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1-二氢苯并呋喃-2-吡唑-3-芳基查尔酮的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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1-二氢苯并呋喃-2-吡唑-3-芳基查尔酮的设计、合成及抗肿瘤活性研...

作者：聂世星河北大学

学位级别：硕士

目前,癌症的治疗方法包括化疗、放疗和手术治疗等。然而在化疗中,一些经典抗癌药物的长期使用,会导致癌细胞逐渐对其产生耐药性,使得寻找可替代的新型抗肿瘤药物显得尤为重要。含α,β-不饱和酮骨架的查尔酮类化合物,具有良好的抗肿瘤活... 详细信息

目前,癌症的治疗方法包括化疗、放疗和手术治疗等。然而在化疗中,一些经典抗癌药物的长期使用,会导致癌细胞逐渐对其产生耐药性,使得寻找可替代的新型抗肿瘤药物显得尤为重要。含α,β-不饱和酮骨架的查尔酮类化合物,具有良好的抗肿瘤活性,本文采用活性拼接原理以查尔酮为骨架,以二氢苯并呋喃环替换查尔酮的苯环,在α位引入吡唑环,得到一系列（Z/E）-1-二氢苯并呋喃-2-吡唑-3-芳基查尔酮类衍生物。以呋喃酚为原料,通过甲基化、乙酰化、α溴代、取代反应和Knoevenagel缩合反应得到15对（Z/E）-1-二氢苯并呋喃-2-吡唑-3-芳基查尔酮（F）,并对取代反应和Knoevenagel缩合反应进行了工艺路线优化。目标化合物的结构,分别用1H-NMR、13C-NMR和HRMS进行表征,并通过NOESY确定了化合物的构型。此外,两种构型化合物的收率比（E:Z）在1:1.5～1:3之间。用MTT法测定了化合物对四种肿瘤细胞（HGC-27、HCT-116、MCF-7和A549）和正常HK-2细胞的IC50,结果表明,化合物（Z）-F5对四种癌细胞具有良好的抗增殖能力,其中对HGC-27细胞的敏感性最强,IC50为2.1μM,与阳性对照药阿霉素（Doxorubicin）相近。通过细胞划痕实验、集落试验、Hoechst 33342染色实验和流式细胞实验等,发现化合物（Z）-F5对HGC-27细胞具有抑制其迁移、诱导凋亡和阻滞细胞分裂的能力。通过q RT-PCR实验和Western Blot实验,发现化合物（Z）-F5对胃癌HGC-27细胞的抗肿瘤活性,可能是通过抑制其信号通路PI3K-AKT-m TOR级联反应的活化,从而诱导细胞凋亡和阻滞细胞分裂使其停留于G2/M期。本文合成了15对（Z/E）-1-二氢苯并呋喃-2-吡唑-3-芳基查尔酮,并初步探索了此类查尔酮目标化合物对胃癌HGC-27细胞的抗肿瘤作用机制,实验表明,化合物（Z）-F5有望成为新型抗HGC-27细胞的先导化合物。

关键词：查尔酮二氢苯并呋喃衍生物抗增殖活性细胞凋亡信号通路

含硒吡喃酮和查尔酮的溶剂调控电化学合成综合实验设计

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大学化学 2024年

作者：哈斯木江·巴拉提胡彩凤黄雅雯陈沐胡新伟阮志雄广州医科大学药学院

电化学有机合成是一种环境友好、温和且高效的合成方法，被广泛用于氧化、还原以及氧化还原反应体系，表现出巨大的潜力。本实验以1-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙基-2-合-1-酮和二苯基二硒醚(PhSeSePh)为原料，通过溶剂调控电化学策略构筑C... 详细信息

电化学有机合成是一种环境友好、温和且高效的合成方法，被广泛用于氧化、还原以及氧化还原反应体系，表现出巨大的潜力。本实验以1-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙基-2-合-1-酮和二苯基二硒醚(PhSeSePh)为原料，通过溶剂调控电化学策略构筑C―Se键，分别合成含硒吡喃酮和查尔酮类化合物，以探究含硒化合物的新型电化学合成方法。我们结合课题组的科研成果，设计了一种溶剂调控的电化学合成含硒化合物的综合实验方案。该电化学实验涉及到初始原料的合成、电化学反应过程、循环伏安法测试、电化学产物的结构表征、晶体培养等丰富的实验操作环节，有助于提升学生的实验操作能力、硅胶柱层析法分离纯化技术，以及结构分析技能。该实验方案立足于绿色有机合成，综合应用有机化学与电化学交叉学科知识，开发含硒杂环化合物的新型合成方法。

关键词：电化学合成吡喃酮查尔酮有机硒化物综合实验

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以丹皮酚为前体催化合成一氯查尔酮及黄酮

精细化工 2023年第7期40卷 1618-1624页

作者：安超娜王乙颖刘萌邹肖刘存芳田光辉陕西理工大学陕西省催化基础与应用重点实验室陕西汉中723000

以丹皮酚为起始原料,与不同取代位次的一氯苯甲醛在碱催化下通过Claisen-Schmidt反应合成一氯查尔酮(Ⅲa~Ⅲc),再将其进行碘催化关环反应合成一氯黄酮(Ⅳa~Ⅳc),产率分别为88.6%、87.7%、86.1%。以合成(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4-甲... 详细信息

以丹皮酚为起始原料,与不同取代位次的一氯苯甲醛在碱催化下通过Claisen-Schmidt反应合成一氯查尔酮(Ⅲa~Ⅲc),再将其进行碘催化关环反应合成一氯黄酮(Ⅳa~Ⅳc),产率分别为88.6%、87.7%、86.1%。以合成(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(Ⅲa)为例,通过单因素实验和响应面法考察碱、温度、溶剂量对Ⅲa产率的影响,得到最佳合成条件为:一氯苯甲醛3.6 mmol、丹皮酚3 mmol、无水乙醇15 mL、NaOH 0.239 g(6 mmol)、70℃下回流10 h,在该条件下Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc平均产率分别为93.7%、92.3%和92.1%。通过1HNMR、13CNMR、135°DEPT(无畸变极化转移技术)、FTIR确定产物的结构,并测试其紫外和荧光性能。Ⅳa~Ⅳc在波长375.8、377.6和376.8 nm处荧光强度分别为421.0、555.0、611.4 a.u.。将原料量放大5、10倍的实验中,Ⅲa~Ⅲc的产率为90.1%~93.7%,Ⅳa~Ⅳc的产率为84.7%~88.9%。

关键词：丹皮酚催化合成查尔酮黄酮氯代精细化工中间体

2-溴-4'-羟基查尔酮-苯磺酸酯衍生物的合成及抗肿瘤活性

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精细化工 2023年第5期40卷 1100-1106,1112页

作者：韩柳毋浩雄高连丛杨雨欣昌盛孙新吉林医药学院药学院吉林吉林132013 吉林医药学院临床医学院吉林吉林132013

基于药效团拼合原理设计并合成23个未见文献报道的(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]苯基-取代苯磺酸酯衍生物(产率60.9%~80.3%),通过^(1)HNMR、MS、^(13)CNMR确证了产物结构,采用MTT法以5-氟尿嘧啶和伊马替尼为阳性对照药,以人宫颈癌Hela... 详细信息

基于药效团拼合原理设计并合成23个未见文献报道的(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]苯基-取代苯磺酸酯衍生物(产率60.9%~80.3%),通过^(1)HNMR、MS、^(13)CNMR确证了产物结构,采用MTT法以5-氟尿嘧啶和伊马替尼为阳性对照药,以人宫颈癌Hela细胞、人肺癌A549细胞和人慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株评价了目标化合物的体外抗肿瘤活性。目标化合物(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]-4-硝基苯基苯磺酸酯(Ⅴp)表现出最强的A549细胞增殖抑制活性[半抑制浓度(IC_(50))=7.53μmol/L],优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC_(50)=8.10μmol/L),目标化合物(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]-4-乙酰胺基苯基苯磺酸酯(Ⅴt)表现出最强的K562细胞增殖抑制活性(IC_(50)=4.47μmol/L),目标化合物(E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]-2-硝基苯基苯磺酸酯(Ⅴd)表现出最强的Hela细胞增殖抑制活性(IC_(50)=4.53μmol/L),比阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC_(50)=13.50μmol/L)强约3倍。目标化合物Ⅴd对A549细胞(IC_(50)=8.00μmol/L)和K562细胞(IC_(50)=7.81μmol/L)也表现出强的增殖抑制活性,值得进一步深入研究。

关键词：磺酰基查尔酮合成抗肿瘤活性医药原料

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查尔酮封端光固化水性聚氨酯的制备与性能

查尔酮封端光固化水性聚氨酯的制备与性能

作者：齐晓慧阜阳师范大学

学位级别：硕士

水性聚氨酯(WPU)有着优良的机械性能、弹性性能、耐候性、耐溶剂性等优点,同时也非常环保,在许多领域中都有广泛地应用。目前关于水性聚氨酯改性的研究报道很多,而将光敏性的查尔酮基团引入到水性聚氨酯的报道很少。在本文中将查尔酮引... 详细信息

水性聚氨酯(WPU)有着优良的机械性能、弹性性能、耐候性、耐溶剂性等优点,同时也非常环保,在许多领域中都有广泛地应用。目前关于水性聚氨酯改性的研究报道很多,而将光敏性的查尔酮基团引入到水性聚氨酯的报道很少。在本文中将查尔酮引入到水性聚氨酯预聚物的末端,合成光敏性的水性聚氨酯,光固化水性聚氨酯具有固化速度快、常温下即可成膜、环保无污染等优点,期望获得性能优异的光固化水性聚氨酯材料。原料采用异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI),2,2-二羟甲基丙酸(DMPA),聚四氢呋喃醚二醇(PTMG),以二月桂酸二正丁基锡为催化剂,控制反应配比合成了异氰酸酯封端的聚氨酯;接着,采用4-β-羟乙氧基查尔酮(HEOC)进行封端,加入三乙胺中和,加水高速搅拌乳化获得查尔酮封端的光固化水性聚氨酯乳液(CWPU)。通过核磁共振氢谱(H-NMR)、红外光谱(FT-IR)、紫外-可见吸收光谱(UV-Vis)、液相凝胶色谱(GPC)、示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对CWPU的进行表征。研究了不同种类的光源及光强、配方组成、不同溶剂等对查尔酮封端的光固化聚氨酯光敏性能的影响。结果表明,聚合物CWPU在220℃开始分解,在480℃分解完全。玻璃化温度随着软段单体分子量的增加而降低。不添加光引发剂的条件下,CWPU的乙醇溶液在365 nm紫外光辐照120 min光交联转化率可达到70%。相同的辐照时间,聚合物的薄膜状态光交联反应速率快于聚合物的溶液状态。光照强度越强,光交联转化率越快。不同溶剂对光交联转化率有一定的影响,在溶剂中光交联反应速率:1,4-二氧六环>二氯甲烷>三氯甲烷>四氢呋喃。进一步,将CWPU乳液与环氧丙烯酸酯等混合,通过紫外光照获得光固化膜。结果表明,与未添加CWPU乳液的固化膜比较,添加了CWPU乳液后固化膜的硬度下降,附着力和抗冲击强度都有很大的提高。采用二甲氨基查尔酮(HEO-DMAC)对水性聚氨酯封端,将荧光性的HEO-DMAC基团通过共价键引入到水性聚氨酯中,制备了二甲氨基查尔酮封端的光固化水性聚氨酯(DCWPU)。研究表明:聚合物DCWPU在230℃开始分解,在470℃解分解完全,具有很高的热稳定性。在不添加光引发剂的条件下,DCWPU在紫外光和可见光的辐照下有优异的光敏性,在紫外光的辐照下光交联转化率比可见光辐照的光交联转化率快。DCWPU在483 nm荧光强度很强,随着光照时间的增加荧光强度不断减小。采用琼脂扩散法研究了两种聚合物CWPU、DCWPU的抗菌性能,研究显示两种聚合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有一定的抗菌性。

关键词：查尔酮水性聚氨酯光交联荧光抗菌性

超声协同天然低共熔溶剂法提取明日叶查尔酮工艺优化及其抗衰老作用研究

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食品安全质量检测学报 2023年第17期14卷 129-138页

作者：许朝丽秦令祥刘奇付丁昱婵韩秀枝高愿军漯河食品职业学院漯河462300 漯河市食品研究院有限公司漯河462300 河南和生食品有限公司漯河462300 郑州轻工业大学食品与生物工程学院郑州450002

目的优化超声协同天然低共熔溶剂法提取明日叶查尔酮的工艺,并研究其抗衰老作用。方法以明日叶查尔酮得率为指标,采用单因素和响应面实验,优化超声协同天然低共熔溶剂法的提取工艺条件,并设计了水提法、醇提法、微波辅助法、超声辅助法... 详细信息

目的优化超声协同天然低共熔溶剂法提取明日叶查尔酮的工艺,并研究其抗衰老作用。方法以明日叶查尔酮得率为指标,采用单因素和响应面实验,优化超声协同天然低共熔溶剂法的提取工艺条件,并设计了水提法、醇提法、微波辅助法、超声辅助法与超声协同天然低共熔溶剂法的对比实验。同时将小鼠随机分为正常对照组、衰老模型组、维生素C(vitamin C,VC)阳性对照组、明日叶查尔酮低、中、高剂量组。除正常对照组外,其余5组注射D-半乳糖构建衰老小鼠模型。测定小鼠血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、总抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量、脏器指数和小鼠皮肤组织中的SOD、过氧化氢酶(catalase,CAT)、三磷酸腺苷酶(adenosine triphosphatase,ATPase)活性和脂褐素(lipofuscin,LPF)、羟脯氨酸(hydroxyproline,HYP)、Ⅰ型胶原蛋白含量。结果最佳提取工艺条件为:液固比30:1(mL/g)、超声功率400 W、超声时间35 min,此条件下明日叶查尔酮得率为0.94%,此法的提取效果优于其他4种单一的提取方法。明日叶查尔酮对D-半乳糖致衰老小鼠的抗衰老实验结果表明:明日叶查尔酮能有效增强小鼠血清中SOD、T-AOC活性,降低MDA含量,提高各脏器指数,增强小鼠皮肤组织中SOD、CAT和ATPase活性,及HYP和Ⅰ型胶原蛋白含量,减少LPF的生成。结论该研究获得了明日叶查尔酮的最佳提取工艺,得到的明日叶查尔酮对D-半乳糖致衰小鼠具有较强的抗衰老作用。

关键词：明日叶查尔酮超声波天然低共熔溶剂抗衰老作用

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含三氮唑结构的查尔酮的合成及抑菌活性

含三氮唑结构的查尔酮的合成及抑菌活性

作者：孙雨佳河北师范大学

学位级别：硕士

查尔酮是一类具有多种生物活性的化合物,其结构中的共轭体系可干扰细菌的DNA复制,从而对多种致病菌表现出良好的抗菌活性。三氮唑是含有三个氮原子的五元杂环化合物,环上的氮原子可与生物体内的多种靶点相结合,因而具有多种生物活性。同... 详细信息

查尔酮是一类具有多种生物活性的化合物,其结构中的共轭体系可干扰细菌的DNA复制,从而对多种致病菌表现出良好的抗菌活性。三氮唑是含有三个氮原子的五元杂环化合物,环上的氮原子可与生物体内的多种靶点相结合,因而具有多种生物活性。同时,三氮唑环在一般的水解、氧化、还原和酶的降解等反应条件下依然保持其良好的稳定性,是唑类化合物中稳定性最高的结构,从而成为修饰药物分子的重要药效团。基于查尔酮和三氮唑这两类结构单元优良的生物活性,如果能将二者拼接在一个分子中,有望扩展其生物活性谱,提高药效。本文以取代苯为起始原料,合成了36个含有三氮唑的查尔酮并测试了其抑菌活性。令人惊喜的是,所合成的36个目标物对真菌和细菌均具有一定程度的抑制作用,对金黄色葡萄球菌的抗菌效果尤为突出,远优于阳性对照盐酸环丙沙星。本论文的主要研究内容如下:1.以取代苯为起始原料,经解聚。对其中最后一步曼尼希反应进行了详细深入的研究,分离得到反应过程中生成的三个新化合物,通过对新化合物结构的分析,对实验进行了改进,提高了目标物的产率,并提出了该曼尼希反应的历程。2.以取代苯为起始原料,经F-C酰基化反应、α-H的溴代反应、亲核取代反应和曼尼希反应等四步反应合成了第二类18个查尔酮:1-芳基-2-(1H-1,2,3/2H-1,2,3/1H-1,2,4-三氮唑)-2-丙烯-1-酮(10a-10f、10’a-10’f和17a-17f)。3.通过H NMR、C NMR、元素分析和X-射线单晶衍射等手段对所合成的新化合物进行了结构表征。4.测试了目标物对新生隐球菌标准珠、新生隐球菌临床珠、白色念珠菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制作用,进行了构效关系的分析,筛选出了对真菌和细菌高度抑制的先导化合物。

关键词：查尔酮三氮唑抑菌活性

查尔酮及其螺杂环衍生物的合成、晶体结构、抗氧化活性研究

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有机化学 2012年第11期32卷 2141-2147页

作者：吴建章李物兰陈玲姿楚生辉赵承光卫涛杨树林李校堃南京理工大学生物工程研究所南京210094 温州医学院药学院温州325035 温州医学院信息与工程学院温州325035

为了合成新结构类型查尔酮衍生物,发现具有抗氧化活性的查尔酮类化合物,设计合成了查尔酮A和螺杂环B两种类型,共21个查尔酮类似物,结构经ESI-MS,ESI-HRMS和1H NMR确认.培养出螺杂环B1的单晶,通过X衍射确证了其为单斜晶系.其中螺杂环B为... 详细信息

为了合成新结构类型查尔酮衍生物,发现具有抗氧化活性的查尔酮类化合物,设计合成了查尔酮A和螺杂环B两种类型,共21个查尔酮类似物,结构经ESI-MS,ESI-HRMS和1H NMR确认.培养出螺杂环B1的单晶,通过X衍射确证了其为单斜晶系.其中螺杂环B为新结构类型化合物,通过1,3-偶极环加成反应,用不需加催化剂的"一锅煮"方法合成,该反应具有很好的立体选择性和区域选择性、且环境友好.用DPPH法测试了所有化合物的抗氧化活性,筛选出了多个对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基具有良好清除率的化合物,a环3,4-OH取代的两类化合物都具有良好的抗氧化活性,苯环邻位二羟基取代的查尔酮类化合物可能具有很好的抗氧化活性.

关键词：查尔酮螺杂环合成 DPPH 抗氧化活性晶体结构

紫檀芪的查尔酮和4，5-二氢-1H-吡唑衍生物的合成及抗炎活性评价

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紫檀芪的查尔酮和4，5-二氢-1H-吡唑衍生物的合成及抗炎活性评价

作者：方梦圆合肥工业大学

学位级别：硕士

炎症是一种局部的生理状态,在这种情况下,人体的某些部位会出现肿胀、发红、疼痛等症状,这种病症被视为病理基础。目前临床上常用的抗炎药物可能会引起胃肠道不适、心血管损伤、骨质疏松等不良反应,急需研制一些新型、高效、低毒性的抗... 详细信息

炎症是一种局部的生理状态,在这种情况下,人体的某些部位会出现肿胀、发红、疼痛等症状,这种病症被视为病理基础。目前临床上常用的抗炎药物可能会引起胃肠道不适、心血管损伤、骨质疏松等不良反应,急需研制一些新型、高效、低毒性的抗炎药物。紫檀芪是一种具有毒性小、副作用小等特点的天然产物,可以用作药物的母核结构,在药物研发方面具有一定的应用价值,但其选择性较低,且成药性不够理想。查尔酮是一类重要的有机合成中间体,它由芳香醛酮发生交叉羟醛缩合反应产生。4,5-二氢-1H-吡唑结构经常被引入到药物的结构中,对改善其药理活性和成药性起着重要的作用。因此,本课题以药效团拼合原理为基础,对紫檀芪结构进行改造,设计合成了紫檀芪-查尔酮类衍生物和紫檀芪-4,5-二氢-1H-吡唑类衍生物两个系列共41个化合物,并且.通过1H NMR和13C NMR,HR-MS等手段对其结构进行了确证。为了研究目标化合物的抗炎作用机制,我们构建了脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞系)细胞模型,并测定10μM浓度的化合物对RAW264.7的细胞毒性以及对一氧化氮(NO)生成的影响。大部分紫檀芪-查尔酮类结构的C系列化合物(10 μM)在没有显示出细胞毒性的条件下具有不错的抗炎活性,我们参考活性结果,对其进行进一步的结构设计,合成了具有紫檀芪-4,5-一.氢-1H-吡唑类结构的D系列化合物。实验结果表明D系列化合物在10 μM浓度下对RAW264.7细胞并未显示出细胞毒性,其中D1、D3、D4、D5、D6、D7、D8七个化合物的抗炎活性比阳性对照药物地塞米松和吲哚美辛更好,且优于C系列。我们发现,当R处引入脂链烃时,对活性提高较好,其中化合物D1(R=丁基)的抗炎活性最佳,选取其进行后续抗炎机制研究。进一步的Western Blot和qRT-PCR实验证明,化合物D1可能通过调节丝裂原激活蛋白激酶(MAPKs)和核转录因子κB(NF-κB)信号通路来抑制LPS诱导的相关炎症因子,包括一氧化氮合成酶(iNOS)和环氧合酶(COX-2)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的表达;同时激活核因子相关因子2(Nrf2)/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)/血红素氧合酶1(HO-1)通路,上调超氧化物歧化酶1(SOD1)、过氧化氢酶(CAT)、Foxo3a的mRNA水平,抑制活性氧(ROS)的产生,从而起到抗氧化和抗炎的作用。这为紫檀芪衍生物作为抗炎药物的研发提供了新思路。

关键词：紫檀芪查尔酮 4,5-二氢-1H-吡唑合成抗炎机制