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异甘草素改善2型糖尿病异常糖脂代谢机制研究

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药学学报 2024年第1期59卷 105-118页

作者：陈姿伊杨晓雪丁文文汪逗逗何平刘颖北京中医药大学生命科学学院北京102488

异甘草素(isoliquiritigenin,ISL)是甘草中的一种查尔酮类化合物,具有良好的抗炎和抗氧化等药理活性。课题组前期研究发现,ISL具有改善2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)糖脂代谢紊乱的潜力,因此本文拟解析其作用机制。体内实... 详细信息

异甘草素(isoliquiritigenin,ISL)是甘草中的一种查尔酮类化合物,具有良好的抗炎和抗氧化等药理活性。课题组前期研究发现,ISL具有改善2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)糖脂代谢紊乱的潜力,因此本文拟解析其作用机制。体内实验采用高脂高糖饮食结合腹腔注射链脲佐菌素的方法处理C57BL/6J小鼠,构建T2DM小鼠模型,动物福利和实验过程均遵循北京中医药大学实验动物伦理委员会的规定;体外实验以人肝癌HepG2细胞作为实验细胞系,采用棕榈酸钠(sodium palmitate,SP)诱导构建胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)细胞模型。考察ISL对小鼠体重、空腹血糖、肝脏组织病理变化的作用效果,同时利用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay,ELISA)及实时荧光定量PCR法(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)等检测ISL对糖脂代谢关键靶点的调控作用,并利用分子对接和分子动力学模拟对ISL与关键靶点的相互作用进行检验。结果显示:ISL可显著降低T2DM小鼠空腹血糖水平,降低糖异生途径关键酶丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase,PC)、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和果糖-1,6-二磷酸酶(fructose-1,6-bisphosphatase,FBP)的转录水平和蛋白活性,下调转录因子肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α)与cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)的转录和蛋白水平,从而抑制T2DM小鼠肝脏糖异生;ISL可降低肝脏总胆固醇(total cholesterol,TC)和甘油三酯(triglycerides,TG)含量,上调脂质摄取、脂肪酸氧化和脂质输出相关基因的转录水平,下调脂质合成相关基因的转录水平。综上,ISL可抑制T2DM小鼠肝脏糖异生,促进脂质分解,抑制脂质合成,改善T2DM引起的糖脂代谢紊乱。

关键词：异甘草素 2型糖尿病糖脂代谢紊乱糖异生脂代谢

异甘草素通过HDAC3抑制血管内皮细胞的炎症反应

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西安交通大学学报（医学版） 2023年第6期44卷 852-858页

作者：卢治言李奕男袁玥马子阳罗媛琳陈力方张艺蓉王维蓉西安交通大学医学部基础医学院实验动物学系陕西西安710061 西安交通大学医学部转化研究院心血管研究所陕西西安710061

目的研究异甘草素对血管内皮细胞炎症反应的保护作用,以及异甘草素是否通过组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)调控血管内皮细胞的炎症反应。方法以人脐静脉内皮细胞(HUVECs)为研究对象,分别给予脂多糖(LPS)刺激、不同浓... 详细信息

目的研究异甘草素对血管内皮细胞炎症反应的保护作用,以及异甘草素是否通过组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)调控血管内皮细胞的炎症反应。方法以人脐静脉内皮细胞(HUVECs)为研究对象,分别给予脂多糖(LPS)刺激、不同浓度异甘草素联合LPS处理细胞、HDAC3特异性抑制剂和异甘草素联合LPS处理细胞,Real-time PCR和Western blotting检测细胞炎症因子和HDAC3的mRNA和蛋白表达。雄性C57BL/6J小鼠随机分为溶剂对照组和异甘草素组,颈动脉结扎手术建立小鼠急性血管炎症模型,Real-time PCR检测小鼠颈动脉炎症因子和HDAC3的mRNA表达。利用分子对接模型,从分子结构上揭示异甘草素和HDAC3之间的结合程度。结果与溶剂对照组相比,异甘草素组中LPS刺激所升高的血管内皮细胞炎症因子NLRP3、IL-1β、IL-18、MCP-1和ICAM-1的mRNA表达降低,细胞HDAC3的mRNA和蛋白表达降低。此外,颈动脉结扎的手术组小鼠中,异甘草素组的血管炎症因子NLRP3、IL-1β和HDAC3的mRNA表达降低。分子对接结果显示异甘草素与HDAC3之间具有结构上的契合性,而且HDAC3特异性抑制剂RGFP966能够进一步促进异甘草素对血管内皮细胞炎症因子表达的抑制作用。结论异甘草素可能通过HDAC3抑制血管内皮细胞的炎症反应。

关键词：异甘草素组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3) 血管内皮细胞炎症反应

异甘草素纳米混悬剂的制备及其体内药动学研究

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中成药 2022年第5期44卷 1379-1385页

作者：刘勇华张留超郭晓娜黄河科技学院河南郑州450005

目的制备异甘草素纳米混悬剂,并评价其体内药动学。方法沉淀-高压均质法制备纳米混悬剂,考察稳定剂种类、药物与稳定剂比例、均质压力、均质次数对粒径、PDI的影响,测定粒径、Zeta电位、载药量、体外溶出。大鼠分别灌胃给予异甘草素、... 详细信息

目的制备异甘草素纳米混悬剂,并评价其体内药动学。方法沉淀-高压均质法制备纳米混悬剂,考察稳定剂种类、药物与稳定剂比例、均质压力、均质次数对粒径、PDI的影响,测定粒径、Zeta电位、载药量、体外溶出。大鼠分别灌胃给予异甘草素、物理混合物、纳米混悬剂的0.5%CMC-Na混悬液(50 mg/kg),于0、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 h采血,HPLC法测定异甘草素血药浓度,计算主要药动学参数。结果最优处方为药物与稳定剂[PVP K30-泊洛沙姆188(1∶1)]比例1∶3,均质压力100 MPa,均质次数12次。所得纳米混悬剂呈球形,平均粒径为(163.5±6.8)nm,PDI为0.109±0.12,Zeta电位为(-34.1±2.6)mV,载药量为(24.36±0.83)%,45 min内累积溶出度为90.37%。与原料药、物理混合物比较,纳米混悬剂t_(max)缩短(P异甘草素累积溶出度和口服生物利用度。

关键词：异甘草素纳米混悬剂制备体内药动学沉淀-高压均质法 HPLC

异甘草素治疗糖尿病脑病的网络药理学分析和实验验证

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南京中医药大学学报 2023年第11期39卷 1113-1121页

作者：付传君陶家盛杨靓廖丽秀谭欣欣李中正李先辉吉首大学生物资源与环境科学学院湖南吉首416000 吉首大学医学院湖南吉首416000 吉首大学药学院湖南吉首416000

目的基于网络药理学分析和体外实验探讨异甘草素(Isoliquiritigenin,ILG)治疗糖尿病脑病(Diabetic encephalopathy,DE)的作用机制。方法利用HERB数据库和SwissTargetPrediction数据库预测ILG的作用靶点,再通过GeneCards、OMIM和PharmGkb获取DE相关疾病靶点,并通过Venny软件获得ILG作用靶点与DE相关疾病靶点的交集靶点;借助STRING数据库绘制PPI网络,使用Cytoscape 3.9.1软件筛选出核心靶点;利用R 4.0.3软件进行GO功能和KEGG信号通路富集分析;最后使用分子对接技术和体外实验进行验证。结果共筛选出65个ILG-DE交集靶点;通过拓扑分析,得到8个核心靶点为EGFR、ESR1、PTGS2、PPARG、GSK3β、CDK2、PIK3R1和F3。GO功能和KEGG通路富集分析显示LIG抗DE涉及多个生物学过程,影响多种细胞组分和分子功能,如对脂多糖的反应、蛋白磷酸化、蛋白激酶活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性等。涉及的信号通路包括PI3K-Akt信号通路、癌症中的蛋白多糖信号通路、内分泌抵抗通路等。分子对接结果显示8个核心靶点与ILG均有较好的结合,其中GSK3β与ILG的结合能为-7.22 kcal·mol~(-1)。体外实验表明ILG可以改善SH-SY5Y细胞高糖损伤,并激活P13K/AKT/GSK3β信号通路。结论 ILG可能通过作用于GSK3β调控P13K/AKT/GSK3β信号通路,进而改善DE。

关键词：网络药理学分子对接糖尿病脑病异甘草素

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异甘草素及其衍生物逆转多药耐药的机制

山东大学学报（理学版） 2023年第7期58卷 32-36,51页

作者：景云荣马秋菊陈阳刘文丽周微赵临襄牡丹江师范学院生命科学与技术学院黑龙江牡丹江157011 江苏天士力帝益药业有限公司江苏淮安223003 沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016

对异甘草素衍生物ISL-1、ISL-2的结构进行表征,并检测了其多药耐药逆转活性,进一步利用P-gp高表达的犬肾细胞MDCK-MDR1模型,考察异甘草素及其衍生物与P-gp的相互作用。实验结果表明,异甘草素、ISL-1和ISL-2对乳腺癌耐药细胞株MDA435/LCC... 详细信息

对异甘草素衍生物ISL-1、ISL-2的结构进行表征,并检测了其多药耐药逆转活性,进一步利用P-gp高表达的犬肾细胞MDCK-MDR1模型,考察异甘草素及其衍生物与P-gp的相互作用。实验结果表明,异甘草素、ISL-1和ISL-2对乳腺癌耐药细胞株MDA435/LCC6 MDR具有不同程度的逆转作用,同时均是P-gp的弱底物,具有显著的抑制P-gp外排的作用,有望成为高效低毒的多药耐药逆转剂。

关键词：异甘草素衍生物 P糖蛋白多药耐药逆转剂

异甘草素通过下调基质金属蛋白酶抑制人脑胶质瘤干细胞迁移和侵袭

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浙江大学学报（医学版） 2018年第2期47卷 181-186页

作者：党莹林瑜亮孙红军孙建军李长栋荔志云兰州军区总医院神经外科甘肃兰州730050 西安市红会医院功能神经外科陕西西安710054 甘肃省第二人民医院神经外科甘肃兰州730030

目的:探讨异甘草素对人脑胶质瘤干细胞迁移和侵袭能力的影响及相关机制。方法:免疫荧光法检测SHG44人脑胶质瘤干细胞的干性特征;transwell实验观察SHG44人脑胶质瘤干细胞的迁移和侵袭能力;实时定量RT-PCR法和蛋白质印迹法分别检测SHG44... 详细信息

目的:探讨异甘草素对人脑胶质瘤干细胞迁移和侵袭能力的影响及相关机制。方法:免疫荧光法检测SHG44人脑胶质瘤干细胞的干性特征;transwell实验观察SHG44人脑胶质瘤干细胞的迁移和侵袭能力;实时定量RT-PCR法和蛋白质印迹法分别检测SHG44人脑胶质瘤干细胞中基质金属蛋白酶(MMP)2和MMP-9的 mRNA和蛋白表达量。结果:SHG44细胞中干细胞标志物CD133和Nestin呈阳性表达。20μmol/L和80μmol/L的异甘草素作用于胶质瘤干细胞48 h后,迁移细胞数分别为76±5和42±4,与阴性对照组(85±6)差异有统计学意义(均P异甘草素组迁移细胞数少于20μmol/L异甘草素组(P异有统计学意义(均P异甘草素组穿透滤膜至小室背面的细胞数少于20μmol/L异甘草素组(P异甘草素组MMP-2、MMP-9 mRNA和蛋白表达量低于20μmol/L异甘草素组(P异甘草素可通过下调MMP-2和MMP-9的表达抑制胶质瘤干细胞迁移和侵袭。

关键词：神经胶质瘤/药物疗法干细胞异甘草素基质金属蛋白酶9 基质金属蛋白酶2 肿瘤侵润细胞运动

异甘草素通过介导拓扑异构酶Ⅰ对脑胶质瘤细胞生长抑制的研究

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中国临床药理学杂志 2022年第18期38卷 2143-2146页

作者：钟敬波徐成海南省人民医院药学部海南海口570311 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院辽宁沈阳110000

目的探讨异甘草素对脑胶质瘤U87细胞生长的抑制作用。方法将脑胶质瘤U87细胞分为空白组、对照组和实验组。空白组给予0.5μmol·L^(-1)二甲基亚砜150μL;对照组给予0.5μmol·L^(-1)喜树碱150μL;实验组给予0.5μmol·L^(-1)异甘草素150... 详细信息

目的探讨异甘草素对脑胶质瘤U87细胞生长的抑制作用。方法将脑胶质瘤U87细胞分为空白组、对照组和实验组。空白组给予0.5μmol·L^(-1)二甲基亚砜150μL;对照组给予0.5μmol·L^(-1)喜树碱150μL;实验组给予0.5μmol·L^(-1)异甘草素150μL。用噻唑蓝法检测细胞的生长抑制率,用蛋白质印迹法检测胱天蛋白酶-3(Caspase-3)蛋白的表达水平。分别用0.01~100.00μmol·L^(-1)的喜树碱和异甘草素处理脑胶质瘤U87细胞,并用琼脂糖凝胶电泳法测定其对拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ,TOPⅠ)活性的影响。结果干预12,24,36和48 h后,与空白组比较,实验组和对照组的增殖均受到明显的抑制,且实验组的增殖抑制率均显著大于对照组,并随着时间延长更为显著。在高浓度(10.00~100.00μmol·L^(-1))范围内,异甘草对TOPⅠ抑制率均显著高于喜树碱,差异均有统计学意义(均P异均有统计学意义(均P异均有统计学意义(均P异甘草素可通过介导拓扑异构酶TOP I活性,发挥抑制脑胶质瘤U87细胞增殖的作用。

关键词：异甘草素喜树碱脑胶质瘤U87细胞生长抑制

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异甘草素对大鼠肝纤维化的治疗作用及其机制

安徽医科大学学报 2023年第4期58卷 649-654页

作者：张畦安祯祥何远利贵州中医药大学第一临床医学院贵阳55000 贵州中医药大学第一附属医院消化内科贵阳550001 贵州中医药大学第一附属医院老年病科贵阳550001

目的探讨异甘草素(ISL)对肝纤维化(HF)的治疗作用及其机制。方法将45只SD大鼠随机分为正常组、模型组、秋水仙碱组(阳性对照,0.1 mg/kg)、ISL高、低剂量组(ISL 40、10 mg/kg)。除正常组外,其余各组采用50%四氯化碳(CCl4)橄榄油溶液(1.... 详细信息

目的探讨异甘草素(ISL)对肝纤维化(HF)的治疗作用及其机制。方法将45只SD大鼠随机分为正常组、模型组、秋水仙碱组(阳性对照,0.1 mg/kg)、ISL高、低剂量组(ISL 40、10 mg/kg)。除正常组外,其余各组采用50%四氯化碳(CCl4)橄榄油溶液(1.5 ml/kg)腹腔注射建立HF模型,每周2次,持续8周。造模结束后各组大鼠按照每天10 ml/kg灌胃相应药物,共4周。末次给药后,测定大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量;计算肝脏指数;HE及Masson染色观察肝组织病理变化;实时荧光定量PCR检测低氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA表达水平;免疫组化、Western blot检测肝组织中HIF-1α、VEGF蛋白的表达情况。结果与正常组相比:模型组大鼠血清中ALT、AST含量上升(P<0.01),肝脏指数升高(P<0.01),大鼠纤维组织增生,胶原容积分数增加(P<0.01),肝组织内HIF-1α、VEGF mRNA表达水平上升(P<0.01);免疫组化及Western blot检测均表明模型组HIF-1α、VEGF蛋白表达水平上升(P<0.01)。与模型组相比:ISL高、低剂量组血清中ALT、AST水平降低(P<0.01),肝脏指数下降(P<0.01),纤维化组织增生减轻,胶原容积分数下降(P<0.05),HIF-1α、VEGF基因表达水平下调(P<0.01);免疫组化检测表明ISL高、低剂量组HIF-1α蛋白水平降低(P<0.01,P<0.05),VEGF蛋白表达水平降低(P<0.01);Western blot检测表明ISL高剂量组HIF-1α、VEGF蛋白表达水平降低(P<0.05)。结论 ISL对CCl4诱导HF模型大鼠有显著的治疗效果,其作用机制可能与调节HIF-1α、VEGF蛋白表达水平有关。

关键词：肝纤维化低氧诱导因子-1α 血管内皮生长因子异甘草素

异甘草素抑制癫痫发生中NLRP3/CASPASE-1/GSDMD参与的神经元损伤

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异甘草素抑制癫痫发生中NLRP3/CASPASE-1/GSDMD参与的神经元损伤

作者：刘超越山东大学

学位级别：硕士

研究背景癫痫(Epilepsy)是一种常见的神经系统疾病,起病及诱发因素复杂多样。研究表明,当大脑受到致痫性损伤时会激活神经炎症和氧化应激损伤,增加神经元兴奋性,降低痫性阈值,促进癫痫发作;反之,癫痫发作也会加重神经系统发生炎症、氧... 详细信息

研究背景癫痫(Epilepsy)是一种常见的神经系统疾病,起病及诱发因素复杂多样。研究表明,当大脑受到致痫性损伤时会激活神经炎症和氧化应激损伤,增加神经元兴奋性,降低痫性阈值,促进癫痫发作;反之,癫痫发作也会加重神经系统发生炎症、氧化应激损伤,诱导神经细胞发生程序性死亡(Programmed cell death,PCD)。细胞焦亡(Pyroptosis)是一种依赖于炎性半胱天冬酶-1(Cysteinyl aspartate specific proteinase-1,CASPASE-1)并伴有大量促炎症因子释放的PCD,由焦孔素(Gasdermins,GSDMs)跨膜成孔蛋白执行,可通过 NOD 样受体蛋白 3(Nucleotide-binding oligomerization domain like receptor thermal protein domain associated protein,NLRP3)炎症小体依赖性方式激活。在癫痫动物模型和癫痫患者中均有焦亡相关报道,但焦亡在癫痫中的作用机制尚不清楚,仍需进一步探索。异甘草素(Isoliquiritigenin,ISL)是在甘草中分离得到的一种黄酮类化合物,主要通过靶向炎性体来发挥抗炎作用,通过激活核因子E2相关因子2(NF-E2-related factor 2,NRF2)发挥抗氧化功能。课题组前期研究证实,ISL预处理可减轻红藻氨酸(Kainic acid,KA)致痫早期引起的神经元炎性损伤,但其对癫痫发生中的神经元焦亡是否存在一定的抑制作用仍需进一步探索。研究目的本实验目的为探讨焦亡通路在癫痫发生中的致病机制,探索ISL对焦亡损伤的抑制作用,明确ISL是否通过抑制NLRP3/CASPASE-1/GSDMD参与的信号通路发挥抗焦亡及神经元保护作用。研究方法1、利用脑立体定位仪行侧脑室注射KA诱导小鼠癫痫模型,术后根据Racine行为学分级法及旷场行为实验评估癫痫小鼠模型。2、通过癫痫小鼠与正常小鼠海马组织转录组测序,进行差异表达基因及焦亡相关通路功能富集,筛选高度与细胞焦亡相关的致病靶基因。3、构建小胶质-神经元细胞体外共培养模型,在LPS及Nig联合刺激下诱导神经元焦亡损伤模型,并给予不同ISL药物浓度进行拯救实验。通过CCK-8增殖实验明确LPS+Nig致神经元细胞焦亡的浓度及ISL最适拯救浓度;流式细胞检测评估细胞损伤情况;化学检测试剂盒检测各组神经元细胞活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)及超氧化物歧化酶(SOD)含量及活性,明确氧化应激损伤情况;Western Blot测定焦亡相关分子 NLRP3、CASPASE-1、cleaved-CASPASE-1、GSDMD 及 GSDMD-nt的蛋白表达水平;ELISA测定细胞培养液IL-1β及IL-18的表达水平情况。研究结果1、侧脑室注射KA成功诱导小鼠癫痫模型,癫痫早期小鼠活动轨迹简单,反应迟缓,探索行为减少。2、通过对癫痫小鼠与正常小鼠海马组织转录组测序分析,对差异表达基因进行焦亡相关通路功能富集,筛选出高度与细胞焦亡相关的致病靶基因:Nlrp3、Caspase-1、Gsdmd。利用Western Blot进一步证实NLRP3、CASPASE-1、GSDMD在癫痫小鼠海马中过表达。3、在LPS 10μg/mL、Nig 2μM浓度的刺激下,神经元细胞活性下降,显微镜下可见部分神经元细胞膜涨破伴泡沫状物流出;流式细胞仪检测神经元损伤率升高;神经元ROS及MDA含量增加,CAT、SOD活性减弱;Western Blot检测NLRP3、CASPASE-1、cleaved-CASPASE-1、GSDMD、GSDMD-nt 表达增强;ELISA 检测培养液 Il-1β及 IL-18含量增加。4、在LPS、Nig刺激后予ISL2μM拯救。与给药前相比,给药后神经元细胞活性升高,显微镜下损伤细胞数目减少;流式细胞仪检测神经元损伤率降低;神经元ROS及MDA含量减少,CAT、SOD活性升高;Westrn Blot检测NRF2表达增强,NLRP3、CASPASE-1、cleaved-CASPASE-1、GSDMD、GSDMD-nt 表达减弱;ELISA 检测培养液Il-1β及IL-18含量减少。研究结论癫痫发病早期,焦亡相关基因(Nlrp3、Caspase-1、Gsdmd)显著性表达,小鼠海马神经元NLRP3/CASPASE-1/GSDMD参与的焦亡通路被激活。中药提取物ISL抑制NLRP3/CASPASE-1/GSDMD通路,减轻神经元损伤,从而在癫痫中发挥神经元的保护作用。本课题为ISL成为防治神经损伤的潜在候选药物提供新的理论基础及试验依据。

关键词：癫痫细胞焦亡 NOD样受体蛋白3 半胱天冬酶-1 焦孔素D 异甘草素