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中国医院药学杂志 2007年第1期27卷 10-13页

作者：刘东饶子超陈兆聪华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部湖北武汉430030 武汉大学药学院湖北武汉430072 华中科技大学同济医学院湖北武汉430030

目的：研究紫杉醇（TAX）与抗her2单抗Sc7301偶联物对her2表达阳性肿瘤细胞的特异性杀伤作用，为进一步研究卵巢癌靶向治疗奠定基础。方法：采用活化酯法制备紫杉醇与抗her2单抗Sc7301的免疫偶联物；ELISA法检测TAX与Sc7301偶联后抗体... 详细信息

目的：研究紫杉醇（TAX）与抗her2单抗Sc7301偶联物对her2表达阳性肿瘤细胞的特异性杀伤作用，为进一步研究卵巢癌靶向治疗奠定基础。方法：采用活化酯法制备紫杉醇与抗her2单抗Sc7301的免疫偶联物；ELISA法检测TAX与Sc7301偶联后抗体活性的变化；四氮唑蓝（MTT）法观察TAX—Sc7301偶联物的抗肿瘤作用；流式细胞仪检测凋亡细胞比率。结果：偶联后抗体的活性保持为原有活性的54．8％以上，抗体的活性基本保持；偶联物NTT试验中，对人卵巢癌细胞株SKOV3细胞的抑制作用为相同剂量TAX与Se7301的混合物的2～3倍，而对her2表达阴性的人肝癌细胞株HepO2的作用则较混合物相差不大；流式细胞仪观察随偶联物浓度的升高，细胞的亚二倍体凋亡峰越明显。结论：TAX与Sc7301的偶联物在体外可选择性杀伤her2表达阳性的肿瘤细胞。

关键词：紫杉醇抗her2单抗免疫偶联物卵巢癌

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紫杉醇与抗her2单抗偶联及其体外抗肿瘤作用的研究

紫杉醇与抗HER2单抗偶联及其体外抗肿瘤作用的研究

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作者：张秋影吉林大学

学位级别：硕士

紫杉醇(taxol or paclitaxel)是红豆杉中特有的一种二萜类化合物,利用它作为主要成分,可以生产出世界公认的可治疗乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌等10多种癌症的特效药物。但由于它的非特异性细胞毒性,在用于治疗肿瘤的同时,... 详细信息

紫杉醇(taxol or paclitaxel)是红豆杉中特有的一种二萜类化合物,利用它作为主要成分,可以生产出世界公认的可治疗乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌等10多种癌症的特效药物。但由于它的非特异性细胞毒性,在用于治疗肿瘤的同时,常对正常组织器官也造成严重的损害,使其在临床使用上受到限制。本实验针对紫杉醇抗癌作用所引起的上述问题,从药物设计着手,将紫杉醇靶向化来降低其对非特异性细胞的杀伤作用。本实验利用抗体对肿瘤细胞表面抗原的选择特异性,对抗癌药物紫杉醇进行主动靶向设计研究,采用活化酯法将紫杉醇与抗her2单克隆抗体偶联,其中采用核磁共振光谱及红外光谱对活化紫杉醇进行鉴定;采用葡聚糖凝胶层析法对偶联物纯化鉴定;并用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测合成偶联物的抗体活性;然后通过四甲基偶氮唑盐法(MTT法)检测偶联物对乳腺癌MCF-7型肿瘤细胞的杀伤作用及通过流式细胞仪检测凋亡细胞的比率;再通过琼脂糖凝胶电泳及Western-blot方法检测偶联物作用后肿瘤细胞的DNA及蛋白含量变化。最后对实验结果数据进行分析,得出结论。本实验通过将抗癌药紫杉醇与抗her2单克隆抗体的偶联,增强紫杉醇抗肿瘤的靶向作用,降低其对人体其它脏器的毒副作用,使其在较低用量的同时具有较高的治疗效果。在制备方法上,为紫杉醇与抗体的成功偶联提供参考和依据:在临床应用上,低剂量高疗效低毒性的具有抗癌作用的紫杉醇-单抗偶联物,为紫杉醇在临床上的广泛应用也起到了一定的推动作用。

关键词：紫杉醇抗her2单抗免疫偶联物乳腺癌细胞凋亡

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紫杉醇联合抗her2单抗对人卵巢癌细胞株A2780的作用

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中国药师 2005年第8期8卷 623-625页

作者：饶子超郭鹏刘东雷晓林陈兆聪张阿丽张春燕武汉大学药学院武汉430072 华中科技大学同济医学院附属同济医院

目的:体外观察紫杉醇及抗her2单抗对人卵巢癌细胞株A2780增殖的抑制作用及两者联合应用时的抑制率及相互作用。方法:采用MTT法测定两者单用或合用对A2780的增殖抑制率,利用中效原理判定两药合用的效果,用流式细胞仪观察细胞凋亡及细胞... 详细信息

目的:体外观察紫杉醇及抗her2单抗对人卵巢癌细胞株A2780增殖的抑制作用及两者联合应用时的抑制率及相互作用。方法:采用MTT法测定两者单用或合用对A2780的增殖抑制率,利用中效原理判定两药合用的效果,用流式细胞仪观察细胞凋亡及细胞周期的变化。结果:两种药单独应用时随药物剂量增加,其效应也增加,紫杉醇的中效浓度为6．98 nmol· L-1,抗her2单抗的中效浓度为8．69μg·ml-1;两药合用时它们的中效浓度为2．92 nmol·L-1+0．49μg·ml-1。大剂量(紫杉醇>13．02 nmol·L-1,抗her2单抗>2．17 μg·ml-1)合用时是拮抗作用(CI>1),小剂量(紫杉醇2 nmol·L-1,抗her2 单抗2．17 μg·ml-1)合用时是协同作用(CI抗her2单抗对人卵巢癌细胞株A2780的生长有抑制作用,它们合用时大剂量是拮抗,而小剂量则为协同作用。

关键词：药物联合应用中效原理卵巢癌紫杉醇抗her2单抗

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基于单抗特异性的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米粒的初步研究

基于单抗特异性的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米粒的初步研究

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作者：王培郑州大学

学位级别：硕士

肿瘤的靶向治疗是目前研究的热门领域之一,本课题旨在建立一种高度精准的靶向给药系统her2-2-ME-BSANPs,即以牛血清白蛋白(BSA)为载体,抗her2单克隆抗体为靶头,将“弹头”药物2-甲氧基雌二醇递送至特定肿瘤部位,增加药物在肿瘤部位的蓄... 详细信息

肿瘤的靶向治疗是目前研究的热门领域之一,本课题旨在建立一种高度精准的靶向给药系统her2-2-ME-BSANPs,即以牛血清白蛋白(BSA)为载体,抗her2单克隆抗体为靶头,将“弹头”药物2-甲氧基雌二醇递送至特定肿瘤部位,增加药物在肿瘤部位的蓄积及摄取,缓慢释放药物,有效提高其抗肿瘤效果,减小药物的毒副作用。本课题主要研究内容可分为三个部分:第一部分,her2-2-ME-BSANPs的制备及相关制剂学表征。采用去溶剂化法制备2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米粒(2-ME-BSANPs),再利用异型双功能交联剂SPDP将抗her2单抗与2-ME-BSANPs进行偶联反应,制备抗人乳腺癌特异性纳米粒her2-2-ME-BSANPs。通过SDS-PAGE电泳、凝集试验和免疫荧光实验,证实抗her2单抗与2-ME-BSANPs偶联成功,该给药系统具有高度免疫活性及特异性;DTT法检测抗her2单抗与2-ME-BSANPs偶联比为36.28%,可实现高效靶向作用;her2-2-ME-BSANPs平均粒径和电位分别为(221.5±2.1)nm和(-25.59±0.69)mV,纳米粒大小均匀、稳定;HPLC检测her2-2-ME-BSANPs的包封率与载药量分别为(89.15±3.80)%和(8.31±2.50)%,增加了2-ME的溶解性、提高了其生物利用度;制剂her2-2-ME-BSANPs的体外释药结果表明,相比于2-ME原料药,her2-2-ME-BSANPs具有缓释性,延长了2-ME的半衰期。第二部分,her2-2-ME-BSANPs的体外细胞毒性及靶向性研究。以人乳腺癌细胞SK-BR-3(her2受体阳性表达,her2+)和MCF-7(her2受体阴性表达,her2-)为模型细胞,考察her2-2-ME-BSANPs的体外抗肿瘤活性及靶向性。MTT结果显示her2-2-ME-BSANPs对SK-BR-3细胞的抑制作用高于MCF-7细胞,且对该两种肿瘤细胞的抑制均呈现浓度与时间依赖性,与游离药物相比,抗肿瘤药效具有显著性差异;细胞摄取结果表明her2-2-ME-BSANPs在抗her2单抗的介导作用下,可快速、高效进入her2受体阳性表达的肿瘤细胞内部;细胞周期结果显示her2-2-ME-BSANPs将两种肿瘤细胞均阻滞于G2/M期,具有细胞周期阻滞作用,且未改变2-ME的阻滞周期;细胞凋亡及自噬结果证明her2-2-ME-BSANPs可通过诱导细胞凋亡及细胞自噬对SK-BR-3细胞和MCF-7细胞的增殖产生抑制作用。靶向给药系统her2-2-ME-BSANPs可将药物精准、高效地导向于特定肿瘤细胞,在体外具有良好的抗肿瘤活性及靶向性。第三部分,her2-2-ME-BSANPs的药代动力学、药效学及体内靶向性研究。以SD大鼠为动物模型,研究靶向制剂her2-2-ME-BSANPs体内药动学特征。结果显示,相比于2-ME原料药,her2-2-ME-BSANPs在体内的消除半衰期及平均滞留时间显著延长,药物的血浆清除速率减小,AUC明显增加,表明靶向制剂her2-2-ME-BSANPs具有缓释性,使药物在肿瘤部位缓慢释放,延长有效药物浓度时间,持久发挥肿瘤治疗作用,同时可改善药物2-ME生物利用度低及半衰期短等缺点。选用BALB/c裸鼠为模型动物,人乳腺癌细胞SK-BR-3(her2+)和MCF-7(her2-)细胞为模型细胞,构建荷瘤鼠模型。采用经典药理学方法考察her2-2-ME-BSANPs的体内抗肿瘤活性,结果显示her2-2-ME-BSANPs对her2受体阳性表达的乳腺癌抑制效果明显优于her2受体阴性表达的乳腺癌,表明相比2-ME和2-ME-BSANPs,her2-2-ME-BSANPs在体内具有高效的抗肿瘤活性。同时,采用活体成像技术和荧光染料DIR标记该给药系统,观察其在小鼠体内各组织的分布特征,并解剖出各脏器,拍照,观察药物载体的肿瘤靶向特征,结果显示该靶向给药系统在her2受体阳性表达的乳腺癌的荧光信号强于her2受体阴性表达的乳腺癌,且其在肝脏中较少蓄积,表明该靶向给药系统可浓集于特定肿瘤部位,增加药物在肿瘤组织的摄取,发挥良好的抗肿瘤效果。

关键词： 2-甲氧基雌二醇抗her2单抗牛血清白蛋白靶向给药系统

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