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新一代治疗用抗体——改型抗体

国外医学（分子生物学分册） 1997年第2期19卷 87-92页

作者：黄家强同济医科大学基础医学院免疫学教研室武汉430030

改型抗体是在嵌合抗体基础上构建的新一代人源化抗体,因其免疫原性进一步降低而适用于临床治疗。本文较为详细地介绍了改型抗体有关研究进展,包括改型抗体的产生与发展、设计和构建、优点及应用等。

关键词：改型抗体免疫原性抗体亲和力

CMV-IgG亲和力鉴别孕妇原发性CMV感染的意义

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广东医学 2017年第7期38卷 1059-1061页

作者：戴永辉何天文林琳石文尚陈宇罗福东林莉林馥嘉徐建华广东省中医院检验科广东广州510005 广东省妇幼保健院医学遗传中心广东广州511400 广州市妇女儿童医疗中心优生围产研究所广东广州510623

目的检测孕妇样本CMV-IgG抗体亲和力,对排除和确认原发性巨细胞病毒(CMV)感染的性能进行分析,为孕妇CMV感染诊断提供参考依据。方法收集符合要求的114例血清样本,根据血清学状态分为原发感染组(第1组)、既往感染组(第2组)以及无血清转... 详细信息

目的检测孕妇样本CMV-IgG抗体亲和力,对排除和确认原发性巨细胞病毒(CMV)感染的性能进行分析,为孕妇CMV感染诊断提供参考依据。方法收集符合要求的114例血清样本,根据血清学状态分为原发感染组(第1组)、既往感染组(第2组)以及无血清转换记录的CMV感染待定组(第3组),测定样本CMVIgG抗体亲和力,根据第1组和第2组结果分析该方法排除或确认原发性CMV感染的性能,并通过测定无血清转换记录的样本CMV-IgG亲和力来说明该方法在临床检测中的意义。结果第1组CMV-IgG抗体亲和力结果显示27例(93.1%,27/29)孕妇的AI处于20%~45%,1例孕妇CMV-IgG抗体AI>50%。第2组41例(91.1%)孕妇AI>50%,35例(77.8%)孕妇AI>60%,显示高亲和力。第3组12例(30.0%)孕妇AI抗体亲和力中等(45.0%~55.0%),26例(65.0%)孕妇AI>60%。结论 CMV-IgG亲和力测定确认和排除CMV近期感染的性能良好、提高了血清学诊断,能够有效防止侵入性产前诊断。

关键词： CMV 抗体亲和力产前诊断临床意义

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噬菌体抗体库技术的研究进展

军事医学科学院院刊 1997年第1期21卷 58-62页

作者：刘怀田王海涛黄策军事医学科学院微生物学流行病学研究所

噬菌体抗体库（ｐｈａｇｅａｎｔｉｂｏｄｙｌｉｂｒａｒｙ）是将人抗体基因与噬菌粒载体相连，在细菌体内表达而制备的人全套抗体（ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｏｆａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）。利用抗体库技术可制备人源单克隆抗体。这是目前生... 详细信息

噬菌体抗体库（ｐｈａｇｅａｎｔｉｂｏｄｙｌｉｂｒａｒｙ）是将人抗体基因与噬菌粒载体相连，在细菌体内表达而制备的人全套抗体（ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｏｆａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）。利用抗体库技术可制备人源单克隆抗体。这是目前生物技术领域中一项重要的新技术。该文综述了其产生、发展和前景。

关键词：单克隆抗体噬菌体表位多样性抗体亲和力

CGRP抗体Fab片段的表达与PEG修饰工艺研究

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CGRP抗体Fab片段的表达与PEG修饰工艺研究

作者：吴志琳郑州大学

学位级别：硕士

偏头痛是一种复杂的、由神经系统紊乱引发的、具有周期性、致残性、反复发作等特点的持续或间歇性头痛疾病,是继高位截瘫、精神分裂症、痴呆症之后的又一例被世界卫生组织列为严重影响患者工作和生活的致残性疾病,其严重性和影响力可见... 详细信息

偏头痛是一种复杂的、由神经系统紊乱引发的、具有周期性、致残性、反复发作等特点的持续或间歇性头痛疾病,是继高位截瘫、精神分裂症、痴呆症之后的又一例被世界卫生组织列为严重影响患者工作和生活的致残性疾病,其严重性和影响力可见一斑。正因如此针对偏头痛的发病机制及治疗方法的研究也变得刻不容缓。随着数十年的研究和发展,偏头痛的发病机制由最初的“血管学说”转变为如今更为成熟、更具说服力的“神经学说”,并且逐渐发现和证实了降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-related Peptide简称CGRP)在引发偏头痛中的重要生理作用。自此之后,抗CGRP或其受体的单克隆抗体药物作为替代传统偏头痛治疗方式的新型治疗方法开启了偏头痛预防和治疗的新篇章。本研究以抗CGRP的抗体(Anti-CGRP antibody)Fremanezumab为基础,根据大肠杆菌密码子偏好性对其Fab(Fragment of antigen-binding)片段的基因序列进行优化并合成,利用本实验室建立的抗体Fab片段表达系统,基于实验过程中的具体问题进行优化,从最初的信号肽引导的周质分泌到优化后的培养基分泌,实现了Fab片段的高效可溶性表达,并且保证了Fab片段重轻链之间二硫键的正确形成。利用Protein L纯化介质对人抗体κ轻链的特异性结合的特点,对诱导表达后所得培养基进行初步亲和纯化,所得Fab产品相对于诱导菌液体积的产量约10 mg/L即诱导培养体积为1 L的菌液,处理纯化其培养基可得到约10 mg的Fab产品,并通过PhotoShop软件对Fab产品的SDS-PAGE检测结果进行灰度分析计算得出Fab纯度约60%。基于初次纯化纯度较低的问题,本研究采用了Nano SP阳离子交换介质进行二次精细纯化,所得产品经同样的分析方法得出Fab纯度达83%,并根据精细纯化前后Fab总量计算二次精细纯化后收率为62%。最终产品抗CGRP抗体Fab片段在下文中简写为ACFab。基于Fab片段分子量小、体内半衰期短等缺陷,结合蛋白质分子PEG修饰的原理和方法,本研究采用了Fab片段的定点PEG修饰即在Fab片段的重链末端引入半胱氨酸提供一个游离的巯基,经适当还原剂还原后与PEG-马来酰亚胺(PEG-MAL)在正交实验所得最佳条件下进行修饰反应,并对修饰后产物进行阳离子交换纯化获得纯度为97%的Fab-PEG修饰产物。最终采用非竞争性Elisa法检测ACFab及其PEG修饰产物的抗原抗体结合曲线和抗体亲和常数。其中ACFab亲和常数为(7.52±1.57)*10M、ACFab-PEG修饰产物亲和常数为(2.90±0.25)*10M,由此确定了抗CGRP抗体Fab及其PEG修饰产物对抗原CGRP多肽的结合活性及能力,证明了本研究中ACFab原核表达纯化及PEG修饰方案的可行性,为后续的研究及ACFab的大规模生产奠定基础。

关键词：偏头痛降钙素基因相关肽 Fab片段 PEG修饰抗体亲和力

马传染性贫血病毒弱毒疫苗株和强毒株诱导的特异性体液免疫应答差别

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马传染性贫血病毒弱毒疫苗株和强毒株诱导的特异性体液免疫应答差...

作者：朱振营中国农业科学院

学位级别：硕士

目的:体液免疫应答在艾滋病病毒等慢病毒保护性免疫中的意义尚待深入探讨,中国马传染性贫血病毒(EIAV)弱毒疫苗为首例成功应用的慢病毒疫苗,通过研究EIAV弱毒疫苗株和强毒株在诱导特异性体液免疫方面的差别,了解特异性抗体在抵抗EIAV强... 详细信息

目的:体液免疫应答在艾滋病病毒等慢病毒保护性免疫中的意义尚待深入探讨,中国马传染性贫血病毒(EIAV)弱毒疫苗为首例成功应用的慢病毒疫苗,通过研究EIAV弱毒疫苗株和强毒株在诱导特异性体液免疫方面的差别,了解特异性抗体在抵抗EIAV强毒株感染中的作用。方法:本研究共设立疫苗组(EIAV,4匹)、强毒隐性感染组(EIAV,3匹)、强毒急性发病组(EIAV,3匹)、健康对照组(2匹),于接毒后164 d进行高滴度强毒EIAV攻毒试验。应用ELISA方法对血清中病毒囊膜蛋白Env和衣壳蛋白P26抗体的滴度、亲和力及Env抗体的构象依赖性进行动态实相检测。同时采用细胞蚀斑抗体染色方法和逆转录酶检测方法对病毒中和抗体水平进行同期检测。结果:疫苗组和强毒隐性感染组的特异性体液免疫应答均存在一个缓慢成熟的过程,但也有很大差别:(1)疫苗组Env和P26特异性抗体滴度在病毒接种早期(3个月内)均极显著高于强毒隐性感染组(P＜0.01),随时间延长差异消失(P＞0.05),并持续至攻毒后。(2)疫苗组Env抗体的亲和力在病毒接种早期(3个月内)极显著高于强毒隐性感染组(P＜0.01),但随时间延长差异消失(P＞0.05),并持续至攻毒后。P26抗体的亲和力在整个研究过程中无统计学差异(P＞0.05)。(3)疫苗组Env抗体的构象依赖性水平极显著高于强毒隐性感染组(P＜0.01)。(4)疫苗组针对具有强毒特点的EIAV抗体中和活性显著高于强毒隐性感染组(P＜0.05),疫苗组针对弱毒EIAV抗体中和活性极显著高于强毒隐性感染组(P＜0.01)。结论:EIAV弱毒疫苗株和强毒株诱导机体产生抗体的时间、水平和性质存在明显差别,这些差别在病毒感染早期即显现。其中,中和抗体和囊膜蛋白构象依赖性抗体的差别,可能是反映EIAV弱毒疫苗诱导保护性免疫的主要因素之一。

关键词：马传染性贫血病毒弱毒疫苗中和抗体抗体亲和力抗体构象依赖性

靶向EGFRvⅢ单克隆抗体CH12对上皮性卵巢癌的体外研究

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靶向EGFRvⅢ单克隆抗体CH12对上皮性卵巢癌的体外研究

作者：李娜复旦大学

学位级别：硕士

卵巢癌是死亡率居第一位的妇科恶性肿瘤,大约60%～70%的患者在就诊时已处于晚期。目前对于晚期卵巢癌的标准治疗方案是肿瘤细胞减灭术和术后辅以顺铂为基础的联合化疗。耐药的产生直接影响化疗效果及生存率。表皮生长因子受体3型突变体... 详细信息

卵巢癌是死亡率居第一位的妇科恶性肿瘤,大约60%～70%的患者在就诊时已处于晚期。目前对于晚期卵巢癌的标准治疗方案是肿瘤细胞减灭术和术后辅以顺铂为基础的联合化疗。耐药的产生直接影响化疗效果及生存率。表皮生长因子受体3型突变体（EGFRvⅢ）是最常见的EGFR的突变形式。在许多实体瘤脑胶质瘤,非小细胞肺癌,乳腺癌,前列腺癌,和卵巢腺癌中能观察到,并且与较差的临床预后紧密相关。因此EGFRvⅢ在肿瘤的发生和发展过程中起着至关重要的作用,在肿瘤的生物治疗中具有相当的优势。CH12是经12H23抗体改造,杂交瘤技术获得的抗EGFRvⅢ的人鼠嵌合性抗体,其运用前景已在前期肝癌的体外及体内试验中得到证明。本课题拟在研究CH12单抗对卵巢腺癌细胞系在体外的抑瘤效果以及与顺铂联合用药的药效关系。并从细胞周期改变及凋亡的作用进一步解释其联合作用的药效关系。第一部分卵巢上皮性肿瘤细胞系中EGFRVⅢ的表达 [目的]：分别从蛋白水平和RNA水平了解EGFRVⅢ在卵巢癌细胞系SK-OV-3及Caov-3中的表达。[方法]采用蛋白质印记western-blot及反转录聚合酶链式反应RT-PCR法测定卵巢癌细胞系SK-OV-3及Caov-3中EGFRvⅢ的表达水平。 [结果]：在蛋白水平以及核酸水平上两种卵巢癌细胞系均有EGFRvⅢ的表达。 [结论]：在卵巢癌细胞系中能检测到EGFRvⅢ的表达,可以运用抗EGFRVⅢ单克隆抗体CH12靶向卵巢癌EGFRvⅢ进行体外治疗研究。第二部分抗EGFRVⅢ单抗CH12与卵巢癌细胞系SK-OV-3及Caov-3的结合力 [目的]了解抗EGFRvⅢ单克隆抗体与卵巢癌细胞系SK-OV-3及Caov-3的亲和力[方法]：流式细胞术检测抗体CH12和卵巢癌细胞系SK-OV-3及Caov-3的亲和力。[结果]：卵巢癌细胞系SK-OV-3及Caov-3（?）能够有效结合CH12抗体[结论]CH12抗体可以用于对卵巢癌细胞系SK-OV-3及Caov-3靶向EGFRVⅢ的体外治疗研究。第三部分抗EGFRVⅢ单抗CH12联合顺铂对卵巢癌治疗的体外研究 [目的]：抗EGFRVⅢ单抗CH12以及联合顺铂对卵巢癌体外治疗的效果。[方法]Cell Counting Ki-8试验分别检测顺铂（0.1,0.2、0.3、1、2、3ug/m1）,CH12抗体（20、40、80、160、320、400ug/m1）单独用药以及给予恒定浓度的顺铂（IC25=2ug/ml）联合不同浓度的CH12抗体（20.40、80、160.320ug/ml）对卵巢癌细胞系SK-OV-3的细胞增殖抑制作用。根据药物联合指数公式推测两种抗体和顺铂是否存在协同、加合或则拮抗作用。[结果]：顺铂以及单用CH12抗体对卵巢癌细胞系SK-OV-3的抑瘤作用呈剂量依赖性。其中顺铂（0.1,0.2,0.3,1,2,3ug/ml）对SK-OV-3细胞的抑制率为（0.59±2.14）%,（1.35±2.12）%,（2.05±2.13）%,（17.19±6.09）%,（23.60±3.47）%,（50.82±6.99）%,对Caov-3的抑制率为（7.12±3.9）%,（13.36±4.72）%,（24.17±1.99）%,（65.44±6.02）%,（69.71±4.15）%,（77.43±5.98）%。SK-OV-3较Caov-3细胞系更耐药于顺铂,此结果与ATCC提供的细胞系的属性相符。给予不同浓度20,40,80,160,320,400ug/ml)CH12抗体单独作用于耐药细胞株SK-OV-3,细胞抑制率分别为（18.07±13.85）%,（25.53±9.09）%,（36.11±11.66）%,（40.51±2.96）%（44.59±2.51）%,（39.99±3.04）%联合使细胞抑制率为25%浓度的顺铂,CH12抗体浓度依次为（20,40,80,160,320ug/ml）对细胞增殖抑制率分别为（59.26±2.01）%,（63.63±4.47）%,（68.31±1.96）%,（73.58±3.09）%,（75.10±6.92）%.,当联合抑制率为50%时,药物联合结合指数CI=0.6872（＜1）两者有协同作用[结论]：CH12联合顺铂用药组与单用抗体组组间抑制率有显著性差异（p＜0.05）,在联合用药抑制率到50%时,两种药物有协同作用。CH12单克隆抗体对顺铂耐药的卵巢癌细胞系有良好的临床运用潜力。第四部分抗EGFRvⅢ单抗CH12、顺铂以及两药联合对卵巢癌细胞周期及凋亡的影响 [目的]：研究CH12单克隆抗体、顺铂以及二者联合用药分别对卵巢癌SK-OV-3细胞细胞周期分布和诱导凋亡的改变。[方法]：通过流式细胞检测AnneixV-PI双标法选取中间浓度的CH12单抗80

关键词： CH12 EGFRVⅢ 卵巢癌 SK-OV-3 Caov-3 抗体亲和力耐药联合结合指数细胞周期细胞凋亡流式细胞术细胞周期非特异性

儿童接种乙肝疫苗后乙肝表面抗体质和量的变化与HLA-DQB1多态性关联以及其它影响因素

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儿童接种乙肝疫苗后乙肝表面抗体质和量的变化与HLA-DQB1多态性关...

作者：钱长江大连医科大学

学位级别：硕士

目的:观察不同年龄人群乙肝表面抗体阳性率的差异,寻找HLA多态性与乙肝表面抗体水平的相关性。并利用对三个不同年龄组的乙肝表面抗体阳性的患者的抗体总活性、抗体亲和力之间的比较,及抗体总活性和抗体亲和力与血清生化指标之间的关系... 详细信息

目的:观察不同年龄人群乙肝表面抗体阳性率的差异,寻找HLA多态性与乙肝表面抗体水平的相关性。并利用对三个不同年龄组的乙肝表面抗体阳性的患者的抗体总活性、抗体亲和力之间的比较,及抗体总活性和抗体亲和力与血清生化指标之间的关系,来找出影响乙肝表面抗体水平的因素。方法:本实验血清样本来自大连医大学附属第一医院和大连市儿童医院的患者(乙肝表面抗体阳性,乙肝表面抗原阴性,乙肝核心抗体阴性,乙肝e抗体阴性,乙肝e抗原阴性),选取200例血清样本,其中男性100例,女性100例。按年龄将样本分为四个组:1-2岁组,男女各25例;6-8岁组,男女各25例;24-26岁组,男女各25例。6-8岁组乙肝表面抗体阴性对照组男女各25例。首先对6-8岁组的HLA-DQB1基因分型进行检测。用LIASON全自动化学发光分析仪对乙肝表面抗体阳性的血清进行一定比例的连续稀释后检测,直到检测稀释样本为阴性为止,经线性转化求得总活性和亲和力。利用日立7180全自动生化分析仪对四组血清进行生化项目检测。找出抗体总活性和抗体亲和力与生化指标之间的相关性。另选取70例血清样本,进行乙肝表面抗体中和表面抗原试验,其中成年组(乙肝表面抗体阳性,乙肝表面抗原阴性,乙肝核心抗体阳性,乙肝e抗体阳性,乙肝e抗原阴性)35例,儿童组(乙肝表面抗体阳性,乙肝表面抗原阴性,乙肝核心抗体阴性,乙肝e抗体阴性,乙肝e抗原阴性)35例。结果:HLA-DQB1多态性与乙肝表面抗体水平无统计学关系。1-2岁乙肝表面抗体总活性与铁蛋白,天门冬氨酸氨基转移酶,血清总蛋白,血清白蛋白,血清尿酸,血清尿素氮,血清钙离子,血清镁离子,胱抑素C均有相关性。1-2岁乙肝表面抗体总活性与血清谷丙氨酸氨转移酶,血糖,肌酐,磷,NT-proBNP无相关。1-2岁组抗体亲和力与血清谷丙氨酸氨转移酶,天门冬氨酸基转移酶有相关性。1-2岁组抗体亲和力与总蛋白,白蛋白,尿酸,血糖,尿素氮,肌酐,钙,镁,磷,胱抑素C,铁蛋白,NT-proBNP无相关。6-8岁年龄组总活性与血清尿素氮,血清胱抑素C有相关性。6-8岁年龄组总活性与谷丙氨酸,天门冬氨酸,总蛋白,白蛋白,尿酸,血糖,肌酐,钙,镁,磷,铁蛋白,NT-proBNP无相关。6-8年龄组亲和力与血清谷丙氨酸氨基转移酶,总蛋白,血糖,血尿素氮,血肌酐,血磷均有相关性。6-8年龄组亲和力与谷丙氨酸,天门冬氨酸,白蛋白,尿酸,钙,镁,胱抑素C,铁蛋白,NT-proBNP无相关性。24-26岁组总活性与血清白蛋白,血清钙离子有相关性。6-8岁乙肝表面抗体阳性与阴性组血清尿酸,磷,白细胞是影响抗体产生因素。乙肝恢复期成人和健康儿童乙肝表面抗体活性存在显著性差异。结论:同一水平的疫苗诱发的表面抗体的中和作用不及自然感染人群所产生的表面抗体,在不同年龄儿童中乙肝表面抗体阳性率和总活性也有所不同,可能和不同年龄的生理,营养和发育有关。

关键词： HLA-DQB1 乙肝表面抗体抗体亲和力年龄

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抗体药物的设计及其研究进展

国际生物制品学杂志 2016年第5期39卷 252-259页

作者：王明蓉史晋海何勇智代云见余馨丛聪何明跃成都生物制品研究所有限责任公司重组药物研究室 610023 Tianjin International Joint Academy of Biomedicine Tianjin 300457 China

先进的展示技术为重组抗体的筛选和改造提供了有效而灵活的方法.通过展示技术可以获得更适用于诊断和治疗的优化分子,而后者不能直接通过动物免疫接种的方式获得.展示技术可通过自动化或与新一代测序技术和阵列技术联合应用得到进一步提... 详细信息

先进的展示技术为重组抗体的筛选和改造提供了有效而灵活的方法.通过展示技术可以获得更适用于诊断和治疗的优化分子,而后者不能直接通过动物免疫接种的方式获得.展示技术可通过自动化或与新一代测序技术和阵列技术联合应用得到进一步提高,形成高通量筛选技术平台,用于筛选多种对应大量基因组编码靶标的抗体.从头设计抗体已开始成为制造新抗体的一种策略,但仍具有技术挑战性.然而,抗体-抗原结构数据库的不断增加和计算工具的不断开发,都表明这些挑战是可以克服的.预计未来以物理分子模拟知识为基础的计算方法,将成为提高抗体设计准确性和成功性的主要驱动力.

关键词：药物设计抗体单链抗体互补决定区抗体亲和力

儿童原发性传染性单核细胞增多症中血清EBV抗体与DNA载量检测的诊断意义

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现代检验医学杂志 2009年第5期24卷 34-37页

作者：高立伟谢正德刘亚谊王燕申昆玲首都医科大学附属北京儿童医院病毒研究室北京100045

目的探讨EB病毒（EBV）抗体及血清EBV—DNA载量检测在诊断儿童EB病毒感染传染性单核细胞增多症中的意义。方法收集2007年1月～2008年10月间入住北京儿童医院住院治疗的130例EBV感染传染性单核细胞增多症患儿，采用间接免疫荧光法检测EB... 详细信息

目的探讨EB病毒（EBV）抗体及血清EBV—DNA载量检测在诊断儿童EB病毒感染传染性单核细胞增多症中的意义。方法收集2007年1月～2008年10月间入住北京儿童医院住院治疗的130例EBV感染传染性单核细胞增多症患儿，采用间接免疫荧光法检测EBV特异性抗体及抗体亲和力，荧光定量PCR方法检测血清中EBV-DNA载量。结果在130例儿童EBV感染传染性单核细胞增多症病例中，入院时血清EBV抗体反应存在多种类型，抗EBV-CA-IgM阳性率达95．4％，随着时间推移，EBV特异性抗体及抗体亲和力出现相应的变化。77例进行血清EBV—DNA检测，总阳性率为15．6％（12／77），平均拷贝数为1．5×10^4copies／ml，动态监测提示EBV—DNA载量亦随时间变化而变化。结论血清EBV—CA—IgM结合EBV—CA—IgG亲和力检测，可以提高原发性EBV感染传染性单核细胞增多症诊断的敏感度。血清中EBV—DNA检测在原发性EBV感染传染性单核细胞增多症诊断中的作用有待进一步研究。

关键词： EB病毒传染性单核细胞增多症血清学抗体亲和力