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有害结局路径策略在毒理学研究中的发展和应用

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中华预防医学杂志 2015年第12期49卷 1115-1118页

作者：王艳华段化伟中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所化学污染与健康安全重点实验室北京100050

有害结局路径（AOP）是综合已有的毒理学信息，在个人或群体的水平上，关于外源性化学物引发的分子起始事件（MIE）和有害结局之间相互联系的框架。可以通过这个框架将分子起始事件引起损害作用的毒性试验结果外推到人，为收集和评估相... 详细信息

有害结局路径（AOP）是综合已有的毒理学信息，在个人或群体的水平上，关于外源性化学物引发的分子起始事件（MIE）和有害结局之间相互联系的框架。可以通过这个框架将分子起始事件引起损害作用的毒性试验结果外推到人，为收集和评估相关化学、生物学和毒理学信息提供框架，在毒理学风险评估中发挥重要作用。本文对AOP的概念及其框架的建立和评定进行了论述，并列举了已经在毒理学研究中建立的AOP框架的实例，以及其在毒理学应用方面的展望和挑战。

关键词：危险性评估毒理学分子生物学有害结局路径关键事件

有害结局路径在农药风险评估及管理中应用的探讨

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生态毒理学报 2021年第6期16卷 60-69页

作者：张婉君范瑞祺黄超罗荪琳贾栗陈义强苑晓燕中国人民解放军疾病预防控制中心北京100171 动物营养学国家重点实验室中国农业大学动物科技学院北京100193 杭州瑞欧科技有限公司杭州311121

我国农药使用量大、使用种类繁多,生鲜食品中存在农药复合污染情况。多种农药复合污染可能会导致联合毒性效应,国内外已有研究表明一些农药的二元、多元复合污染存在协同作用,为风险评估带来更大的挑战。有害结局路径(adverse outcome p... 详细信息

我国农药使用量大、使用种类繁多,生鲜食品中存在农药复合污染情况。多种农药复合污染可能会导致联合毒性效应,国内外已有研究表明一些农药的二元、多元复合污染存在协同作用,为风险评估带来更大的挑战。有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)是一个概念框架,在与风险评估相关的生物学组织层面上,描述了有关分子起始事件与有害结局之间联系的现有知识。AOP的构建可以为农药暴露与人类某些疾病患病风险增加之间的联系提供机制信息,有望阐明农药潜在的毒性机制,从而促进筛查分析的施行。此外,AOP还可以为农药复合暴露的累积风险评估提供农药分组的依据。本文探讨了AOP在神经毒性、内分泌干扰、生殖发育毒性、遗传毒性和致癌性风险评估中的应用以及AOP在农药混合物风险评估和风险管理的可行性,最后对未来AOP的应用进行了展望。

关键词：农药有害结局路径风险评估风险管理

毒作用模式和有害结局路径的关系及其在风险评估中的应用

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中华预防医学杂志 2020年第2期54卷 219-223页

作者：黄河海肖勇梅中山大学公共卫生学院预防医学系劳动卫生与环境卫生学广州510080

风险评估方法是保障人类健康和环境安全的必要技术手段。基于动物实验获取毒性数据的传统风险评估,由于动物实验通量低、周期长、成本高和高剂量外推至人类暴露剂量的不确定性等问题,难以满足大量化学品亟需开展风险评估的需求。毒作用... 详细信息

风险评估方法是保障人类健康和环境安全的必要技术手段。基于动物实验获取毒性数据的传统风险评估,由于动物实验通量低、周期长、成本高和高剂量外推至人类暴露剂量的不确定性等问题,难以满足大量化学品亟需开展风险评估的需求。毒作用模式(MOA)和有害结局路径(AOP)风险评估框架的提出为我们开发新型、高效的评价方法指明了方向。本综述介绍了MOA和AOP的基本概念、内容以及两者之间的关系,并以丙烯酰胺(AA)为例,简述MOA/AOP框架在化学物风险评估中的具体应用,以期为更好运用MOA/AOP框架进行化学物风险评估提供理论指导。

关键词：危险性评估毒性作用有害结局路径

基于有害结局路径的中药毒性进程动态机制研究思路

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第1期34卷 58-63页

作者：段敬怡许妍妍王玉明李遇伯天津中医药大学中药学院天津301617

2017年,马兜铃酸致肝癌事件引起了国内外对中药毒性的重视。由于中药本身的特殊性,其毒性基础研究中尚存在进程效应指标及毒性始动因素不清楚两大问题。本文借助毒性监控的研究框架--有害结局路径(AOP),研究其三个基本组成模块(分子起... 详细信息

2017年,马兜铃酸致肝癌事件引起了国内外对中药毒性的重视。由于中药本身的特殊性,其毒性基础研究中尚存在进程效应指标及毒性始动因素不清楚两大问题。本文借助毒性监控的研究框架--有害结局路径(AOP),研究其三个基本组成模块(分子起始事件、关键事件和有害结局)并整合联系起来。以补骨脂为例,从整体动物出发确定毒性结局;随后采用组学等技术构建"核心靶标"群,发现并验证关键事件;再以运用已有的小分子靶标鉴定技术,如点击化学(click chemistry)",钓取"毒性成分的直接靶标,确定分子起始事件;从而建立补骨脂致肝毒性AOP框架。本文将为中药毒性进程动态机制研究提出一条新思路。

关键词：有害结局路径毒性中药组学

林丹淡水生物水质基准、生态风险及有害结局路径研究

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环境工程技术学报 2024年第1期14卷 318-329页

作者：郑逸心李全威钱亚茹王菲菲全占军环境基准与风险评估国家重点实验室中国环境科学研究院国家环境保护区域生态过程与功能评估重点实验室中国环境科学研究院乌兰察布市疾病预防控制中心

为多角度评估我国淡水水体中林丹生态风险,按照HJ 831—2022《淡水生物水质基准推导技术指南》方法推导,获得林丹短期和长期淡水水质基准值分别为6.15和0.12μg/L,再依据林丹基准值对我国主要淡水水体中林丹生态风险进行评价。结果显示... 详细信息

为多角度评估我国淡水水体中林丹生态风险,按照HJ 831—2022《淡水生物水质基准推导技术指南》方法推导,获得林丹短期和长期淡水水质基准值分别为6.15和0.12μg/L,再依据林丹基准值对我国主要淡水水体中林丹生态风险进行评价。结果显示,我国长江流域的太湖以及岷江、黄河、海河和大辽河河口等水体林丹生态风险处于高风险水平。目前生态风险评价的毒性效应终点仍为一般毒性效应终点(MATC、EC_(10)、EC_(20)、NOEC、LOEC、EC_(50)和LC_(50)等),而有害结局路径(AOP)从基因、细胞、组织及器官水平对污染物毒性效应的因果关系进行定性和定量,可为未来精细化生态风险评价提供科学依据。因此,基于林丹淡水生物毒性研究的文献计量学分析结果,按照经济合作与发展组织(OECD)指导原则,从生物毒性机制的角度构建了肝损伤、生殖损伤和神经损伤3条有害结局路径。

关键词：林丹水质基准生态风险有害结局路径淡水环境

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基于有害结局路径的化学物质计算毒理学研究

生态毒理学报 2022年第1期17卷 313-324页

作者：苟潇于洋林军闫路彭颖张效伟污染控制与资源化研究国家重点实验室南京大学环境学院南京210023 生态环境部固体废物与化学品管理技术中心北京100029 流域环境生态工程研发中心北京师范大学自然科学高等研究院珠海519087

计算毒理学利用分子致毒机制信息和数学模型预测化学物质对人体健康和环境的危害。有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)可将化学物质在个体水平的危害或有害结局(adverse outcome,AO)与其在分子水平上的启动事件(molecular initi... 详细信息

计算毒理学利用分子致毒机制信息和数学模型预测化学物质对人体健康和环境的危害。有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)可将化学物质在个体水平的危害或有害结局(adverse outcome,AO)与其在分子水平上的启动事件(molecular initiating event,MIE)建立关联,为将表征分子致毒机制的体外生物测试数据应用到高通量的化学物质毒性预测中提供了可能。然而,目前缺乏基于有害结局路径的高通量预测化学物质毒性的研究。本研究基于AOP框架,联合ToxCast体外测试数据,选取101种典型环境化学物质进行毒性预测,并通过与PubChem内已报道的化学物质毒性比较,对预测结果进行评价。结果表明,基于AOP预测到101种化学物质共可潜在诱导58个AOs,覆盖了生殖毒性等在内的11个毒性类型。不同毒性类型的真阳性预测率(true positive rate,TPR)不同,其中致癌/遗传毒性、生殖毒性与消化系统毒性的TPR均超过了70%,而神经毒性与呼吸系统毒性的TPR均低于30%。不同毒性类型的TPR与AOP知识库中该毒性类型的AOP(P<0.02,r=0.685)、MIE(P<0.01,r=0.734)、体外生物测试的数量(P<0.01,r=0.752)和化学物质体外测试数量(P<0.01,r=0.293)呈显著正相关。综上,本研究的结果表明,增加高通量体外测试数据和丰富AOP知识库,将进一步提高对化学物质的潜在毒性预测的准确性,为未来化学物质的高通量筛查和风险评估提供支撑。

关键词：化学物质高通量预测毒理学有害结局路径体外生物测试

维普期刊数据库博看期刊

基于PI3K-AKT/MAPK为关键事件构建PFAS-视网膜母细胞瘤有害结局路径

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环境与职业医学 2024年

作者：桂玉燕王廷极王铭昊徐亚棋张蕴晖复旦大学公共卫生学院/公共卫生安全教育部重点实验室

[背景]全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与多种癌症相关，近期研究发现亦可能增加新生儿罹患视网膜母细胞瘤（RB）的风险，然而致病机制尚不明确。[目的]通过构建基于公共数据库的PFAS-RB有害结局路径（AOP）框架，以阐明PFAS与RB之间关... 详细信息

[背景]全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与多种癌症相关，近期研究发现亦可能增加新生儿罹患视网膜母细胞瘤（RB）的风险，然而致病机制尚不明确。[目的]通过构建基于公共数据库的PFAS-RB有害结局路径（AOP）框架，以阐明PFAS与RB之间关联的潜在机制。[方法]通过比较毒理基因组学数据库获取化合物与疾病互作基因，经京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析与先验知识确定关键毒性扰动通路。R语言软件的“Pathview”包进一步分析预测上游受体、关键调控因子及其相关表型，绘制基因-分子的互作毒性通路网络图。分子对接技术验证PFAS与上游受体亲和力。借鉴经典AOP构建方法，构建了一个以毒性通路为核心的AOP框架。[结果]通过KEGG富集分析结合已有的先验知识，确定PI3K-AKT/MAPK信号通路作为PFAS诱导RB发生过程中的潜在毒性通路。受体酪氨酸激酶（RTKs）激活为分子起始事件，关键分子原癌基因如RAS和AKT以及核因子κB(NF-κB)活化，抑癌基因P53被抑制。本研究中测算的14种PFAS与大多数RTKs间具有良好的结合活性。其中，氯代多氟醚磺酸盐（Cl-PFESAs）与各个受体间的对接结合能较低，预测的分子对接结果较好；与恶性肿瘤密切相关的原癌基因酪氨酸蛋白激酶、表皮生长因子受体以及神经营养性酪氨酸激酶受体1为预测分子对接结果最好的受体。[结论] PI3K-AKT/MAPK信号通路可能为PFAS作为RB高危因素的潜在毒理学机制。

关键词：全氟和多氟烷基物质视网膜母细胞瘤有害结局路径 PI3K-AKT/MAPK信号通路

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同方期刊数据库

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药物性肝损伤有害结局路径研究进展

中国药理学与毒理学杂志 2021年第11期35卷 868-876页

作者：彭辉张丽何俊梁佳郭家彬解放军疾病预防控制中心北京100071

药物性肝损伤(DILI)是临床上一类常见的肝病变,已成为药物研发失败或药品撤市的重要原因。有害结局路径(AOP)作为将化学物质致毒的分子起始事件和一系列关键毒性反应到最终有害结局串联起来的框架,为化学物毒性评价和风险评估提供了新... 详细信息

药物性肝损伤(DILI)是临床上一类常见的肝病变,已成为药物研发失败或药品撤市的重要原因。有害结局路径(AOP)作为将化学物质致毒的分子起始事件和一系列关键毒性反应到最终有害结局串联起来的框架,为化学物毒性评价和风险评估提供了新工具。近年来,AOP在DILI等肝损伤评估中得到越来越多的发展和应用,目前AOP知识库已收录25条肝损伤相关AOP。本文介绍AOP的内涵和基本框架,重点综述了肝损伤相关AOP的分子起始事件,代谢酶功能异常、线粒体损伤、炎症反应和免疫反应等关键事件,以及肝纤维化、脂肪变性、胆汁淤积和肝癌等有害结局,并从AOP网络和定量AOP介绍未来AOP的发展趋势,为建立并完善更多的肝损伤相关AOP提供数据资料和研究思路,以期推动AOP在DILI等肝损伤风险评估中的应用。

关键词：有害结局路径药物性肝损伤风险评估分子起始事件

基于毒理学数据库整合有害结局路径(AOP)分析的有机磷酸酯毒性及机制研究

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生态毒理学报 2024年第5期19卷 1-12页

作者：王丝丝赵菁蕾王桥刘言李敬光吴永宁柳鑫武汉轻工大学食品科学与工程学院武汉430023 国家食品安全风险评估中心北京100022

有机磷酸酯(organophosphate esters,OPEs)作为新型阻燃剂被广泛应用,然而其环境迁移导致的潜在毒性引起了广泛关注。已有研究表明,OPEs对神经系统和肝脏功能具有毒性。本研究系统回顾了近年来关于OPEs的毒理学研究,全面分析了OPEs诱导... 详细信息

有机磷酸酯(organophosphate esters,OPEs)作为新型阻燃剂被广泛应用,然而其环境迁移导致的潜在毒性引起了广泛关注。已有研究表明,OPEs对神经系统和肝脏功能具有毒性。本研究系统回顾了近年来关于OPEs的毒理学研究,全面分析了OPEs诱导的神经、心脏、肝脏、内分泌干扰及生殖发育毒性通路,并构建了OPEs的有害结局路径(AOP)框架。研究结果表明,OPEs暴露可引起乙酰胆碱酯酶和多巴胺等神经发育关键酶活性的改变,进而导致神经递质系统紊乱。此外,OPEs诱导的氧化应激和线粒体功能障碍可导致细胞凋亡及肝脏代谢功能损伤。这些机制突出显示了发育期生物体对OPEs暴露的高度敏感性,长期暴露可能导致发育和代谢紊乱。本研究通过整合现有毒理学数据并构建AOP框架,为OPEs的毒性机制提供了新的见解,为未来新型OPEs的生态风险评估奠定了理论基础。

关键词：有机磷酸酯有害结局路径风险评估毒理学信号通路