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普拉格雷类似物的合成及抗血小板聚集活性

中国药科大学学报 2011年第4期42卷 305-309页

作者：张博宇单佳祺刘林焦波孙宏斌中国药科大学新药研究中心南京210009 山东大学药学院济南250012

采用前药设计原理,以普拉格雷代谢物为先导化合物,设计并合成了一系列2-羟基四氢噻吩并吡啶烷氧羰基酯类衍生物(1～8),结构均经IR、1H NMR、13C NMR、MS和HRMS确证。对目标化合物进行了抗血小板聚集的药理活性评价,活性测试结果显示除... 详细信息

采用前药设计原理,以普拉格雷代谢物为先导化合物,设计并合成了一系列2-羟基四氢噻吩并吡啶烷氧羰基酯类衍生物(1～8),结构均经IR、1H NMR、13C NMR、MS和HRMS确证。对目标化合物进行了抗血小板聚集的药理活性评价,活性测试结果显示除化合物5外,其余大部分化合物都显示出较好的抗血小板聚集活性,部分化合物显示了与普拉格雷相当的抗血小板聚集活性。

关键词：普拉格雷结构修饰 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物合成抗血小板聚集

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中国医药工业杂志 2009年第4期40卷 244-246页

作者：孙志国侯建邹强王国平张越上海医药工业研究院上海200437 河北科技大学河北石家庄050018

邻氟溴苄与环丙基氰经格氏反应得环丙基-2-氟苄基酮,用NBS溴化得α-环丙羰基-2-氟苄溴,于碱存在下与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生亲核取代,再经乙酰化反应得到抗血小板药普拉格雷,总收率约26%。

关键词：普拉格雷抗血小板药合成

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中国医药工业杂志 2014年第10期45卷 913-916页

作者：王相泉岳珊珊李进都常森孙铁民沈阳药科大学创新药物研究与设计教育部重点实验室辽宁沈阳110016 山东新华制药股份有限公司研究院山东淄博255000 淄博诚桥医化技术有限公司山东淄博255095

邻氟苯乙酸乙酯经溴化得2-溴-2-邻氟苯基乙酸乙酯(2),2与2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3)缩合再经格氏反应制得2-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶(5),5经脱保... 详细信息

邻氟苯乙酸乙酯经溴化得2-溴-2-邻氟苯基乙酸乙酯(2),2与2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3)缩合再经格氏反应制得2-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶(5),5经脱保护和乙酰化得普拉格雷,总收率48%(以3计)。

关键词：普拉格雷抗凝血药合成

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精细化工 2011年第2期28卷 156-161页

作者：彭锡江刘烽何锡敏潘仙华上海应用技术学院香料香精技术与工程学院上海200235

以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶为起始原料,经苄基保护、溴化、醚化和脱保护4步反应得到2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅺ);以邻氟苄溴为原料,经过格氏缩合、溴代两步反应,得到α-环丙羰基-2-氟苄溴(ⅩⅢ);将该两个化合物... 详细信息

以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶为起始原料,经苄基保护、溴化、醚化和脱保护4步反应得到2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅺ);以邻氟苄溴为原料,经过格氏缩合、溴代两步反应,得到α-环丙羰基-2-氟苄溴(ⅩⅢ);将该两个化合物再经缩合反应、水解反应和乙酰化反应,以34.6%总收率得到目标化合物;其中部分中间体和目标化合物的结构经1HNMR和MS等进行了表征。

关键词：抗血栓 α-环丙羰基-2-氟苄溴 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶普拉格雷医药与日化原料

磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精对普拉格雷增溶作用的考察

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中国药学杂志 2014年第14期49卷 1240-1242页

作者：冯彩霞修宪李晨晓高媛李银贵石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司石家庄050035 新型药物制剂与辅料国家重点实验室石家庄050035 河北医科大学药学院药剂学教研室石家庄050017

目的研究磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精对普拉格雷的增溶作用,以提高普拉格雷的溶解度。方法采用相溶解度法考察磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精对普拉格雷的增溶机制。结果磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精可明显... 详细信息

目的研究磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精对普拉格雷的增溶作用,以提高普拉格雷的溶解度。方法采用相溶解度法考察磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精对普拉格雷的增溶机制。结果磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精可明显改善普拉格雷的水溶性。结论羟丙基-β-环糊精普拉格雷的平衡相溶解图为AL型,磺丁基醚-β-环糊精普拉格雷的平衡相溶解图为AN型,二者对普拉格雷均有较好的增溶作用,但磺丁基醚-β-环糊精的增溶作用更强。

关键词：增溶相溶解度磺丁基醚-β-环糊精羟丙基-β-环糊精普拉格雷

普拉格雷与高剂量氯吡格雷治疗高残留血小板反应患者比较的Meta分析

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上海医学 2015年第3期38卷 193-198页

作者：李昊彭文辉朱梦云陈维李伟明张毅徐亚伟同济大学附属第十人民医院心内科上海200072

目的评价普拉格雷与高剂量氯吡格雷治疗高残留血小板反应(HTPR)患者中的有效性和安全性。方法通过计算机检索PubMed、EMBASE(excerpt medical database)和the cochrane central register of controlled trials等数据库关于治疗HTPR的随... 详细信息

目的评价普拉格雷与高剂量氯吡格雷治疗高残留血小板反应(HTPR)患者中的有效性和安全性。方法通过计算机检索PubMed、EMBASE(excerpt medical database)和the cochrane central register of controlled trials等数据库关于治疗HTPR的随机对照临床试验,应用RevMan 5.0和Stata 12.0软件系统评估高剂量氯吡格雷和普拉格雷治疗HTPR患者的有效性和安全性。结果纳入6项临床试验共242例患者。普拉格雷组的血小板抑制率高于高剂量氯吡格雷组[加权均数差(WMD)=-86.50,95%CI为-108.53^-64.47,P格雷组(OR=0.13,95%CI为0.07~0.23,P普拉格雷并未有增加总的出血风险(OR=1.69,95%CI为0.67~4.25,P=0.27),但普拉格雷组发生小出血的风险增加(OR=3.11,95%CI为0.98~9.82,P普拉格雷较高剂量氯吡格雷治疗更为有效,且未增加总的出血风险。

关键词：普拉格雷氯吡格雷高残留血小板反应 Meta分析

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中国医药工业杂志 2012年第8期43卷 647-649页

作者：竺伟陈宇上海奥博生物医药技术有限公司上海201203

环丙基-2-氟苄基酮经氯代得到2-氯-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮,然后与5,6,7,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮对甲苯磺酸盐进行偶联反应制得5-(-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,最后经乙酰化反应制得普拉格... 详细信息

环丙基-2-氟苄基酮经氯代得到2-氯-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮,然后与5,6,7,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮对甲苯磺酸盐进行偶联反应制得5-(-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,最后经乙酰化反应制得普拉格雷,总收率46%。

关键词：普拉格雷抗凝血药合成

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普拉格雷/β-环糊精包合物的制备工艺研究

中国药房 2015年第7期26卷 979-982页

作者：张春红刘东胡春勇张起韩邦兴江苏豪森医药研究院有限公司江苏连云港222069 皖西学院生物与制药工程学院安徽六安237012 皖西学院中药研究与开发工程技术研究中心安徽六安237012

目的:筛选普拉格雷/β-环糊精包合物的制备工艺,提高该药口服制剂的生物利用度。方法:以普拉格雷为原料、β-环糊精为辅料,分别采用溶液法和研磨法制备不同物料质量比(溶液法为1∶1、1∶3、1∶5、研磨法为1∶1、1∶2、1∶3、1∶5)的普... 详细信息

目的:筛选普拉格雷/β-环糊精包合物的制备工艺,提高该药口服制剂的生物利用度。方法:以普拉格雷为原料、β-环糊精为辅料,分别采用溶液法和研磨法制备不同物料质量比(溶液法为1∶1、1∶3、1∶5、研磨法为1∶1、1∶2、1∶3、1∶5)的普拉格雷/β-环糊精包合物,测定其包封率和载药量。分别以p H 4.5醋酸盐缓冲液或p H 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,检测其30 min内的体外溶出度。结果:溶液法制备的包合物包封率依次为27.42%、81.85%、83.51%,载药量依次为19.61%、73.24%、75.35%,在醋酸盐缓冲液中30 min的溶出度分别为41.18%、68.67%、61.32%,在磷酸盐缓冲液中30 min的溶出度分别为4.2%、17.20%、16.59%;研磨法制备的包合物包封率依次为20.13%、58.69%、65.18%、79.36%,载药量依次为12.64%、47.32%、52.16%、70.52%,在醋酸盐缓冲液中30 min的溶出度分别为36.71%、52.08%、53.06%、54.34%,在磷酸盐缓冲液中30 min的溶出度分别为5.72%、9.04%、10.46%、21.79%。盐酸普拉格雷原料药在醋酸盐缓冲液中30 min的溶出度为43.42%,在磷酸盐缓冲液中30 min的溶出度为6.94%。结论:以普拉格雷/β-环糊精投料质量比为1∶3、采用溶液法制备包合物略优。

关键词：普拉格雷 β-环糊精包合物溶出度溶液法研磨法

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普拉格雷的合成工艺研究

中国新药杂志 2010年第15期19卷 1314-1316页

作者：程兴栋童玲杨玉雷袁哲东上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437

目的:优化抗凝血药普拉格雷的合成工艺。方法:以2-噻吩乙胺为原料与多聚甲醛反应得到4,5,6,7-四氢噻唑[3,2-c]吡啶(3),3被三苯甲基保护后用丁基锂拔掉噻吩α位氢,经硼化、氧化、脱保护得到关键中间体2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻唑[3,2-c]... 详细信息

目的:优化抗凝血药普拉格雷的合成工艺。方法:以2-噻吩乙胺为原料与多聚甲醛反应得到4,5,6,7-四氢噻唑[3,2-c]吡啶(3),3被三苯甲基保护后用丁基锂拔掉噻吩α位氢,经硼化、氧化、脱保护得到关键中间体2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻唑[3,2-c]吡啶(6);邻氟苯乙酸与环丙烷甲酸甲酯反应得到环丙基-2-氟苄基酮(8),8溴代得到关键中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(9);6与9缩合后乙酰化得到目标化合物。结果:本研究革除了原文献中剧毒的溶剂、试剂,缩短了合成路线,简化了操作,合成总收率由文献的35.5%提高到72.9%。结论:本方法操作简单,收率高,适合工业化生产。

关键词：普拉格雷抗凝血药合成