达调控。现... 详细信息

核内不均一核糖核蛋白(hnRNP)是一类存在于真核生物体内具有类似结构特征的高丰度RNA结合蛋白,一般均匀分布在核内。多种hnRNP具有多样的功能,参与从转录调节,前体mRNA剪接,mRNA输出到mRNA降解等多种生物过程,从而进行基因表达调控。现着重介绍hnRNP在前体mRNA加工过程(加帽,剪接,加尾,输出,选择性降解)中的功能及研究进展。

关键词：核内不均一核糖核蛋白 hnRNP RNA结合蛋白基因表达生物学功能

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转甲状腺素蛋白功能界面的优化研究

转甲状腺素蛋白功能界面的优化研究

作者：田一焜江南大学

学位级别：硕士

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)严峻的危害了糖尿病患者的视力及身心健康。此种慢性糖尿病并发症是患者异于常人的眼部微环境所导致,由于人视网膜内皮细胞(Human Retinal Endothelial Cells,HRECs)和周围毛细血管较为脆弱,... 详细信息

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)严峻的危害了糖尿病患者的视力及身心健康。此种慢性糖尿病并发症是患者异于常人的眼部微环境所导致,由于人视网膜内皮细胞(Human Retinal Endothelial Cells,HRECs)和周围毛细血管较为脆弱,其长期暴露于高血糖的环境进而发生相关的病变。根据我们的前期工作基础说明转甲状腺素蛋白(Transthyretin,TTR)与核内不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein,hn RNP)A2B1之间的相互作用调控了高血糖条件下人类视网膜微血管内皮细胞的新生血管形成,对DR有一定阻遏效果。然而,TTR-hn RNPA2B1界面是否可以改变,以及TTR的改造如何改变蛋白质相互作用和相关的下游通路是否受到调节还尚不清楚。本文从蛋白对接界面出发,通过改造TTR来阐述这一机制。本研究通过筛选与人源TTR序列一致性25-99%的100条序列进行祖先序列重建分析并使用Discovery Studio进行突变自由能计算设计并成功表达19种TTR突变体。与原始TTR一起进行分子与细胞实验分析其对DR进程的影响。证实了TTR-hn RNPA2B关键作用界面在高糖条件下对调节DR有着巨大潜力。结果表明:(1)在TTR或突变体和hn RNPA2B1二者的结合方面:通过圆二色谱图结果表明,19种突变体与原始TTR的二级结构整体上并未发生明显变化,免疫荧光实验说明TTR与突变体TTR均可以快速进入细胞核为后续实验奠定基础。免疫共沉淀实验揭示了TTR与hn RNPA2B1可以互相捕捉,在关键作用界面上自由能的改变与二者的相互作用有着密切的联系。自由能的降低可以加强二者的结合,相反较高的自由能可以降低二者的结合能力甚至在破坏二者的结合。(2)在影响DR进程方面:qRT-PCR和Western-blot结果显示,高糖环境下原始TTR的介入可以显著低表达STAT-4、mi R-223-3p提高FBXW7的表达,相比之下不同的突变体蛋白对这一进程的影响有着相近或相反的效果。细胞行为学实验说明,高糖环境可显著促进DNA合成、迁移、增殖、划痕愈合和体外管形成,设计低糖和渗透压组作为对照组,原始TTR和部分突变体的添加显著挽救了这些现象。(3)在界面功能方面:界面片段1,34-39:-RKAADD-,不仅在氨基酸序列方面而且在功能方面也相对保守,尽管自由能的降低和升高可以稳定或破坏TTR-hn RNPA2B1复合物,但在蛋白和RNA表达水平与细胞功能上,这个片段的取代均降低了原始TTR对DR进程的抑制。在界面片段2和3(61-68:-EEEFVEGI-:96-102:-TANDSGP-)中68I和99D对界面功能有重要的调节作用。以高糖组和添加原始TTR的高糖组作对照,不同氨基酸的取代对DR进程的影响,在细胞功能和蛋白与RNA表达上,不管是加强抑制能力还是提高促进效果均有出现。

关键词：转甲状腺素糖尿病视网膜病变新生血管生成核内不均一核糖核蛋白

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hnRNPs参与肿瘤发生机制的研究进展

中国肿瘤临床 2021年第2期48卷 93-96页

作者：刘玉娟吴海芳罗吉(综述) 傅芬(审校) 南昌大学第三附属医院妇产科南昌市南昌大学第二附属医院妇产科

核内不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein,hnRNPs)是一大类RNA结合蛋白,在结构上具有类似性,其大多包含2个RNA结合区域和一个核定位区域,它们参与核酸代谢的多个方面,包括选择性剪接、mRNA稳定、转录和翻译调控... 详细信息

核内不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein,hnRNPs)是一大类RNA结合蛋白,在结构上具有类似性,其大多包含2个RNA结合区域和一个核定位区域,它们参与核酸代谢的多个方面,包括选择性剪接、mRNA稳定、转录和翻译调控等生理过程。近年来对hnRNPs的深入研究表明,其与癌症的发生发展密切相关,可通过选择性剪接来调节细胞癌基因和抑癌基因或凋亡基因的表达,影响肿瘤能量代谢,维持端粒酶高活性,促进上皮间质转化以及促进血管形成等多种机制参与癌症的发生发展。本文对hnRNPs家族及其生理功能,其与肺癌、宫颈癌、乳腺癌、各消化道肿瘤的关系,以及其参与肿瘤形成的相关途径做一综述,旨在探讨肿瘤治疗新靶点。

关键词：核内不均一核糖核蛋白癌症选择性剪接

转甲状腺素蛋白通过hnRNPA2B1阻遏糖尿病视网膜病变新生血管的机制研究

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转甲状腺素蛋白通过hnRNPA2B1阻遏糖尿病视网膜病变新生血管的机...

作者：谷裕江南大学

学位级别：硕士

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病的重要并发症之一,患者视网膜由于内环境的改变而发生病变,依次发生微动脉瘤、视网膜内出血、静脉串珠样病变,以及新生血管生成等四项重要病理进程。在病情发展过程中,患者极其痛苦,... 详细信息

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病的重要并发症之一,患者视网膜由于内环境的改变而发生病变,依次发生微动脉瘤、视网膜内出血、静脉串珠样病变,以及新生血管生成等四项重要病理进程。在病情发展过程中,患者极其痛苦,并且发展过程难以逆转。转甲状腺素蛋白(Transthyretin,TTR)是一种四聚体载体蛋白,具有转运甲状腺素的生理作用,许多研究表明TTR可以抑制新生血管生成,从而干预DR的进程,然而其机制尚未被完全阐释。因此,本研究综合运用生物工程以及分子生物学的方法,对TTR进行改造以探寻其干预DR中新生血管生成的作用机制。本实验主要分为三个部分。首先,前期实验证明,TTR可以进入细胞核,说明TTR可以与细胞核中的蛋白质发生共同作用。将视网膜内皮细胞裂解,取全细胞蛋白,开展基于TTR的免疫沉淀实验,以质谱检测所有与TTR结合的蛋白质,发现核内不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein,hn RNP)A2B1具有显著的丰度,说明TTR可能与hn RNPA2B1间存在相互作用。而Discovery软件的Z-DOCK分子对接模拟显示,TTR与hn RNPA2B1间的空间结合较好,存在三处主要的空间结合区域:34-39:-RKAADD-,61-68:-EEEFVEGI-,以及95-102:-TANDSGP-,即两者的相互作用存在理论基础。针对这三处空间结合区域,采用氨基酸定点突变的方法对TTR进行了结构改造,设计了六种TTR突变体,在经过了表达条件优化后,其中的五种能够以大肠杆菌(Escherichia coli)作为宿主成功表达。其次,在分子生物学与细胞生物学实验部分,进行hn RNPA2B1与原始TTR以及TTR突变体间的免疫共沉淀以验证其结合能力,开展细胞功能实验考察原始TTR以及TTR突变体在高糖环境下对于视网膜内皮细胞功能的影响,并通过免疫印迹与定量PCR检测相关蛋白与基因的表达水平。免疫共沉淀实验显示,TTR与hn RNPA2B1可以相互捕捉,即两者间确存在直接相互作用。与原始TTR相比,被TTR突变体拉下的hn RNPA2B1含量显著降低,然而被hn RNPA2B1拉下的原始TTR与TTR突变体却无显著差异,这说明TTR与hn RNPA2B1并非传统的上下游调控关系。在视网膜内皮细胞的培养基中加入相同浓度的原始TTR和TTR突变体,观察其对细胞增殖、迁移以及血管形成的影响,原始TTR能够较好的抑制高糖环境下的细胞增殖、迁移及血管形成至接近正常环境下的水平,而TTR突变体的抑制效果则大大减弱。检测加入原始TTR和TTR突变体后细胞内相关基因及蛋白的表达变化,发现hn RNPA2B1的表达不受影响,而STAT4、FBXW7、mi R-223-3p、Notch1以及p-Akt的表达均显著变化,说明TTR在不影响hn RNPA2B1表达水平的前提下干预了下游通路的表达,两者间可能是通过形成复合体的方式来共同发挥调控作用。最后,在动物实验部分,为了直观的观察原始TTR和TTR突变体对DR新生血管生成的影响,采用玻璃体腔注射的方法,以腺病毒为载体在糖尿病大鼠眼内表达原始TTR和TTR突变体。埃文斯蓝染色显示,原始TTR可以有效减少糖尿病鼠视网膜渗漏出血区域,TTR突变体的干预效果则大大降低。PAS染色表明原始TTR可以显著抑制新生血管生成,而突变体则几乎没有抑制效果。整合三部分的实验结果说明,TTR与hn RNPA2B1形成复合体,又通过STAT4/mi R-223-3p/FBXW7通路发挥新生血管生成拮抗作用的,而TTR与hn RNPA2B1的三处空间结合区域都在拮抗机制中起到了重要作用。本研究确认了TTR对DR新生血管生成的抑制作用,初步建立了TTR的分子作用通路,为阐明DR的发病机理以及未来对DR的治疗提供了理论基础。

关键词：糖尿病视网膜病变转甲状腺素蛋白新生血管生成核内不均一核糖核蛋白

胃癌组织及患者血清中hnRNP K表达分析

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胃癌组织及患者血清中hnRNP K表达分析

作者：陈卓南华大学

学位级别：硕士

目的:胃癌在全世界范围内发病率高,预后较差。胃癌发生发展的关键机制仍不清楚,特别是关键蛋白和关键机制还不明确,对胃癌机制的探索将是彻底攻克胃癌的关键所在。因此胃癌的检测成为现行肿瘤研究领域热门,本文探究核内不均一核糖核蛋白... 详细信息

目的:胃癌在全世界范围内发病率高,预后较差。胃癌发生发展的关键机制仍不清楚,特别是关键蛋白和关键机制还不明确,对胃癌机制的探索将是彻底攻克胃癌的关键所在。因此胃癌的检测成为现行肿瘤研究领域热门,本文探究核内不均一核糖核蛋白（hn RNP K）在人胃癌组织及血清中的表达情况。方法:以199块胃癌组织及31块胃癌癌旁组织和98块手术远端胃组织为实验材料,通过4块组织芯片结合免疫组化检测人胃癌细胞（MGC803细胞）和永生化胃上皮细胞（GES-1细胞）中hn RNP K的表达情况。同时还以37例胃癌患者术前术后配对血清标本及22例正常人群血清标本为实验材料,分为术前组、术后组及正常人群对照组,利用ELISA分析血清中hn RNP K表达水平。结果:1.免疫组化结果表明胃癌组织中hnRNP K的表达显著高于正常胃组织及癌旁组织（P＜0.05）;2.组织芯片结果表明hn RNP K的表达情况与肿瘤患者部位、性别及肿瘤的分化程度没有相关性;但是与肿瘤分期和有无淋巴结转移相关,即III期和IV期的患者hn RNP K表达水平明显高于I期和II期（P＜0.05）,有淋巴结转移组的hn RNP K表达水平显著高于无淋巴结转移组（P＜0.05）;3.ELISA检测结果表明胃癌患者与正常人群血清中hn RNP K的表达情况均较低,统计分析2组之间无差别;4.胃癌术前组和术后组患者血清中hn RNP K的表达无显著差异（P＞0.05）。结论:hnRNP K在胃癌组织中高表达,而患者血清hn RNP K表达水平低下。

关键词： hnRNP K 免疫组化组织芯片胃癌核内不均一核糖核蛋白

hnRNP B1 mRNA在非小细胞肺癌患者外周血中手术前后的表达变化及临床意义

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肿瘤防治研究 2010年第10期37卷 1152-1155页

作者：卢军丁静民王家顺汪文东宜昌市第二人民医院胸外科湖北宜昌443000 华中科技大学同济医学院附属协和医院胸外科

目的探讨hnRNPB1mRNA在非小细胞肺癌患者外周血中手术前后表达水平的变化及其临床意义。方法采用Realtime FQ-RT-PCR方法检测30例非小细胞肺癌患者手术前第3天和手术后第3、5、10天外周血中hnRNPB1mRNA的含量。结果非小细胞肺癌患者外... 详细信息

目的探讨hnRNPB1mRNA在非小细胞肺癌患者外周血中手术前后表达水平的变化及其临床意义。方法采用Realtime FQ-RT-PCR方法检测30例非小细胞肺癌患者手术前第3天和手术后第3、5、10天外周血中hnRNPB1mRNA的含量。结果非小细胞肺癌患者外周血中检测的hnRNPB1mRNA手术前第3天和手术后第5、10天的ΔΔCt值比较P为0.00,差异有统计学意义(P0.05);手术前和手术后第3天鳞癌与其他病理类型肺癌ΔΔCt值比较P值分别为0.02和0.01,差异有统计学意义,而手术前后不同性别、不同病理分期和有无淋巴结转移组间以及手术后第5天和第10天不同病理类型的ΔΔCt值差异无统计学意义(P>0.05)。结论 hnRNPB1mRNA在非小细胞肺癌患者手术后外周血中的表达水平随时间推移逐渐下降,这种变化可以用来监测非小细胞肺癌患者的手术治疗效果和判断预后,并有可能用以术后监测肿瘤复发。另外hnRNPB1mRNA在非小细胞肺癌患者手术前和手术后早期外周血中的表达水平与病理类型有一定的关系。

关键词：非小细胞肺癌核内不均一核糖核蛋白外科治疗

hnRNPA2/B1在恶性肿瘤中的研究进展

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中国医药导报 2019年第12期16卷 23-26页

作者：刘雅雯张尤历徐岷江苏大学附属医院消化内科江苏镇江212003

核内不均一核糖核蛋白(hn RNPs)是一类RNA结合蛋白,主要参与RNA剪切、m RNA的加工、端粒合成、DNA修复、基因表达调控及蛋白质翻译等复杂多样的生物进程。hn RNPA2/B1属于该蛋白家族中的成员之一,其在人体大多数组织中表达且具有多种功... 详细信息

核内不均一核糖核蛋白(hn RNPs)是一类RNA结合蛋白,主要参与RNA剪切、m RNA的加工、端粒合成、DNA修复、基因表达调控及蛋白质翻译等复杂多样的生物进程。hn RNPA2/B1属于该蛋白家族中的成员之一,其在人体大多数组织中表达且具有多种功能。研究发现hn RNPA2/B1在多种恶性肿瘤中均存在差异性表达,并且可参与调控基因的表达、促进增殖与迁移能力、抑制凋亡及调控肿瘤耐药,在恶性肿瘤的诊断、治疗以及预后判断等方面都具有重要的临床价值。本文就hn RNPA2/B1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌及肝癌等多种恶性肿瘤中的研究进展作一综述。

关键词：核内不均一核糖核蛋白 hnRNPA2/B1 恶性肿瘤