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基于CRISPR/Cas9系统靶向敲减miR-21对鼻咽癌放疗抵抗的影响

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基于CRISPR/Cas9系统靶向敲减miR-21对鼻咽癌放疗抵抗的影响

HIF-1α/β-catenin信号通路参与介导人前列腺癌放疗抵抗现象的实验观察

2022CCTB中国肿瘤标志物学术大会暨中国整合肿瘤学大会暨第十六届肿瘤标志物青年科学家论坛暨中国肿瘤标志物产业创新大会

作者：崔兆磊陈燕福建省肿瘤医院

目的:本研究拟通过CRISPR/Cas9系统靶向敲减CNE2细胞中的miR-21,评估对CNE2细胞生物学特性的影响并探讨分子机制。方法:通过CRISPR/Cas9系统对放疗抗拒的CNE2-R和正常CNE2鼻咽癌细胞株进行内源性miR-21基因敲除,通过T7EN1酶切和Real-tim... 详细信息

目的:本研究拟通过CRISPR/Cas9系统靶向敲减CNE2细胞中的miR-21,评估对CNE2细胞生物学特性的影响并探讨分子机制。方法:通过CRISPR/Cas9系统对放疗抗拒的CNE2-R和正常CNE2鼻咽癌细胞株进行内源性miR-21基因敲除,通过T7EN1酶切和Real-time PCR验证敲除效果。通过设置体外相关实验,探讨miR-21基因敲除对CNE2-R和正常CNE2细胞增殖状态、克隆形成、凋亡状态等生物学特性的影响,进行放疗敏感性及侵袭能力的比较。通过生物信息学分析预测miR-21在鼻咽癌中参与调控的信号通路,免疫印迹进一步验证。结果:CRISPR/Cas9载体系统可有效敲减对CNE2-R和CNE2细胞系中内源性miR-21基因,编辑效率接近50%。miR-21靶向敲减可明显抑制CNE2-R和CNE2细胞的生长增殖,克隆形成及侵袭转移等能力,并诱导细胞凋亡。生物信息学分析共找到28个KEGG,并筛选出共同交集的通路。免疫印迹显示,miR-21敲减组PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白及其磷酸化水平发生明显改变。Meta分析结果显示,miR-21联合其他miRNA分子表达谱在诊断鼻咽癌中的灵敏度、特异度、及曲线下面积(AUC)分别为0.78、0.79和0.85。本项目研究结果证实,内源性miR-21与CNE2-R细胞的放疗抗拒有关,靶向敲减miR-21可通过阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路来抑制CNE2-R和CNE2细胞的生长增殖,诱导细胞凋亡,从而增加放疗的敏感性。结论:靶向敲减miR-21可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制CNE2-R和CNE2细胞的生长增殖,诱导细胞凋亡,增加放疗的敏感性。

关键词： CRISPR/Cas9 miR-21 鼻咽癌放疗抵抗机制

来源： cnki会议评论

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中华医学杂志 2018年第32期98卷 2552-2558页

作者：罗勇李明川赵佳晖韩毅力林云华王永兴姜永光陆群兰玲首都医科大学附属北京安贞医院泌尿外科北京100029 美国东卡罗莱纳大学布罗迪医学院细胞生物学系北京积水潭医院内分泌科

目的探究缺氧诱导因子1 α（HIF-1α.）促使前列腺癌（PCa）放疗抵抗的作用机制.方法应用人前列腺癌细胞LNCaP,分设3个组：未处理细胞（对照）组、HIF-1α过表达细胞（HIF-1α）组、HIF-1α过表达后进一步使用ShRNA敲低β-联蛋白（cat... 详细信息

目的探究缺氧诱导因子1 α（HIF-1α.）促使前列腺癌（PCa）放疗抵抗的作用机制.方法应用人前列腺癌细胞LNCaP,分设3个组：未处理细胞（对照）组、HIF-1α过表达细胞（HIF-1α）组、HIF-1α过表达后进一步使用ShRNA敲低β-联蛋白（catenin）基因表达的细胞（ShRNA）组.体外放疗条件下,对比分析这3组细胞在增殖侵袭、周期分布以及DNA修复能力方面的差异;动物实验：应用3组细胞建立LNCaP原位瘤模型,并接受放射治疗,对比各组瘤体的生长趋势.上述所有试验用C4-2B细胞再重复一遍.结果（1）HIF-1α转染能够诱导β-catenin核易位;（2）HIF-1α组细胞发生了典型的上皮细胞间质转化（EMT）,细胞增殖和侵袭能力显著增强,这些变化在ShRNA组细胞中全部逆转;（3）与未处理细胞相比,HIF-1α组细胞接受体外射线辐照后,Sub-G1期分布显著减少、G0/G1期和S期分布明显增多、细胞克隆形成数量明显较多、DNA碎片数量明显较少,细胞周期调控蛋白的表达（p21、P-CDK1、P-Chk1、P-Chk2、P-Rb）,细胞凋亡蛋白表达明显下降[半胱天冬酶（Caspase）-3、cleaved-Caspase-3、Caspase-7、cleaved-Caspase-7、cleaved-PARP-1）,抗凋亡蛋白表达增加（Bcl-2、Bcl-xl）,DSB标志蛋白表达下调（γH2AX）,DNA修复蛋白表达显著增加（Ku70、Ku80、DNA-PKCs）,这些变化在ShRNA组细胞中全部逆转;（4）动物实验结果表明：接受放疗后,HIF-1α组瘤体生长最快、体积最大、质量最大,而ShRNA组瘤体对射线辐照的敏感性明显改善,瘤体体积显著缩小[（5.87E＋ 07 ±8.58E ＋06） pho/sec与（7.15E＋ 06±1.17E＋06） pho/sec,P=0.000 3,21d-LNCaP;（380.8±75.7） mm3与（81.1±18.2）mm3,P＜ 0.000 1,21 d-C4-2B]、瘤体质量明显降低（0.36±0.05）g与（0.10 ±0.06） g,P =0.017 5,21 d-LNCaP;（0.65 ±0.14）g与（0.29 ±0.09） g,P=0.022 1,21 d-C4-2B）.结论 HIF-1 α诱导β-catenin核易位,进而促使细胞DNA修复能力、增殖能力及抗凋亡能力增强,最终导致PCa获得放疗抵抗特性.

关键词：前列腺肿瘤缺氧诱导因子-1α β连环素放疗抵抗

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乳腺癌放疗抵抗机制的研究进展

中国医学创新 2023年第30期20卷 172-176页

作者：毕月中山大学附属第一医院广东广州510080

放疗是鼻咽癌、乳腺癌及直肠癌等多种恶性肿瘤的重要治疗手段,不过部分患者会出现放疗抵抗的现象,造成转移及复发,从而降低患者生存率。乳腺癌患者放疗抵抗的发生与多种因素有关,如肿瘤干细胞及肿瘤微环境等。乳腺癌放疗患者的治疗效果... 详细信息

放疗是鼻咽癌、乳腺癌及直肠癌等多种恶性肿瘤的重要治疗手段,不过部分患者会出现放疗抵抗的现象,造成转移及复发,从而降低患者生存率。乳腺癌患者放疗抵抗的发生与多种因素有关,如肿瘤干细胞及肿瘤微环境等。乳腺癌放疗患者的治疗效果与放疗抵抗密切相关,对放疗抵抗的产生机制进行研究有助于减少或者抑制放疗抵抗,提高放疗效果,改善患者预后。本文从肿瘤干细胞、自噬性调节及DNA损伤修复等多个方面做一综述,旨在为随后研究提供思路。

关键词：乳腺癌放疗抵抗肿瘤干细胞自噬性调节细胞周期调控上皮间充质转化 DNA损伤修复

沉默RelB下调MnSOD减弱非小细胞肺癌的放疗抵抗

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中国血液流变学杂志 2023年第1期33卷 11-15页

作者：黄名萱杨丽琴秦华龙苏州大学苏州医学院江苏苏州215123 苏州大学附属第一医院胸外科江苏苏州215006

目的探讨核转录因子RelB调控非小细胞肺癌放疗抵抗的机制。方法收集苏州大学附属第一医院胸外科手术切除的Ⅰ-Ⅲa期非小细胞肺癌患者的临床资料和组织标本。免疫组化法分析RelB在癌和癌旁组织中的表达,Chi-square分析RelB与临床参数的... 详细信息

目的探讨核转录因子RelB调控非小细胞肺癌放疗抵抗的机制。方法收集苏州大学附属第一医院胸外科手术切除的Ⅰ-Ⅲa期非小细胞肺癌患者的临床资料和组织标本。免疫组化法分析RelB在癌和癌旁组织中的表达,Chi-square分析RelB与临床参数的相关性。建立稳定沉默RelB的细胞株A549-siRelB,辐照细胞株,流式细胞术检测辐照后细胞株的细胞凋亡,Westernblot检测辐照后细胞株中MnSOD表达。结果RelB在癌组织中的表达高于癌旁组织,RelB的高表达与肿瘤侵犯程度、淋巴结转移及TNM分期有关。辐照后A549-siRelB的细胞凋亡数多于A549-sictrl,A549-siRelB中MnSOD水平较A549-sictrl低。结论核转录因子RelB参与非小细胞肺癌的进展,沉默RelB下调MnSOD减弱非小细胞肺癌的放疗抵抗。

关键词：非小细胞肺癌 RelB 放疗抵抗

miR-503靶向ERCC1抑制食管鳞状细胞癌放疗抵抗作用的机制

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中国肿瘤生物治疗杂志 2019年第9期26卷 969-975页

作者：孔蕾王俊杰王济东于甬华张颖东崔迪张永付志雪北京大学国际医院放疗科北京102200 北京大学第三医院放疗科北京100191 山东省肿瘤医院放疗科山东济南250117

目的:探讨miR-503通过调控人切除修复交叉互补基因1(ERCC1)介导食管鳞状细胞癌(ESCC)放疗抵抗作用的分子机制。方法:采用qPCR法检测在放疗抵抗的ESCC肿瘤组织及KYSE140、KYSE140R细胞中miR-503的表达水平。将miR-503模拟物、miR-503抑... 详细信息

目的:探讨miR-503通过调控人切除修复交叉互补基因1(ERCC1)介导食管鳞状细胞癌(ESCC)放疗抵抗作用的分子机制。方法:采用qPCR法检测在放疗抵抗的ESCC肿瘤组织及KYSE140、KYSE140R细胞中miR-503的表达水平。将miR-503模拟物、miR-503抑制物或si-ERCC1转染至KYSE140和KYSE140R细胞中,经射线照射后,克隆形成实验和CCK-8实验检测KYSE140R细胞的增殖活力,流式细胞仪检测KYSE140R细胞的凋亡情况,WB实验检测ERCC1蛋白表达水平的变化。双荧光素酶报告基因验证miR-503与ERCC1的靶向关系。结果:miR-503在ESCC放疗抵抗组织和细胞中均低表达(均P放疗的敏感性。

关键词：食管鳞癌 miR-503 切除修复交叉互补基因放疗抵抗

表达谱芯片筛查非小细胞肺癌细胞系A549放疗抵抗差异基因

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解剖学报 2019年第3期50卷 324-328页

作者：孙大永郭亚妮张翔宇王天真左彦珍承德市中心医院放化疗中心承德医学院临床医学系承德医学院药理学教研室河北承德067000

目的建立非小细胞肺癌(NSCLC)A549放疗抵抗模型,表达谱芯片技术筛查放疗抵抗差异基因。方法 A549细胞系长期间歇照射诱导建立的放疗抵抗细胞模型;表达谱基因芯片筛查放疗抵抗细胞株与敏感株全基因组RNA表达差异;分析2倍以上差异的基因(P... 详细信息

目的建立非小细胞肺癌(NSCLC)A549放疗抵抗模型,表达谱芯片技术筛查放疗抵抗差异基因。方法 A549细胞系长期间歇照射诱导建立的放疗抵抗细胞模型;表达谱基因芯片筛查放疗抵抗细胞株与敏感株全基因组RNA表达差异;分析2倍以上差异的基因(P抵抗株与敏感株相比,差异表达基因为1410个(733个上调,677个下调);GO分析显示,主要与细胞周期、DNA修复有关;通路显著性富集分析显示,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)等多条信号通路激酶出现显著性差异。结论多种基因和信号通路参与了放疗抵抗过程。

关键词：非小细胞肺癌放疗抵抗集落形成表达谱芯片基因分类分析通路分析人

缺氧诱导因子1α与瘢痕疙瘩肿瘤特性及其放疗抵抗

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中国组织工程研究 2021年第29期25卷 4728-4734页

作者：黄晶晶蒋英于静萍大连医科大学辽宁省大连市116044 南京医科大学附属常州第二人民医院皮肤科江苏省常州市213003 南京医科大学附属常州第二人民医院放疗科江苏省常州市213003

背景:瘢痕疙瘩是一种创伤后成纤维细胞大量增殖和胶原过度沉积的良性皮肤肿瘤。瘢痕疙瘩组织内血管闭塞、炎症和成纤维细胞的增殖及胶原分泌等高代谢行为均导致组织乏氧,组织乏氧在瘢痕疙瘩的发病和预后中起重要作用。目的:就缺氧诱导因... 详细信息

背景:瘢痕疙瘩是一种创伤后成纤维细胞大量增殖和胶原过度沉积的良性皮肤肿瘤。瘢痕疙瘩组织内血管闭塞、炎症和成纤维细胞的增殖及胶原分泌等高代谢行为均导致组织乏氧,组织乏氧在瘢痕疙瘩的发病和预后中起重要作用。目的:就缺氧诱导因子1α在瘢痕疙瘩肿瘤特性中的研究进展作一综述。方法:检索知网数据库(CNKI)、维普数据库及万方数据平台,PubMed数据库、Biosos Preview数据库及Web of Science数据库从建库至2020年11月的相关文献,中英文检索词分别为"瘢痕疙瘩;缺氧诱导因子1;放疗抵抗""keloids;HIF-lα;Radioresistance"。经过阅读文题、摘要和全文的逐步筛选,最终纳入104篇符合入选标准的文献。结果与结论:乏氧微环境抑制缺氧诱导因子1α的降解,增多的缺氧诱导因子1α可诱导瘢痕疙瘩产生上皮间质转化、血管生成、糖酵解、放疗抵抗等类似于恶性肿瘤的生物学行为,而这些病理生理过程又加重组织乏氧,使得缺氧诱导因子1α呈指数增加,形成恶性循环。目前,瘢痕疙瘩的治疗仍以手术切除联合放疗为主。以缺氧诱导因子1α为靶点的治疗,如高压氧治疗治疗,可以显著改善瘢痕疙瘩组织的乏氧环境,促进伤口的愈合,逆转瘢痕疙瘩成纤维细胞的肿瘤特性,但目前关于高压氧治疗辅助手术联合放疗治疗瘢痕疙瘩的研究并不多,靶向瘢痕疙瘩缺氧诱导因子1α的临床治疗仍在探索中。

关键词：瘢痕疙瘩缺氧诱导因子1 放疗抵抗乏氧微环境综述

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MAPK14与胃癌放疗抵抗机制实验研究

中华肿瘤防治杂志 2019年第21期26卷 1599-1605页

作者：杨甜吴八路江宏强覃桂珍魏永长武汉大学中南医院放化疗科湖北武汉430071 武汉大学中南医院血液科湖北武汉430071

目的胃癌放疗抵抗是绝大多数胃癌患者在治疗过程中所面临的一大难题,探讨其关键基因靶点与潜在机制,对指导临床胃癌患者放射治疗及预后分析有着深远意义。本研究旨在分析丝裂原活化蛋白激酶14(mitogen-activated protein kinase 14,MAPK... 详细信息

目的胃癌放疗抵抗是绝大多数胃癌患者在治疗过程中所面临的一大难题,探讨其关键基因靶点与潜在机制,对指导临床胃癌患者放射治疗及预后分析有着深远意义。本研究旨在分析丝裂原活化蛋白激酶14(mitogen-activated protein kinase 14,MAPK14)在胃癌放疗抵抗患者及胃癌放疗抵抗细胞株中的表达,探究其在胃癌放疗抵抗中的潜在作用。方法采用the Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库获得416例胃癌患者MAPK14的mRNA表达水平,Kaplan Meier生存曲线分析MAPK14表达与胃癌患者生存的关联性;建立胃癌放疗抵抗细胞株(放抗株)SGC-7901-R,通过克隆形成实验鉴定其放射线抗性,流式细胞术检测其细胞凋亡、细胞周期改变,蛋白质印迹分析放疗抵抗细胞株(放抗株)SGC-7901-R与亲本胃癌细胞株SGC-7901的MAPK14蛋白表达差异;免疫组化技术验证胃癌放疗抵抗患者与胃癌放疗敏感患者的MAPK14蛋白表达差异。结果 Kaplan-Meier生存曲线分析显示,MAPK14低表达组患者的总生存期优于MAPK14高表达组,中位生存期分别为57.39和19.32个月,两者的预后差异有统计学意义(χ2=14.96,P=0.000 1)。克隆形成实验表明,在4Gy放射线的作用下,放抗株SGC-7901-R的克隆形成能力高于亲本胃癌细胞株SGC-7901,差异有统计学意义,t=41.99,P放疗敏感患者相比,胃癌放疗抵抗患者肿瘤组织中MAPK14蛋白表达水平上调,差异有统计学意义,t=26.27,P放疗抵抗且与胃癌患者不良预后相关,其潜在机制与MAPK14影响肿瘤细胞凋亡及细胞周期再分布有关。

关键词：胃癌放疗抵抗 MAPK14 预后细胞凋亡细胞周期

乳腺癌细胞株MDA-MB-231获得性放疗抵抗机制探讨

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中华肿瘤防治杂志 2014年第23期21卷 1885-1888页

作者：林凤娟钟小红康美玲熊博文邱钧陈建清吴晓安解放军第174医院(厦门大学附属成功医院)肿瘤二区福建厦门361003

目的探讨乳腺癌细胞株MDA-MB-231产生获得性放疗抵抗的可能机制。方法采用CCK8及流式细胞术检测产生乳腺癌细胞株MDA-MB-231获得放疗抵抗能力后细胞增殖及细胞周期的变化,采用蛋白质印迹法检测放疗抵抗后相关信号通路蛋白的变化,初步探... 详细信息

目的探讨乳腺癌细胞株MDA-MB-231产生获得性放疗抵抗的可能机制。方法采用CCK8及流式细胞术检测产生乳腺癌细胞株MDA-MB-231获得放疗抵抗能力后细胞增殖及细胞周期的变化,采用蛋白质印迹法检测放疗抵抗后相关信号通路蛋白的变化,初步探讨乳腺癌细胞产生放疗抵抗的可能机制。结果 CCK8法检测结果显示,第1天实验组吸光度值为0.305 7±0.013 1,明显高于对照组的0.277 8±0.011 8,差异无统计学意义,F=7.571,P=0.051;第2天实验组为0.401 7±0.048 0,明显高于对照组的0.289 0±0.020 9,差异有统计学意义,F=13.907,P=0.020;第4天实验组为0.635 7±0.026 1,明显高于对照组的0.434 2±0.080 6,差异有统计学意义,F=16.994,P=0.015;第6天实验组为1.5347±0.0391,显著高于对照组的1.075 7±0.036 8,差异有统计学意义,F=218.953,P〈0.001。提示231/RR10细胞株在获得放疗抵抗能力的同时,增殖能力也增强,差异有统计学意义,P〈0.05。流式细胞术检测结果显示,放疗抵抗细胞株中,G0-G1及S期的细胞比例减少,但差异无统计学意义,P值分别为0.083和0.165;G2-M期的细胞比例明显增加,差异有统计学意义,P值分别为0.002和〈0.01。蛋白质印迹法检测结果显示,抑癌基因PTEN的表达明显减少,表皮生长因子的活化状态pEGFR的表达明显增加,AKT蛋白的表达水平无变化,而AKT磷酸化蛋白的表达明显增加。结论乳腺癌细胞株MDA-MB-231中EGFR/AKT信号通路激活,促进细胞生长和生存,从而导致放疗抵抗的产生。这一信号通路可能由抑癌基因PTEN负性调控。

关键词：乳腺癌放疗抵抗 PTEN EGFR/AKT信号通路细胞周期