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含能材料构效关系分析和性能预估系统设计与实现

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含能材料构效关系分析和性能预估系统设计与实现

作者：吴巧娟西北大学

学位级别：硕士

含能材料作为火炸药、火箭的主要动力能源,在军事、航天以及民用方面都有着广泛的用途,促使我国科研工作者在含能材料研究领域做出更大的突破。在传统的含能材料研究过程中想要获得性能更新的,往往需要经过大量复杂、繁琐和重复的实验,... 详细信息

含能材料作为火炸药、火箭的主要动力能源,在军事、航天以及民用方面都有着广泛的用途,促使我国科研工作者在含能材料研究领域做出更大的突破。在传统的含能材料研究过程中想要获得性能更新的,往往需要经过大量复杂、繁琐和重复的实验,存在着效率低、成本大、劳动强度高、危险性强等诸多不利因素针对这一状况,采用数理统计分析算法对目前已公布的芳香类化合物性能与其分子结构关系的实验数据开展含能材料的性能与分子结构之间的构效关系分析研究,建立了相应的构效关系拟合模型,并据此模型设计实现了一套适用于芳香类化合物的构效关系分析及性能预测软件系统。系统集成了燃烧热性能、撞击感度性能、生成焓性能与结构参数的构效关系的分析、性能预估、含能材料构效关系数据管理及模拟仿真等计算结果展示等。为含能材料的计算机模拟仿真设计和新型同素异构体含能材料的性能预估及分子结构设计提供了软件工具,借此工具进行事先拟合仿真和数字模拟,将会有效减少实验次数、缩短开发周期及降低实验成本。主要的研究工作内容如下:(1)提出了一种改进的构效关系分析模型,该模型基于具有便于参数筛选的,支持对含能材料在燃烧热、撞击感度、生成焓性能与分子结构间的构效关系分析。(2)基于含能材料构效关系分析成果逆向建立含能材料性能预估算法,经验证表明性能预测与文献值有较高的拟合度(达95%)。(3)设计实现了含能材料分子构效关系分析及性能预估系统,满足含能材料设计、配方选材性能评价等需求。

关键词：含能材料性能预估拟合模型构效关系分析

具有抑菌活性的β-咔啉类衍生物的合成及其构效关系研究

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具有抑菌活性的β-咔啉类衍生物的合成及其构效关系研究

作者：武文斌江苏科技大学

学位级别：硕士

天然产物具有易降解、低毒性、不易产生抗药性等优势在新型绿色农药的开发中具有广泛前景。β-咔啉类生物碱是自然界中来源广泛的天然产物,具有显著的生物活性,以β-咔啉类生物碱作为先导化合物开发的植物源绿色农药具有巨大潜力。基于... 详细信息

天然产物具有易降解、低毒性、不易产生抗药性等优势在新型绿色农药的开发中具有广泛前景。β-咔啉类生物碱是自然界中来源广泛的天然产物,具有显著的生物活性,以β-咔啉类生物碱作为先导化合物开发的植物源绿色农药具有巨大潜力。基于课题组前期大量的工作研究的基础上,本论文以四氢-β-咔啉骨架作为先导化合物,借鉴前期揭示的四氢-β-咔啉类生物碱活性构效关系,运用活性亚结构药效拼接原理,在四氢-β-咔啉母环结构上引入具有潜在生物活性的烟碱基团,设计并合成了21个四氢-β-咔啉衍生物,并对所制备的新型化合物进行抑菌活性测试及构效关系分析,筛选出具备显著活性以及环境友好特性的新型化合物,丰富抗真菌药物的化合物库,为新型植物源农药的开发提供理论基础。合成部分:本论文以D-色氨酸为起始原料,经Pictet-Spengler反应关环得到关键的四氢-β-咔啉骨架,随后以氯化亚砜作为氯代剂,在甲醇溶液中进行酯化反应,所得的中间体在缚酸剂-三乙胺的作用下,与制备的烟酰氯在N-2位进行酰基化反应,合成了21个新型四氢-β-咔啉衍生物,并对所有目标化合物的结构通过H NMR、C NMR以及ESI-MI予以确认。生物活性测试:本论文以多菌灵、氟唑菌酰羟胺、啶酰菌胺、氟吡菌酰胺、丙硫菌唑和吡唑醚菌酯作为阳性对照,采用菌丝生长速率法测试了目标化合物分别在100mg/L和30 mg/L浓度下对13种植物真菌的抑菌活性。抑菌初筛结果表明,所有化合物均表现出了一定的抑菌活性,其中化合物W6、W11、W16、W17和W20对被测菌种均表现出显著的抑制效果,对其进行了半数有效浓度(EC)的测定,结果显示化合物W6、W16和W20对油菜菌核病菌的抑制率均大于60%,其EC值分别为16.43 mg/L、12.71 mg/L、12.72 mg/L;化合物W11、W16和W20对番茄灰霉病菌的EC值分别为41.13 mg/L、12.71 mg/L和18.76 mg/L;化合物W20对番茄早疫病菌的抑制率为62.76%,其EC值为35.95 mg/L;化合物W11和W17对玉米弯孢霉菌的抑制率达到了72.23%和60.28%,EC为32.46 mg/L和41.13 mg/L。构效关系分析:在四氢-β-咔啉骨架N-2位引入含氮杂环,且氮原子处于C-3位时,化合物的抑菌活性普遍较高,其中在C-2被氟原子取代(W17)和不含任何取代基团(W11)的化合物表现出了最高的抑菌活性;此外,随着含氮杂环中氮原子数目增加,抑菌活性降低。引入苯环取代基时,C-4位吸电子基的抑菌活性优于供电子基,且吸电子能力越强,抑菌活性越高。

关键词：四氢-β-咔啉植物源农药抑菌活性构效关系分析

1,5-二取代-4-吡唑酰胺类衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

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1,5-二取代-4-吡唑酰胺类衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

作者：杨晶欣贵州大学

学位级别：硕士

植物真菌病害对人类的生存和生产造成巨大威胁,而杀菌剂是保护农业生产的重要手段之一。琥珀酸脱氢酶抑制剂作为杀菌剂的重要组成部分,具有选择性好、高效低毒等特点,近年来成为研究热点之一。本论文以课题组前期发现的潜在琥珀酸脱氢... 详细信息

植物真菌病害对人类的生存和生产造成巨大威胁,而杀菌剂是保护农业生产的重要手段之一。琥珀酸脱氢酶抑制剂作为杀菌剂的重要组成部分,具有选择性好、高效低毒等特点,近年来成为研究热点之一。本论文以课题组前期发现的潜在琥珀酸脱氢酶抑制剂1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺为骨架,通过改变吡唑环1-位和5-位取代基,设计并合成了一系列新型1,5-二取代-4-吡唑酰胺衍生物;根据生物活性测试结果,结合分子对接、3D-QSAR对化合物进行深入构效关系分析;对高活性化合物进行了抗植病真菌作用机制研究。在潜在琥珀酸脱氢酶抑制剂活性骨架“1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺”基础上,通过改变吡唑环1-位取代基,合成了1-取代-5-三氟甲基-4-吡唑酰胺衍生物20个;抑菌活性测定结果表明Y对禾谷镰刀病原菌、葡萄座腔病原菌、水稻穗腐病原菌和蓝莓根腐病原菌的EC值分别为13.1、14.4、13.3和21.4 mg/L;活体实验测试结果表明,在100 mg/L的浓度下,Y对禾谷镰刀病原菌的体内保护活性为50.65%。构效关系分析表明,吡唑环1-位上的苯基对提高化合物活性很重要,且化合物Y和氟吡菌酰胺与SDH蛋白(PDB:2FBW)对接打分分别为6.3和7.1,证明化合物与SDH受体蛋白表现出良好的结合力。基于构效关系分析结果,保留吡唑环1-位取代苯基,改变吡唑环5-位的取代,合成了1,5-二取代-4-吡唑酰胺衍生物48个;生物活性测试结果表明化合物Y对禾谷镰刀病原菌,稻黑孢霉病原菌,水稻纹枯病原菌和茄子黄萎病原菌的EC值分别为5.5,9.8,12.8和17.6 mg/L;活体测试结果表明,在100 mg/L浓度下,Y对禾谷镰刀病原菌侵染的玉米植株表现出明显的保护活性(57.18%)和治疗活性(44.71%);进一步的3D-QSAR分析表明,Co MFA模型与Co MSA模型的静电场的变化趋势相似,在吡唑环5-位区域引入位阻较大和电负性基团,吡唑环1-位取代基苯环的邻位取代为疏水基团,且吡啶环邻位为电负性、氢键供体基团时,均会提高化合物对禾谷镰刀病原菌的抑制活性。通过形态学和生物学交叉研究了高活性化合物Y和Y对禾谷镰刀病原菌的抑菌机制研究,结果表明该系列化合物作为潜在的琥珀酸脱氢酶抑制剂,不仅与SDH受体蛋白具有较强的结合作用,表现出一定的抑制琥珀酸脱氢酶活性;同时,还能够通过影响丙二醛的含量并破坏菌丝的细胞膜,从而抑制真菌菌丝的生长。这表明化合物可能存在两种不同的作用机制,为该系列化合物的深入作用机制研究提供新的视角和理论基础。

关键词： 1,5-二取代-4-吡唑酰胺衍生物抑菌活性构效关系分析作用机制研究

以5-氟-2,4-二氨基嘧啶为基本骨架的新型化合物的设计、合成及药理活性研究

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以5-氟-2,4-二氨基嘧啶为基本骨架的新型化合物的设计、合成及药...

作者：郑湘山辽宁大学

学位级别：硕士

白血病是造血组织的恶性疾病,其中慢性B淋巴细胞白血病是一种较为普遍的类型,主要表现在患者B淋巴细胞功能缺失。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路的关键组成成分,是B细胞恶性肿瘤细胞增殖和存活的重要调节因子。因此,BTK成为... 详细信息

白血病是造血组织的恶性疾病,其中慢性B淋巴细胞白血病是一种较为普遍的类型,主要表现在患者B淋巴细胞功能缺失。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路的关键组成成分,是B细胞恶性肿瘤细胞增殖和存活的重要调节因子。因此,BTK成为治疗血液瘤类疾病的有价值的药物作用靶标。本课题以进入临床II期的化合物spebrutinib为前体,以5-氟-2,4-二氨基嘧啶为母核对新型的潜在的BTK抑制剂进行了设计、合成及药理活性研究。首先,将丙烯酰胺的烯烃替代为含氮五元、六元芳香甲酸化合物,或将原化合物中丙烯酰胺结构全部舍去,在苯环上的不同位点引入含炔或不含炔的六元芳香化合物,期待所设计的可逆抑制剂能增加与BTK(C481S)进行潜在的氢键结合位点及疏水相互作用,以增加结合能力,提高抑制活性。本课题设计并合成了两类(共计35个)未经文献报道的含5-氟-2,4-二氨基嘧啶结构的新型化合物,通过质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等方法对其结构进行了鉴定。对BTK(C481S)的体外抑制试验的结果显示化合物ZXS-17对突变蛋白表现出中等的抑制活性,抑制率达到了44.57%。同时,通过MTT法评估了化合物对REC-1(淋巴瘤细胞)、H1975(非小细胞肺癌细胞)和K562(白血病细胞)细胞系的体外抗增殖活性。结果显示:化合物ZXS-20、ZXS-27对REC-1细胞系表现出良好的体外抗增殖活性,略优于对照药spebrutinib;化合物ZXS-1、ZXS-18和ZXS-23对于H1975细胞系,体外抗增殖效果接近对照药spebrutinib;化合物ZXS-1、ZXS-2、ZXS-5、ZXS-33、ZXS-34和ZXS-35对于K562细胞系,体外抗增殖效果优于对照药spebrutinib。在后期工作中,以优选化合物ZXS-20和ZXS-27作为研究对象,选用spebrutinib作为对照药,对REC-1细胞系进行AO-EB荧光双染、细胞形态学观察实验多项作用机制研究。AO-EB荧光双染实验结果显示:当化合物ZXS-20和ZXS-27作用于REC-1细胞株时,给药组细胞形态发生明显变化,出现黄绿色早期凋亡样细胞以及橘红色晚期凋亡样细胞,呈浓度依赖趋势,与阳性对照药spebrutinib的体外作用机制研究结果相当。细胞形态学观察实验结果显示ZXS-20、ZXS-27作用后REC-1细胞数量明显减少且细胞形态发生皱缩,随着药物浓度增高,细胞逐渐破裂甚至死亡且呈浓度依赖性。对优选化合物ZXS-20和ZXS-27与BTK蛋白体外结合模式进行模拟,结果显示化合物ZXS-20与该蛋白的PHE540、LYS430和LYS406分别形成了π-π共轭、p-π共轭和氢键作用;化合物ZXS-27与该蛋白的LYS406、ASP539形成两个氢键作用,这都有助于化合物ZXS-20和ZXS-27与蛋白进行更加紧密的结合。使用Swiss ADME预测了目标化合物和阳性对照药的一些物理化学和ADME性质,来确定它们与Lipinski五规则的适应性,结果分析表明:化合物ZXS-20和ZXS-27在体外表现出较好的抗肿瘤活性、低毒性和合理的物理化学性质。以上这些数据表明,化合物ZXS-20和ZXS-27值得进一步研究,为新型BTK抑制剂的开发提供基础和依据。

关键词： 5-氟-2,4-二氨基嘧啶抗肿瘤活性构效关系分析合成

3-羟基吡啶酮类和吡啶异羟肟酸类化合物的设计、合成及抗单纯疱疹病毒的活性评价

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3-羟基吡啶酮类和吡啶异羟肟酸类化合物的设计、合成及抗单纯疱疹...

作者：钟一平浙江大学

学位级别：硕士

单纯疱疹病毒(HSV-1/2)属于人类疱疹病毒(Human Herpes Virus,HHV)的甲型,即α-疱疹病毒。HSV的治疗只能在病毒潜伏期爆发之后使用药物对其干预。临床上一线的抗HSV药物是核苷类似物,例如阿昔洛韦(Acyclovir,ACV)等,但是临床发现,ACV存... 详细信息

单纯疱疹病毒(HSV-1/2)属于人类疱疹病毒(Human Herpes Virus,HHV)的甲型,即α-疱疹病毒。HSV的治疗只能在病毒潜伏期爆发之后使用药物对其干预。临床上一线的抗HSV药物是核苷类似物,例如阿昔洛韦(Acyclovir,ACV)等,但是临床发现,ACV存在药物耐药性问题,因此基于新机制开发抗HSV药物已成为当下的研究热点。本论文通过表型筛选得到一类含3-羟基吡啶酮结构骨架的苗头化合物Z-00,在20μM浓度下对HSV的复制抑制率达到了73.86%。基于此,我们采用骨架重利用的方法,以3-羟基吡啶酮为骨架进行多样性改造来探索其构效关系,合成改造了第一系列Z-00～Z-18共19个化合物,并进行了HRMS、H-NMR和C-NMR等结构表征。在HSV病毒感染Vero细胞模型的评价中,我们发现苗头化合物Z-16在20μM时对病毒的抑制率达到97.33%,与阳性化合物ACV(98.05%at 20μM)相当。因此选取苗头化合物Z-16进行了抗病毒量效关系(EC)的研究和细胞毒的评价。结果显示,苗头化合物Z-16在20μM浓度下的细胞毒性(细胞存活率99%)弱于阳性化合物ACV(细胞存活率85%)。苗头化合物Z-16的EC为5.667μM,阳性化合物ACV的EC为0.086μM,显示了一定的抗HSV活性。本文进一步通过分子模拟对接来探究了3-羟基吡啶酮系列的可能作用靶点。该类结构中含有经典的双金属络合结构,在HSV病毒生命周期中,有多个含有双金属离子依赖的蛋白酶(Two-Metal Ion-Dependent enzymes,TMID),这类蛋白酶在病毒DNA/RNA的复制和转录过程中起关键作用,其关键活性部位由两个Mg或Mn介导。通过络合催化中心的金属离子,达到抑制病毒复制的目的。因此本论文选取在病毒复制过程中起到重要作用的DNA整合酶作为研究目标,通过分子模拟对接发现了3-羟基吡啶酮系列对双金属离子依赖性酶的作用,结果表明该系列化合物能够进入蛋白口袋并络合催化位点上的的两个Mg离子。该研究为进一步研究TMID酶抑制剂提供了物质基础。为了进一步探究双金属离子络合结构在抗HSV上的应用,本文第三章节采用3-氨基-2-吡啶异羟肟酸作为双金属配位的母核,进行骨架重利用,设计合成了第二系列H-01～H-09共9个化合物,进行了HRMS、H-NMR和C-NMR等结构表征,并针对HSV病毒进行了体外活性筛选。在HSV病毒感染Vero细胞模型的评价中,我们发现本系列化合物中抑制率最高的化合物H-05在20μM时对病毒的抑制率仅有38.73%,低于3-羟基吡啶酮类化合物。研究结果显示,3-羟基吡啶酮类骨架具有潜在的抗HSV活性。

关键词： 3-羟基吡啶酮双金属离子依赖性酶药物设计构效关系分析

基于喹啉酮结构的新型醛糖还原酶抑制剂的设计与合成研究

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基于喹啉酮结构的新型醛糖还原酶抑制剂的设计与合成研究

作者：朱俊凯盐城工学院

学位级别：硕士

糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由多因素引发的以慢性高血糖为典型特征的一种代谢性疾病,是仅次于癌症和心血管疾病的第三大高致死率疾病。持续性高血糖不可避免地引起一系列的严重的糖尿病并发症,如糖尿病足病、眼病、神经病变等,这... 详细信息

糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由多因素引发的以慢性高血糖为典型特征的一种代谢性疾病,是仅次于癌症和心血管疾病的第三大高致死率疾病。持续性高血糖不可避免地引起一系列的严重的糖尿病并发症,如糖尿病足病、眼病、神经病变等,这些众多严重的并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因。目前糖尿病的防治策略过度强调血糖等指标的控制,针对糖尿病并发症的研究相对较少。目前糖尿病并发症临床药物只有依帕斯他一种,并且该药只对糖尿病性神经性功能障碍有效。因此,针对糖尿病并发症,开发有效的防治的药物,填补该类药物空白,具有重要的社会价值和科学意义。葡萄糖多元醇通路代谢的异常增强引起病灶组织细胞内山梨醇堆积是糖尿病并发症的主要发病机理,是其防治的最重要的干预靶点。醛糖还原酶(Aldose Reductase,AKR1B1)是多元醇代谢通路的关键限速酶,设计合成醛糖还原酶抑制剂抑制醛糖还原酶活性,进而调节葡萄糖多元醇代谢途径异常激活,是抗糖尿病并发症药物创制的主要途径。目前,人们已经发现了众多结构不同的醛糖还原酶抑制剂,但均因毒副作用及代谢不稳定等,未能发展为有效糖尿病并发症的治疗药物,提高抑制剂分子安全性是目前抗糖尿病并发症药物发现急需解决的关键问题。本论文研究以喹啉酮为母核结构设计合成了一系列新型结构的醛糖还原酶抑制剂,并通过测定醛糖还原酶的同源酶确定其酶抑制选择性,获得具有高效AKR1B1抑制活性及高选择性新型醛糖还原酶抑制剂,推进糖尿病并发症防治药物研究进程。本论文首先以4-喹唑啉酮为母核,通过偶联反应在N-3位和N-1位分别引入酯基和含有不同取代基的苄基,进一步水解得到喹唑啉酮乙酸衍生物5a-g;然后以2-喹喔啉酮为母核,在N1位上引入酯基,N4位引入含有不同取代基的苄基,水解得到了喹喔啉酮系列乙酸衍生物10a-g;最后以3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮为母核,N1位引入酯基,C6位上引入硝基并还原成胺基,并进一步与苯甲酰氯反应得到酰胺,水解得到了喹啉酮系列乙酸衍生物17a-g和18a-c。对4-喹唑啉酮和2-喹喔啉酮乙酸衍生物5a-g和10a-g进行醛糖还原酶和醛还原酶体外活性测试实验,结果表明母核结构上苄基侧链上的卤素原子取代对醛糖还原酶抑制活性和选择性都有明显的提高,其中含2-氟-4-溴取代的化合物5g和10g为各自系列里抑制活性和选择性最好的。对以3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮为母核得到的乙酸衍生物17a-g和18a-c的活性进行分析可以发现,C7的芳基上卤素原子、甲氧基及酚羟基的取代都可以对活性起到增强作用,其中酚羟基的效果最好。最后对所有化合物中活性最优的化合物5g和18b进行了分子对接模拟,结果表明化合物5g和18b结构中的羧基,芳基侧链和母核结构与相应的醛糖还原酶口袋取得了很好的相互作用,为上述化合物的构效关系从分子水平上给出了机理解释,为进一步的醛糖还原酶抑制剂的结构设计提供了理论依据。

关键词：糖尿病并发症醛糖还原酶抑制喹啉酮衍生物构效关系分析

基于福寿螺靶标蛋白PcAdv、PcnWAS和PcRoo的杀螺剂设计研究

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基于福寿螺靶标蛋白PcAdv、PcnWAS和PcRoo的杀螺剂设计研究

作者：马雨晴四川农业大学

学位级别：硕士

福寿螺(Pomacea canaculate)对作物生产、生态环境和人类健康具有较大的威胁,施用化学农药是目前防治福寿螺的常用方法之一,然而实际生产中常见的药剂仅有四聚乙醛、氯硝柳胺等少数几个品种,类别单一化问题突出,已无法实现对福寿螺的有... 详细信息

福寿螺(Pomacea canaculate)对作物生产、生态环境和人类健康具有较大的威胁,施用化学农药是目前防治福寿螺的常用方法之一,然而实际生产中常见的药剂仅有四聚乙醛、氯硝柳胺等少数几个品种,类别单一化问题突出,已无法实现对福寿螺的有效防控。为了开发新型杀螺剂,本研究采用计算机辅助药物设计的方法,以前期研究发现的福寿螺关键靶标蛋白绒毛蛋白(Advlin,PcAdv)、神经维斯科特-奥尔德里奇综合征同种型X1(neural Wiskott-Aldrich syndrome isoform X1,PcnWAS)和纤毛小根蛋白(Rootletin-like,PcRoo)为基础,利用虚拟筛选的手段获得了一系列具有不同程度杀螺活性的化合物,并以此为基础建立了反映其结构和杀螺活性之间关系的模型,为新型杀螺剂的筛选、定向设计和开发提供了可借鉴的技术方案。主要结果如下:1.通过计算法对靶标蛋白PcAdv、PcnWAS和PcRoo的三级结构模型及其与探针化合物的结合方式进行了预测,对不同靶标蛋白分别构建了5个模型,并分别选取了能量最低且氨基酸间扭转角排布最合理的三级结构模型。以此为基础,采用蛋白空腔法寻找探针化合物与靶标蛋白的结合区域,结果表明,苦葛皂苷A与靶标蛋白PcAdv、PcnWAS结合能力强的区域分别有5个和3个,槟榔碱与靶标蛋白PcRoo结合能力强的区域有2个。进一步分子对接结果表明,靶标蛋白与探针化合物苦葛皂苷A和槟榔碱结合的位点分别为549号丝氨酸、585号赖氨酸、112号丙氨酸和47号丝氨酸。2.采用分子对接的手段对Drug Bank数据库中的9213个化合物进行了虚拟筛选。刚性对接结果表明,针对靶标蛋白PcAdv、PcnWAS和PcRoo分别筛选得到排名靠前的化合物各15个。以刚性对接筛选得到的结果为基础进行柔性对接,选取到了结合能明显降低的6个化合物,分别为6-四磷酸腺苷甲基-7,8-二氢蝶呤、3,8-二氨基-6-苯基-5-[6-[1-[2-[(1,2,3,4-四氢-9-吖啶基)氨基]乙基]-1-1,2,3-三唑]己基]-菲啶、海藻酸钾、硫代辅酶腺嘌呤二核苷酸、巴氯芬和醋苯氨酸。3.研究了海藻酸钾、硫代辅酶腺嘌呤二核苷酸、巴氯芬和醋苯氨酸对福寿螺的毒杀活性。室内生物活性测定结果表明,硫代辅酶腺嘌呤二核苷酸和巴氯芬毒杀福寿螺的LC值分别为16.2437 mg/L和57.7102 mg/L。生理特征变化及生化指标测定结果表明,化合物海藻酸钾、硫代辅酶腺嘌呤二核苷酸和巴氯芬可以导致福寿螺产生中毒症状,具体表现为排泄物异常增多、耗氧率排氨率及氧氮比降低、血蓝蛋白含量降低、鳃部纤毛脱落及靶标蛋白基因表达量降低,这些症状与探针化合物苦葛皂苷A和槟榔碱处理后福寿螺的中毒症状相同。进一步采用等温滴定量热法研究了候选化合物与靶标蛋白的结合情况,结果显示,靶标蛋白PcnWAS与化合物海藻酸钾、硫代辅酶腺嘌呤二核苷酸能够发生体外结合,结合常数分别为2.17±0.51×10/M和2.08±0.94×10/M。4.以苦葛皂苷A为模板,建立了反映杀螺化合物结构与活性的药效团模型和3D-QSAR模型。药效团模型构建结果表明,该模型包含4个化学特征元素,具体包括2个疏水作用基团和2个氢键受体基团,且化合物的药效团特征元素与杀螺活性具有一定的几何约束关系,疏水作用基团与两个氢键供体基团和两个氢键受体的间的距离比例为13.624:10.516:5.895。3D-QSAR结果表明苦葛皂苷A及其它五环三萜及皂苷类化合物的结构和杀螺活性存在较高的相关性。通过对立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场进行改变,设计出了3个新颖的具有杀螺潜力的皂苷类化合物,分子对接结果显示这些化合物与靶标蛋白结合后结合能明显降低。以上结果表明从PcAdv、PcnWAS和PcRoo的结构入手,利用基于靶标蛋白的药物设计方法可以获得新的杀螺化合物,该研究为新型杀螺化合物的研发奠定了基础。

关键词：计算机辅助农药设计虚拟筛选构效关系分析杀螺化合物设计

GLP-1分泌促进剂和GPR119激动剂的设计合成及构效关系研究

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GLP-1分泌促进剂和GPR119激动剂的设计合成及构效关系研究

作者：覃莉雯华东师范大学

学位级别：硕士

糖尿病(diabetes)是一类以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病,目前已在全球广泛蔓延。糖尿病不仅严重威胁患者的生命,也给患者和社会带来了沉重的经济负担。目前还未发现彻底根治糖尿病的方法,降低血糖仍然是控制病情的有效手段。传统... 详细信息

糖尿病(diabetes)是一类以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病,目前已在全球广泛蔓延。糖尿病不仅严重威胁患者的生命,也给患者和社会带来了沉重的经济负担。目前还未发现彻底根治糖尿病的方法,降低血糖仍然是控制病情的有效手段。传统的降糖药物都存在不同程度的缺陷,无法在长期的用药过程中实现安全稳定的降血糖功效。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)因具有独特的降血糖机制而受到了广泛关注,基于GLP-1研发的药物GLP-1类似物和DPP4抑制剂都已相继上市并取得了良好的临床效果。G蛋白偶联受体119(GPR119)兼具促GLP-1释放和胰岛素分泌的双重作用,已成为糖尿病药物研发的新型靶点之一,GPR119受体激动剂有望成为一种新型有效的糖尿病治疗候选药物。前期的研究工作发现,化合物WB403具有促进GLP-1分泌的功能,在相关动物模型上表现出良好的糖尿病治疗效果,但是WB403具体的作用靶点还未明确。本课题以WB403作为先导化合物对其进行了结构多样性改造,期望合成出一系列具有更好的促GLP-1分泌活性的化合物,同时探索其确切的作用靶点。首先保留WB403中的噻唑结构,围绕噻唑环上各个位点的取代基进行结构修饰。与此同时,通过对文献报道的GPR119激动剂进行分析研究我们发现大部分GPR119激动剂都具有相似的结构骨架,而先导化合物WB403也与GPR119激动剂的结构通式具有一定的相似性。于是本课题将WB403的有效结构模块与GPR119激动剂的结构进行比较和有机融合,通过合理的结构设计合成出了一系列具有噻唑结构的GPR119激动剂。此外,大部分报道的GPR119激动剂都存在水溶性较差的问题,本课题在改善化合物的理化性质上也做了研究。本课题的另一部分工作是将噻唑环替换成嘧啶环,同时引入水溶性基团,合成了另一系列具有嘧啶结构的新型GPR119激动剂。所有化合物都在细胞水平上进行了活性筛选,其中化合物C5、C9与WB403相比理化性质有所改善,同时促GLP-1分泌活性得到了保留;另一系列GPR119激动剂与进入临床Ⅱ期的阳性化合物GSK1292263相比水溶性明显提高,其中化合物G1水溶性提高了将近80倍,不过这些化合物在GPR119激动活性方面还需要我们做进一步的努力。

关键词：糖尿病 GLP-1 GPR119 激动剂构效关系分析

新型菲啶类Wnt信号通路激动剂的设计合成和构效关系研究

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新型菲啶类Wnt信号通路激动剂的设计合成和构效关系研究

作者：杨碧娟云南大学

学位级别：硕士

Wnt/β-catenin信号通路是存在于脊椎动物中的一种高度保守的信号转导途径,调节控制着众多的生命过程。Wnt信号通路的异常会导致人体正常的生理功能失调,从而出现癌症、心血管、骨质疏松等多种疾病的产生。对异常的Wnt信号通路进行适当... 详细信息

Wnt/β-catenin信号通路是存在于脊椎动物中的一种高度保守的信号转导途径,调节控制着众多的生命过程。Wnt信号通路的异常会导致人体正常的生理功能失调,从而出现癌症、心血管、骨质疏松等多种疾病的产生。对异常的Wnt信号通路进行适当的干预,能够治疗一些临床疾病。目前,多数研究主要集中在Wnt抑制剂的发现及其在癌症治疗方面。对激动剂的研究报道较少,目前只有少量化学小分子被报道具有激活Wnt信号通路的作用。本人所在研究团队前期研究过程中发现石蒜碱衍生物HLY78能够特异性激活Wnt/β-catenin信号通路,对治疗白血病、骨质疏松存在着一定的研究价值。但是由于HLY78活性较低、类药性较弱,不适宜作为一个Wnt信号通路激动剂药物分子。因此,本学位论文将在HLY78基础上,结合已取得的相关研究成果,设计合成新型菲啶类Wnt信号通路激动剂。论文第一章对HLY78衍生物研究概况和菲啶类生物碱进行了概述。论文第二章对HLY78衍生物的构效关系进行了分析,采用分子对接模拟设计了三类化合物,分别是C-4含氧取代基的菲啶化合物,1,4二溴丁烷连接的简单二聚体化合物,由三氮唑基团连接的二聚体类化合物。对合成C-4位含氧取代菲啶的路线设计和反应条件、底物筛选进行了探索。确定了实验的合成方法、底物和合成条件。对1,4二溴丁烷连接二聚体和三氮唑连接的二聚体路线设计和反应条件做了探索。通过乌尔曼反应、Suzuki反应对碳碳偶联的二聚体的合成进行了尝试。论文第三章为化合物合成,在此部分中作中总共合成78个化合物,其中C-4位含氧取代基菲啶化合物22个、12个C-4乙烯基菲啶化合物,25个C-4烷基取代菲啶中间体体,12个1,4二溴丁烷二聚体、7个三氮唑基团连接的二聚体。第四章为菲啶类二聚体化合物Wnt激动活性筛选及构效关系分析。筛选结果表明部分1,4二溴丁烷类化合物对Wnt/β-catenin信号通路具有微弱的激动活性,三氮唑类二聚体化合物均对Wnt/β-catenin信号通表现出了抑制活性。经过构效关系分析,发现1,4二溴丁烷类二聚体两个单体的C-4位都为乙基的化合物Wnt激动活性要高于C-4位均为为甲基二聚体化合物;无活性的两个单体化合物经过1,4二溴丁烷连接形成的二聚体也无Wnt激动活性;单体化合物Wnt激动活性活性与三氮唑类二聚体无必然联系,经三氮唑连接后均表现为Wnt抑制活性。

关键词： Wnt/β-catenin信号通路 HLY78 构效关系分析设计合成 Wnt/β-catenin信号通路激动剂