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高载药量尼莫地平无定形固体分散体溶出及稳定性研究

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中国药剂学杂志 2020年第1期18卷 38-48页

作者：张璐马丹阳唐星何海冰沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

目的探究高载药量固体分散体溶出度及稳定性差的原因。方法以羟丙基纤维素(HPC)作为载体通过热熔挤出法制备尼莫地平固体分散体,应用DSC、PXRD、FT-IR和SEM等方法对固体分散体进行表征,同时通过光纤光谱仪测定聚合物对药物超饱和溶液的... 详细信息

目的探究高载药量固体分散体溶出度及稳定性差的原因。方法以羟丙基纤维素(HPC)作为载体通过热熔挤出法制备尼莫地平固体分散体,应用DSC、PXRD、FT-IR和SEM等方法对固体分散体进行表征,同时通过光纤光谱仪测定聚合物对药物超饱和溶液的稳定作用。结果药物的存在状态均为非晶态,载药量质量分数为10%时,累积溶出百分数可达到90%,而一旦载药量质量分数超过60%,溶出度与原料药相比无改善。SEM照片可观察到载药量质量分数为80%与90%的固体分散体表面存在药物聚集体。结论高载药固体分散体主要是由于发生无定形-无定形相分离,形成无定形聚集体,同时聚合物对结晶的抑制作用有限,因此高载药固体分散体不仅固态储存状态不稳定,在溶出的过程中也难保持超饱和状态,溶出度提高有限。

关键词：药剂学无定形固体分散体热熔挤出法尼莫地平溶出度稳定性无定形-无定形相分离

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无定形固体分散体的溶出与吸收研究进展

药学学报 2022年第5期57卷 1312-1321页

作者：吴昊旻张杰骆敏倩蔡挺中国药科大学药学院江苏南京210009 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室江苏南京210009

无定形固体分散体是提高难溶性药物生物利用度最有效的策略之一,但其易受到处方因素、制备工艺、存储条件和溶出条件等因素的影响从而在储存期或溶出过程中结晶,丧失溶出优势。此外,体内外环境的差异、表观浓度与透膜通量之间的差异、... 详细信息

无定形固体分散体是提高难溶性药物生物利用度最有效的策略之一,但其易受到处方因素、制备工艺、存储条件和溶出条件等因素的影响从而在储存期或溶出过程中结晶,丧失溶出优势。此外,体内外环境的差异、表观浓度与透膜通量之间的差异、体内吸收过程的复杂性等影响因素使得无定形固体分散体的体外溶出不能完全准确预测体内吸收,给固体分散体产品开发带来了极大挑战。本文总结了关于无定形药物固体分散体溶出与吸收的研究进展,期望为难溶性药物无定形固体分散体制剂的开发提供参考。

关键词：无定形固体分散体难溶性药物结晶体外溶出体内吸收

CHMFL-KIT-110固体分散体制备、理化性质及大鼠体内药代动力学

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中国药科大学学报 2020年第6期51卷 688-695页

作者：吴勇陈登俊汪潇孙宏张霍美蓉中国药科大学药学院药剂系南京210009 合肥合源药业有限公司创新药物成药性评价安徽省重点实验室合肥230031

分别以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆407(Poloxamer 407)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、共聚维酮(Kollidon VA64)为载体,十二烷基硫酸钠(SLS)、吐温80(Tween 80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH... 详细信息

分别以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆407(Poloxamer 407)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、共聚维酮(Kollidon VA64)为载体,十二烷基硫酸钠(SLS)、吐温80(Tween 80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)为增溶剂,采用溶剂法制备难溶性药物CHMFL-KIT-110的固体分散体,以动力学溶解度和溶液过饱和现象为指标优化固体分散体的处方。通过傅里叶变换红外光谱法、差热分析法、X射线粉末衍射法对成品进行物相表征,并考察其初步稳定性及大鼠体内药代动力学行为。结果表明,当CHMFL-KIT-110、Soluplus和SLS质量比为1∶4∶0.5时,CHMFLKIT-110动力学溶解度显著提高且无药物晶体析出。CHMFL-KIT-110以无定形状态分散于载体中,在加速条件下(40℃、75%相对湿度)敞口放置30 d未发生结晶现象。大鼠体内药代动力学表明,CHMFL-KIT-110固体分散体的cmax和AUC0→t较原料药分别提高373.1倍和358.7倍。本研究为CHMFL-KIT-110的制剂开发和临床研究提供了理论基础。

关键词： CHMFL-KIT-110 无定形固体分散体 Soluplus 溶解度生物利用度

灰黄霉素固体分散体在比格犬上的药物代谢动力学分析

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中国兽医学报 2022年第11期42卷 2223-2230页

作者：王灵灵王令令张雨晴马宁何欣河北农业大学动物医学院河北保定071001

为了提高灰黄霉素的溶解度,本研究选用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose succinate acetate, HPMCAS)的3种规格HF、MF、LF为载体,利用基于溶剂-反溶剂原理的新型共沉淀法制备灰黄霉素固体分散体(amorphous ... 详细信息

为了提高灰黄霉素的溶解度,本研究选用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose succinate acetate, HPMCAS)的3种规格HF、MF、LF为载体,利用基于溶剂-反溶剂原理的新型共沉淀法制备灰黄霉素固体分散体(amorphous solid dispersion, ASD)。通过粉末X射线衍射、差示量热扫描、傅利叶红外扫描及扫描电子显微镜等对其进行表征,并通过体外溶出度测定和药物代谢动力学对其体内外释药进行研究。结果显示当灰黄霉素与3种载体的比例为1∶9时,均可形成灰黄霉素无定形固体分散体,且以HPMCAS-HF为载体时体外溶出效果最佳,使灰黄霉素的溶解度提高了8倍。另外,在比格犬的药动学研究显示,该固体分散体在体内最大血药浓度(Cmax)比灰黄霉素原料药提高了6.2倍。该固体分散体在4个月内稳定性良好。结果表明,利用新型共沉淀法制备的灰黄霉素固体分散体稳定性良好,能显著提高灰黄霉素的溶解度和生物利用度。

关键词：灰黄霉素无定形固体分散体共沉淀法溶解度比格犬

黄芩素固体分散体的制备、表征及体内外释药研究

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中国畜牧兽医 2024年第5期51卷 2169-2177页

作者：高建亭路晨月师鑫潮何欣河北农业大学动物医学院/中兽医学院保定071000

【目的】改善黄芩素(baicalein,BAI)的溶解性能,提高其溶出度和生物利用度,扩大其临床应用。【方法】本研究以聚乙烯己内酰胺-聚乙烯乙酸酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)为载体,采用旋转蒸发法制备黄芩素固体分散体(BAI-ASD),并对其进... 详细信息

【目的】改善黄芩素(baicalein,BAI)的溶解性能,提高其溶出度和生物利用度,扩大其临床应用。【方法】本研究以聚乙烯己内酰胺-聚乙烯乙酸酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)为载体,采用旋转蒸发法制备黄芩素固体分散体(BAI-ASD),并对其进行表征,包括:利用粉末X射线衍射(PXRD)中特征衍射峰的位置、强度等信息,初步判断固体分散体是否制备成功;利用差示扫描量热(DSC)进行热性质研究;利用傅里叶红外光谱(FT-IR)分析分子间相互作用;利用扫描电子显微镜(SEM)观察微观形貌。通过溶出试验考察其体外释药性能,在此基础上考察鸡口服BAI-ASD的药动学特征。【结果】旋转蒸发法产物的PXRD中无BAI的晶体衍射峰,同时DSC中也无明显的吸热峰,表明成功制备了BAI-ASD,且BAI在ASD中以无定形态存在。体外溶出结果显示,BAI在240 min内的累积溶出仅为6.62%,药物与载体比例为1∶9和2∶8时ASD的累积溶出提高,240 min内的累积溶出分别为29.89%和52.67%。稳定性研究结果显示,BAI-ASD在45℃,75%RH条件下,90 d内稳定性良好。药动学结果显示,鸡灌胃给药24 h内BAI-ASD的峰浓度(C max(0-24))和药时曲线下面积(AUC(0-24))分别为(5.20±0.82)μg/mL和(17.03±0.67)μg·h/mL,分别为BAI的1.91和2.64倍。【结论】以Soluplus为载体利用旋转蒸发法制备的BAI-ASD稳定性良好,可有效提高BAI的累积溶出和口服生物利用度。

关键词：黄芩素(BAI) 无定形固体分散体 Soluplus 累积溶出度生物利用度

氟苯尼考固体分散体的制备、优化及体内外释药评价

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中国兽医杂志 2023年第8期59卷 41-47页

作者：张雨晴刘连超高建亭赵兴华何欣河北农业大学动物医学院河北保定071001 河北圣雪大成制药有限责任公司河北石家庄051430

为提高氟苯尼考(FF)的溶解度和体内外释药性能,本试验以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-HF)为载体,利用基于溶剂-反溶剂原理的新型共沉淀法制备氟苯尼考无定形固体分散体(FF-HF ASD),采用粉末X-射线衍射(PXRD)、红外光谱扫描(FT-IR)... 详细信息

为提高氟苯尼考(FF)的溶解度和体内外释药性能,本试验以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-HF)为载体,利用基于溶剂-反溶剂原理的新型共沉淀法制备氟苯尼考无定形固体分散体(FF-HF ASD),采用粉末X-射线衍射(PXRD)、红外光谱扫描(FT-IR)和差示扫描量热(DSC)对FF-HF ASD进行表征,以体外溶出试验为指标进行FF-HF ASD制备方法的优化;通过扫描电子显微镜(SEM)测定FF-HF ASD的形态和粒径;对其稳定性进行考察;通过在肉鸡体内的药动学参数分析其体内释药规律。结果显示,制备的FF-HF ASD无FF晶体衍射峰,无FF的晶体熔点峰,FF以无定形态分散于载体中,形成了无定形固体分散体;当FF与载体在反溶剂中的搅拌时间为5 min、反溶剂温度为25℃时,制备出的固体分散体的体外溶出最佳;该固体分散体在(25±5)℃、相对湿度为(75±3)%的条件下1个月内稳定性良好;与FF原料药相比,FF-HF ASD在肉鸡体内的生物利用度提高了约30.6%。结果表明,利用共沉淀法可成功制备溶解性良好的氟苯尼考无定形固体分散体,该固体分散体稳定性良好,且可提高氟苯尼考在肉鸡体内的生物利用度。

关键词：氟苯尼考无定形固体分散体共沉淀法溶解度

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尼达尼布固体分散体的制备及其体内外评价

尼达尼布固体分散体的制备及其体内外评价

作者：秦玉玲华中科技大学

学位级别：硕士

背景:尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶受体抑制剂,为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类或Ⅳ类药物,于2014年被美国FDA批准用于治疗目前医学中只能通过肺移植治疗的特发性肺纤维化疾病。尼达尼布在肠道中的溶解度小,是导致其生物利用度(约为4.... 详细信息

背景:尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶受体抑制剂,为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类或Ⅳ类药物,于2014年被美国FDA批准用于治疗目前医学中只能通过肺移植治疗的特发性肺纤维化疾病。尼达尼布在肠道中的溶解度小,是导致其生物利用度(约为4.7%)较低的主要原因之一,严重影响其临床应用。目的:本论文拟筛选适合的聚合物制备尼达尼布无定形固体分散体(ASD),维持药物在肠道内的过饱和状态,从而提高药物在肠道内的吸收,增加其生物利用度。方法:(1)建立尼达尼布高效液相色谱(HPLC)分析方法,并进行方法学验证;通过测定尼达尼布不同p H下的溶解度和油水分配系数,考察尼达尼布的溶解特性;以尼达尼布在胃肠道中的模拟溶出和溶解度测定结果为参考,考察多种聚合物的增溶性能,筛选合适的聚合物;(2)基于优选的四种聚合物,首先,考察其过饱和抑晶能力;其次,分别以四种聚合物为载体采用溶剂蒸发法制备不同比例的固体分散体,通过扫描电镜(SEM)、差示扫描量热法(DSC)、X射线衍射法(XRD)、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)对其进行表征,并通过分子对接方法研究药物与聚合物的分子间相互作用,最后进一步研究不同固体分散体在体外的溶出性能,并对其稳定性进行考察,确定最优固体分散体处方;(3)建立大鼠血浆中尼达尼布LC-MS/MS测定方法,并进行方法学验证;开展体外筛选得到的固体分散体在大鼠体内的生物利用度研究。结果:(1)建立的尼达尼布HPLC分析方法结果显示该方法精密度高,在1～100μg/m L范围内线性良好;尼达尼布的溶解特性考察结果表明其在酸性环境中溶解度高,在碱性环境中溶解度低,呈高度的p H依赖性;尼达尼布在不同聚合物溶液中的模拟溶出和增溶作用考察试验结果表明Eudragit L100、Eudragit L100 55、HPMCAS MG和HPMCAS LG对药物的增溶效果较理想。(2)四种聚合物的抑晶能力依次为Eudragit L100>Eudragit L100 55>HPMCAS MG>HPMCAS LG;物理表征结果显示药物均以无定形状态存在,且药物与聚合物之间存在分子间相互作用;体外溶出试验结果表明药物与Eudragit L100比例为1:5的固体分散体表现出良好的肠溶特性以及促进药物过饱和溶液的形成和维持能力;稳定性考察结果表明所制备的固体分散体在60℃、92.5%的高温、高湿条件下保存10天稳定性良好。(3)建立的大鼠血浆中尼达尼布LC-MS/MS检测方法在1～500 ng之间线性良好,精密度与回收率符合方法学要求;大鼠体内药动学研究结果显示药物与Eudragit L100(1:5)固体分散体的AUC和C分别为原料药的2.45倍和1.49倍,结果表明将尼达尼布制成固体分散体可显著提高药物的口服生物利用度。结论:以尼达尼布与Eudragit L100比例为1:5制备的固体分散体可显著增加药物在肠液中溶解度,有效改善尼达尼布的口服生物利用度。本研究为尼达尼布新制剂的研发奠定了基础,也为提高其它难溶性药物口服生物利用度提供了有益的参考。

关键词：尼达尼布肠溶聚合物 Eudragit L100 无定形固体分散体过饱和递送系统

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反溶剂共沉淀技术制备氟苯尼考固体分散体

畜牧兽医学报 2021年第10期52卷 2934-2943页

作者：刘连超王灵灵张雨晴李金辉赵兴华何欣河北农业大学动物医学院保定071001

本文旨在通过制备氟苯尼考无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)提高其溶解度和生物利用度。选用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate,HPMCAS-MF)为载体,利用反溶剂共沉淀法... 详细信息

本文旨在通过制备氟苯尼考无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)提高其溶解度和生物利用度。选用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate,HPMCAS-MF)为载体,利用反溶剂共沉淀法制备氟苯尼考无定形固体分散体,利用X-射线衍射、热分析及扫描电镜对ASD进行表征,并通过测定溶出度和药物代谢动力学对其体内外释药进行研究。结果显示,当氟苯尼考与载体的比例为5∶5时形成固体分散体,该固体分散体无氟苯尼考的晶体衍射峰,无氟苯尼考的特定熔点峰,扫描电镜结果未见氟苯尼考ASD表面光滑的晶体形态,而是显示疏松多孔结构,表面积增大,且使氟苯尼考的饱和溶解度提高了4.8倍,相对生物利用度提高了约37.2%,该固体分散体在3个月内稳定性良好。综上表明,利用共沉淀法制备的新型氟苯尼考固体分散体稳定性良好,可有效提高氟苯尼考溶解度和生物利用度。

关键词：氟苯尼考无定形固体分散体溶解度共沉淀法

热熔挤出技术制备难溶性药物固体分散体的研究进展

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国际药学研究杂志 2015年第5期42卷 593-600页

作者：陈幽攸张淑芸陶义华韦燕胡晓东中国药科大学药剂学教研室南京210009 南京恒道医药科技有限公司南京210046

热熔挤出(HME)技术是一种增加难溶性药物生物利用度的有效方法,通过形成无定形固体分散体(ASD)在显微结构上促进药物的溶出。本文基于HME技术的研究现状,就其原料药物与聚合物载体的筛选、工艺可行性评估以及制备过程中的关键操作参数... 详细信息

热熔挤出(HME)技术是一种增加难溶性药物生物利用度的有效方法,通过形成无定形固体分散体(ASD)在显微结构上促进药物的溶出。本文基于HME技术的研究现状,就其原料药物与聚合物载体的筛选、工艺可行性评估以及制备过程中的关键操作参数控制等方面进行了综述。

关键词：热熔挤出难溶性药物无定形固体分散体生物利用度