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拉莫三嗪的多组分超分子复合物设计及其pH-依赖溶解机制研究

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拉莫三嗪的多组分超分子复合物设计及其pH-依赖溶解机制研究

作者：李嘉权南方医科大学

学位级别：硕士

目的拉莫三嗪(Lamotrigine,LAM)是一种广泛用于治疗癫痫、双相情感障碍等神经精神性疾病的药物,但由于LAM属于生物药剂学分类系统中的Ⅱ类药物,其低溶解度和溶解速率限制其在疾病急性期的疗效,而在疾病维持期需要药物稳定地缓慢释放,... 详细信息

目的拉莫三嗪(Lamotrigine,LAM)是一种广泛用于治疗癫痫、双相情感障碍等神经精神性疾病的药物,但由于LAM属于生物药剂学分类系统中的Ⅱ类药物,其低溶解度和溶解速率限制其在疾病急性期的疗效,而在疾病维持期需要药物稳定地缓慢释放,以减少患者长期用药时的不良反应。为了改善LAM的溶解度和溶出速率以适应疾病的不同阶段,本论文基于超分子化学理论引入合成子与LAM形成多组分超分子复合物,深入探索LAM复合物的不同固体化学存在形式,并在此基础上阐明其溶解变化机制。方法通过引入水溶性较好和具有抗炎活性的合成子,采用湿研磨法、溶液缓慢挥发结晶法和旋转蒸发法合成具有较好理化性质的多组分固体化学存在形式。多组分固体化学存在形式存在的确证采用单晶X射线衍射等多种基础固态表征进行,并对多组分固体化学存在形式开展溶解度、固有溶出速率和动态水分吸附实验以评价其性质改变,同时用能量分解分析等理论计算来验证性质改变。结果首次成功设计并制备了 7种新颖的LAM多组分固体存在形式,包括拉莫三嗪-2,5二羟基苯甲酸盐(LAM-DA)、拉莫三嗪-异烟酸盐(LAM-IA)、拉莫三嗪-莽草酸盐(LAM-SA)和拉莫三嗪-托灭酸(LAM-TOL)多晶型体系的晶Ⅰ型、晶Ⅱ型、甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物。进一步的理化性质研究表明,LAM-DA、LAM-IA 和 LAM-SA 在水中的溶解度较 LAM 高,分别是 LAM 的 3.37、6.44和7.90倍,而固有溶出速率是LAM的1.23,2.25和3.96倍。在不同pH缓冲溶液中,LAM-IA和LAM-SA的溶解度随着pH值的下降而显著上升,LAM-DA 溶解度随 pH 的变化较缓慢。LAM 盐具有 pH 依赖性,溶解度与盐的 Ksp、溶液中的pH值和组分的pKa相关。LAM-TOL多晶型体系具有典型的多组分热力学行为及显著的晶体形貌差异,实验中可直接观察到菱形(晶Ⅰ型)、块状(晶Ⅱ型)、棒状(甲醇溶剂合物)和片状(乙醇溶剂合物)等晶体。热重分析法显示LAM-TOL甲醇溶剂化物和LAM-TOL乙醇溶剂化物中实验溶剂含量与晶胞理论值一致。红外光谱法显示晶Ⅰ型出现了羧酸根的伸缩振动峰(1377 cm-1),而晶Ⅱ型没有存在相应的吸收峰,提示晶Ⅱ型的羧酸根质子依然存在。单晶X射线衍射提示晶Ⅱ型为罕见的共轭酸碱共晶,即复合物并非传统的完全质子转移盐或无质子转移共晶,而是每对TOL的羧基中1个质子转移到LAM上,形成TOL--TOL共轭酸碱对形式。多晶型体系的能量分解分析表明晶Ⅰ型是亚稳定晶型,与实验结果相符合。晶Ⅰ型、晶Ⅱ型、甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物在水中的溶解度分别为LAM的0.19,0.19,0.18和0.20倍,固有溶出速率是LAM的0.13、0.03、0.16、0.25倍,呈现下降趋势。动态水分吸附实验表明多晶型体系均具有较好的吸湿稳定性(RH<1%)。结论本论文首次发现了 7种新颖的LAM盐、共轭酸碱共晶及溶剂化物,研究揭示了 LAM盐的pH-pKa依赖溶解机制,绘制的pH-溶解度曲线为预测LAM的溶解度提供了理论依据与数据支撑。值得指出的是LAM-DA、LAM-IA和LAM-SA较LAM的溶解度和固有溶出速率均表现出显著提高,这对于改善该药物在疾病治疗初期的释放行为具有科学意义,也为精神类疾病治疗提供了全新的具有优良理化性质的药物固体存在形式。

关键词：拉莫三嗪超分子复合物 pH依赖性溶解度多晶型晶体形貌

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拉莫三嗪添加治疗儿童难治性癫痫疗效分析

拉莫三嗪添加治疗儿童难治性癫痫疗效分析

作者：刘磊郑州大学

学位级别：硕士

背景癫痫,是一种较为常见的神经系统疾病。20%-30%的癫痫属于难治性癫痫(Drug Resistant Epilepsy,DRE)。而儿童难治性癫痫,除了可导致癫痫发作的频率增加外,更突出表现为对脑功能发育的影响,导致患儿认知、语言等发育落后,生活质量下降... 详细信息

背景癫痫,是一种较为常见的神经系统疾病。20%-30%的癫痫属于难治性癫痫(Drug Resistant Epilepsy,DRE)。而儿童难治性癫痫,除了可导致癫痫发作的频率增加外,更突出表现为对脑功能发育的影响,导致患儿认知、语言等发育落后,生活质量下降,以及严重的社会心理问题和经济负担,给患儿及家庭带来长期的痛苦。同时,难治性DRE还增加了死亡率。因此,深入研究儿童DRE的病因,寻找更加安全、有效且经济的办法去治疗儿童DRE,意义重大。随着全外显子、拷贝数变异检测及微阵列技术的普及,以及在线人类孟德尔遗传数据库等数据库的不断丰富,更多的遗传学病因,如离子通道基因、溶质携带子家族基因、离子转运子基因、信号转导途径的调节基因以及某些抑癌基因的变异被证实与DRE相关。高分辨率MRI、弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、正电子发射计算机断层扫描(Positron Emission TomographyComputed Tomography,PET-CT)、PET-MRI融合技术等新兴影像学技术的广泛开展,发现越来越多的DRE患者,存在结构性病因。治疗上,对于符合相应指征的DRE患者来说,切除性外科手术的疗效是最确切的。但临床工作中很容易发现,大量的难治性癫痫患儿并不符合切除性手术的指征,或即便采用了外科手术及生酮饮食、迷走神经刺激术等替代治疗后,有些患儿仍旧疗效不佳,因而只能继续追求药物治疗。所以,药物治疗难治性癫痫,仍旧是重要手段。拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)是一种新型抗发作药物(Antiseizure Medication,ASM),自1994年被FDA批准用于癫痫治疗。LTG不但能够抑制神经元突触前膜电压敏感钠通道,还可以抑制N型和P/Q型钙离子通道,从而减少神经递质的释放。除此之外,近年来,LTG还有更多的抗癫痫机制被不断发现。国内外已经有大量的研究证实了LTG添加治疗DRE的有效性。同时,LTG的价格不高,临床使用广泛。因此,有必要继续研究LTG添加治疗DRE的最佳适用指征,这无疑对提高DRE的无发作率,或减少发作有积极的意义。目前,国内外这方面的研究尚不充分。郑州大学第三附属医院小儿神经内科,每年接诊大量的来自全国各地的DRE患儿,具备进行此项研究的客观条件。研究目的通过对2019年5月至2020年4月间,郑州大学第三附属医院诊治的134例儿童DRE病例资料的分析,研究儿童DRE的临床特点,并分析LTG对不同发作类型,不同综合征及不同病因学分类的儿童DRE的添加治疗的疗效。资料与方法收集2019年5月至2020年4月间所有在郑州大学第三附属医院使用LTG或其它ASM添加治疗的DRE病例,以此为研究对象。建立临床资料登记表,以门诊和住院病历为主要依据,辅以电话随访,收集患儿的基本信息,包括姓名、性别、发病年龄、研究起点(添加LTG或新的ASM时)年龄、发作形式、发作类型、ASM种类、癫痫综合征、病因、发育情况及重要的辅助检查等。将使用LTG添加治疗的病例设置为观察组,使用其它ASM添加治疗的病例设置为对照组。两组病例的年龄、性别均无统计学差异。将新添加ASM后的疗效评级为无效、有效或无发作,比较观察组与对照组的疗效差异。实验数据的处理采用SPSS26.0统计软件。比较LTG添加治疗与其它ASM添加治疗的疗效差异时,采用独立样本组间对照研究。其中计量资料以±s表示,比较采用t检验;计数资料用例数或百分比(%)表示,分类资料采用χ2检验,等级资料使用秩和检验。P值0.05)。按综合征分类:对不能归类综合征的儿童DRE,观察组与对照组疗效有显著统计学差异(Z=-3.988,P0.05)。按病因学分类:对病因不明性儿童DRE,观察组与对照组疗效有统计学差异(Z=-1.957,P=0.05),对遗传性儿童DRE,两组间疗效无统计学差异(Z=-1.016,P>0.05),而对结构性儿童DRE,两组间疗效有显著统计学差异(Z=-3.070,P<0.01)。结论LTG添加治疗对于局灶性和起源不明的儿童DRE,不能归类综合征的儿童DRE,结构性和病因不明性儿童DRE,疗效优于其它ASM添加治疗方案。

关键词：难治性癫痫拉莫三嗪添加治疗发作类型癫痫综合征病因学

拉莫三嗪引起的咳嗽和嗜酸性粒细胞比例增高一例

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中华神经科杂志 2021年第1期54卷 40-42页

作者：王碧胡小静朱江刘永红空军军医大学西京医院神经内科西安710032

对1例癫痫患者添加拉莫三嗪治疗后出现咳嗽进行总结和分析。根据目前药物不良反应判定标准,考虑本例患者的咳嗽为拉莫三嗪肯定的药物不良反应。拉莫三嗪作为癫痫药和情感稳定剂在临床广泛应用。了解拉莫三嗪导致咳嗽的不良反应,对避免... 详细信息

对1例癫痫患者添加拉莫三嗪治疗后出现咳嗽进行总结和分析。根据目前药物不良反应判定标准,考虑本例患者的咳嗽为拉莫三嗪肯定的药物不良反应。拉莫三嗪作为癫痫药和情感稳定剂在临床广泛应用。了解拉莫三嗪导致咳嗽的不良反应,对避免咳嗽的误诊误治具有重要临床意义。

关键词：抗惊厥药拉莫三嗪药物不良反应咳嗽

HLA-B基因多态性与抗癫痫药拉莫三嗪致皮肤不良反应关系的meta分析

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中国现代应用药学 2024年第1期41卷 126-132页

作者：李堂雪李会婷吴妍汪电雷史天陆安徽中医药大学药学院合肥230012 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)药学部合肥230001

目的系统评价人类白细胞抗原B(human leukocyte antigen B,HLA-B)基因多态性与抗癫痫药拉莫三嗪致皮肤不良反应(lamotrigine-cutaneous adverse reactions,LTG-cADRs)的相关性。方法通过计算机全面检索中国期刊全文数据库、万方数字化... 详细信息

目的系统评价人类白细胞抗原B(human leukocyte antigen B,HLA-B)基因多态性与抗癫痫药拉莫三嗪致皮肤不良反应(lamotrigine-cutaneous adverse reactions,LTG-cADRs)的相关性。方法通过计算机全面检索中国期刊全文数据库、万方数字化期刊全文库、中国科技期刊全文数据库、PubMed、Web of Science、Science Direct数据库,检索时间截至2022年7月15日,采用RevMan5.4软件进行meta分析。结果共纳入16篇病例对照研究,331例LTG-cADRs癫痫患者,其中94例拉莫三嗪致史-约综合征/中毒性表皮坏死松懈症(lamotrigine-Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis,LTG-SJS/TEN)患者,232例拉莫三嗪致斑丘疹(lamotrigine-maculopapule,LTG-MPE)患者,5例伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(lamotrigine-drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,LTG-DRESS)患者;612例拉莫三嗪耐受癫痫患者。Meta分析结果显示:HLA-B^(*)1502等位基因与LTG-SJS/TEN存在显著相关性(OR=3.03,95%CI:1.70~5.39,P=0.0002)。HLA-B^(*)1502、HLA-B^(*)5801、HLA-B^(*)1302等位基因均与LTG-MPE无显著相关性。结论HLA-B^(*)1502等位基因与LTG-SJS/TEN存在相关性,可能是LTG-SJS/TEN风险基因;HLA-B^(*)1502、HLA-B^(*)5801和HLA-B^(*)1302等位基因与LTG-MPE无相关性。

关键词： HLA-B 拉莫三嗪皮肤不良反应癫痫 meta分析

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拉莫三嗪单药治疗儿童癫癎的系统评价

中国当代儿科杂志 2016年第7期18卷 582-588页

作者：刘砚韬张伶俐黄亮曾力楠四川大学华西第二医院药学部四川成都610041 四川大学华西第二医院循证药学中心四川成都610041 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室四川成都610041

目的系统评价拉莫三嗪单药治疗儿童癫癎的有效性和安全性。方法计算机检索Pub Med、Cochrane图书馆、CNKI、VIP、CBM、万方等中英文数据库,获得拉莫三嗪单药治疗儿童癫癎的随机对照试验。应用Cochrane协作网推荐的方法进行文献筛选,资... 详细信息

目的系统评价拉莫三嗪单药治疗儿童癫癎的有效性和安全性。方法计算机检索Pub Med、Cochrane图书馆、CNKI、VIP、CBM、万方等中英文数据库,获得拉莫三嗪单药治疗儿童癫癎的随机对照试验。应用Cochrane协作网推荐的方法进行文献筛选,资料提取和文献质量评估,采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果共纳入9个RCTs(1 016例)。拉莫三嗪的癫癎发作完全控制率明显低于乙琥胺,与卡马西平和丙戊酸钠的差异均无统计学意义。拉莫三嗪的不良反应发生率明显低于卡马西平,与丙戊酸钠和乙琥胺的差异均无统计学意义;3种药物的退出率比较差异无统计学意义。结论对于传统抗癫癎药物治疗无效、不良反应明显患儿,拉莫三嗪是一种较为理想的替代药物。但仍有待高质量、大样本及较长随访时间的随机对照试验予以证实。

关键词：拉莫三嗪单药治疗癫癎系统评价 Meta分析儿童

奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦对伴中央-颞区棘波的自限性癫痫患儿认知功能的影响

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中华实用儿科临床杂志 2023年第11期38卷 874-880页

作者：程哲杜爱玲陈雷音郭飞费鹏鸽王晶花杜好瑞杨世昌新乡医学院第二附属医院精神科新乡453002 新乡医学院第二附属医院神经内科新乡453002 新乡医学院第二附属医院药学部新乡453002 新乡医学院第二附属医院电生理科新乡453002 河北省精神卫生中心临床心理科保定071000

目的探讨奥卡西平(OXC)、拉莫三嗪(LTG)、左乙拉西坦(LEV)3种新型抗癫痫发作药对伴中央-颞区棘波的自限性癫痫(SeLECTS)患儿的疗效及对认知功能的影响。方法前瞻性研究。选择2014年1月至2020年6月在新乡医学院第二附属医院就诊的98例SeL... 详细信息

目的探讨奥卡西平(OXC)、拉莫三嗪(LTG)、左乙拉西坦(LEV)3种新型抗癫痫发作药对伴中央-颞区棘波的自限性癫痫(SeLECTS)患儿的疗效及对认知功能的影响。方法前瞻性研究。选择2014年1月至2020年6月在新乡医学院第二附属医院就诊的98例SeLECTS患儿,按照应用的治疗药物分为OXC组、LTG组、LEV组,于治疗前和治疗48周末分别采集患儿视频脑电图、韦氏儿童智力测验和事件相关电位数据,并比较3组临床疗效和对认知功能的影响。结果1.疗效:治疗后3组患儿发作减少有效率比较差异无统计学意义(χ^(2)=0.808,P=0.668),3组患儿脑电图缓解率比较差异无统计学意义(χ^(2)=0.763,P=0.683)。2.认知功能:(1)韦氏智力测验:①组内比较:OXC组治疗后总智商(FIQ)和言语智商(VIQ)有提升(均P0.05)。治疗后,OXC组算术、译码评分均高于LTG组(均P0.05);LTG组PIQ评分和分测验中填图、排图评分高于另外2组(均P0.05),VIQ和FIQ评分高于另外2组(均P0.05)。②组间比较:治疗前,3组患儿P300波幅、潜伏期差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,LEV组潜伏期较另外2组显著缩短(P0.05)。结论1.在儿童SeLECTS治疗,OXC、LTG、LEV疗效可靠且效果相当。2.OXC、LTG、LEV对SeLECTS患儿认知功能存在保护作用。治疗后LEV对FIQ保护作用最强,对VIQ的保护作用与OXC相当,优于LTG。LTG则在保护空间感知和PIQ方面相对更有优势。

关键词：奥卡西平拉莫三嗪左乙拉西坦伴中央-颞区棘波的自限性癫痫认知功能

拉莫三嗪联合丙戊酸转为拉莫三嗪单药治疗癫痫的疗效及对认知功能影响的研究

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中华养生保健 2023年第3期 168-172页

作者：丛林吴云李泽张东太贺一杰哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科

目的探索拉莫三嗪联合丙戊酸转为拉莫三嗪单药治疗癫痫的疗效及对认知的影响。方法选取2018年1月—2020年1月在哈尔滨医科大学附属第二医院就诊的，经拉莫三嗪与丙戊酸联合治疗6个月内无发作的成人癫痫患者40例，依据随机数表法分为... 详细信息

目的探索拉莫三嗪联合丙戊酸转为拉莫三嗪单药治疗癫痫的疗效及对认知的影响。方法选取2018年1月—2020年1月在哈尔滨医科大学附属第二医院就诊的，经拉莫三嗪与丙戊酸联合治疗6个月内无发作的成人癫痫患者40例，依据随机数表法分为试验组（拉莫三嗪单药治疗）和对照组（丙戊酸单药治疗），随访12个月，统计癫痫控制率，测定开始治疗前、联合治疗末、单药治疗6个月和12个月的蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、简明智能精神状态量表（MMSE）、2 h脑电图；记录停用一种药物1周后及后三个时间点的血药浓度。结果与治疗前相比，两组癫痫控制率能达到90%以上。脑电图结果虽然组间对比差异无统计学意义（P>0.05），但组内的异常脑电图比例明显降低。两组单药治疗12个月MMSE评分相比差异有统计学意义（P0.05）。结论经拉莫三嗪和丙戊酸联合治疗后转为拉莫三嗪单药治疗的疗效稳定，和丙戊酸相比，对认知功能无影响，甚至有改善作用。

关键词：拉莫三嗪丙戊酸钠单药治疗联合治疗认知功能

拉莫三嗪联合左乙拉西坦治疗儿童肌阵挛癫痫的疗效及对脑电图、临床症状的影响

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医学理论与实践 2024年第11期37卷 1899-1901页

作者：颜晓磊河南省开封市儿童医院神经内科 475000

目的:探究拉莫三嗪联合左乙拉西坦治疗儿童肌阵挛癫痫的疗效及对脑电图、临床症状的影响。方法:以随机数字表法将该院2020年2月—2022年5月收治的86例儿童肌阵挛癫痫患儿分为对照组、联合组,各43例。对照组采用左乙拉西坦治疗,联合组采... 详细信息

目的:探究拉莫三嗪联合左乙拉西坦治疗儿童肌阵挛癫痫的疗效及对脑电图、临床症状的影响。方法:以随机数字表法将该院2020年2月—2022年5月收治的86例儿童肌阵挛癫痫患儿分为对照组、联合组,各43例。对照组采用左乙拉西坦治疗,联合组采用拉莫三嗪+左乙拉西坦治疗。比较两组临床疗效[肌阵挛发作(MS)、全面性强直阵挛发作(GTCS)总有效率]、脑电图改善情况、不同治疗时间癫痫发作情况(发作频次、持续时间)、血清神经递质[脑源性神经营养因子(BDNF)、S100钙结合蛋白-β(S100-β)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经肽Y(NPY)]水平。结果:联合组MS、GTCS总有效率以及脑电图改善率高于对照组(P拉莫三嗪+左乙拉西坦治疗儿童肌阵挛癫痫患儿疗效确切,可抑制神经因子异常表达,修复受损神经功能。

关键词：拉莫三嗪左乙拉西坦肌阵挛癫痫疗效

拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗老年癫痫患者的效果分析

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临床医药实践 2023年第8期32卷 586-589页

作者：李帅袁娜王瑾项城市第一人民医院河南项城466200

目的:研究拉莫三嗪治疗老年癫痫患者对脑电图、神经因子水平的影响。方法:选择2020年7月—2022年6月老年癫痫患者103例,采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组51例,给予丙戊酸钠治疗;观察组52例,给予拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗。... 详细信息

目的:研究拉莫三嗪治疗老年癫痫患者对脑电图、神经因子水平的影响。方法:选择2020年7月—2022年6月老年癫痫患者103例,采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组51例,给予丙戊酸钠治疗;观察组52例,给予拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗。对比两组患者神经因子、疾病缓解率、认知功能、脑电图背景和不良反应。结果:治疗1个月和治疗3个月后,观察组疾病缓解率均高于对照组(P0.05)。结论:拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗老年癫痫患者效果确切,能够改善脑电图背景和神经因子水平,增强患者认知功能,提高疾病缓解率,安全性高。

关键词：认知功能癫痫老年拉莫三嗪