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干扰素调节因子7影响狂犬病病毒致病性的分子机制研究

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干扰素调节因子7影响狂犬病病毒致病性的分子机制研究

作者：吕磊华中农业大学

学位级别：硕士

狂犬病(Rabies)是一种被狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)感染引起的人兽共患病。RABV属于嗜神经病毒,其病理症状主要为致死性的脑炎,出现发病症状后致死率接近100%,目前缺少有效的治疗方法。目前大多数发达国家采用在宠物广泛疫苗接种的... 详细信息

狂犬病(Rabies)是一种被狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)感染引起的人兽共患病。RABV属于嗜神经病毒,其病理症状主要为致死性的脑炎,出现发病症状后致死率接近100%,目前缺少有效的治疗方法。目前大多数发达国家采用在宠物广泛疫苗接种的手段基本消灭了人间狂犬病,而对于医疗卫生条件落后的发展中国家而言,狂犬病仍是极大的威胁。由于加大了对狂犬病的防控,自2007年以来我国狂犬病发病人数从2007年的3302例降为2017年的516例,总数降低了84.37%。但从当前形势看要在2030年消除人间狂犬病的目标仍然十分艰巨。目前RABV的致病机制研究领域中仍存在许多未解之谜,亟待深入研究从而为狂犬病临床治疗方案的开发奠定基础,早日解除狂犬病对人和动物的威胁。干扰素调节因子7(Interferon regulatory factor 7,IRF7)是诱导Ⅰ型干扰素(interferons,ⅠFN)产生的重要参与者,凭借着调控多种细胞因子参与到天然免疫和适应性免疫中。据报道,相比WT小鼠,IRF7小鼠对西尼罗病毒(West Nile Virus,WNV)更易感,但未有研究表明IRF7是否在RABV感染过程中发挥作用。因此,本课题利用IRF7小鼠来探究IRF7对RABV致病性的影响。在后肢肌肉攻毒条件下的致病性实验中,IRF7小鼠相比WT小鼠表现为发病时间提前和死亡率升高,说明RABV在IRF7缺失情况下致病性增强,暗示着IRF7参与RABV感染诱导的外周免疫应答激活。利用RT-q PCR检测感染部位、脊髓和脑组织中的病毒载量,发现缺失IRF7小鼠各组织中病毒载量均高于WT小鼠,值得注意的是,两者在感染早期感染部位病毒量存在差异,说明分布在外周中的IRF7抑制了RABV在后肢大腿肌肉部位的复制。为了探究IRF7抑制RABV复制的机制,一方面,我们检测了引流淋巴结中各种细胞因子的表达水平,其中MCP-1、MIP-1α和MIP-1β的表达水平在缺失IRF7后受到影响。了解到MCP-1、MIP-1α、MIP-1β三者都隶属于趋化因子中的CC家族,主要负责单核细胞在机体内分布和动态平衡,推测IRF7可能通过诱导趋化因子的产生参与免疫细胞如p DC、c DC和巨噬细胞向淋巴结内招募。利用流式细胞术比较发现,在感染后的第4天和第6天,IRF7小鼠引流淋巴结中这三种细胞的数量皆少于WT小鼠,这与我们的推测相符。另一方面,为了探究p DC、c DC和巨噬细胞在被RABV激活后IRF7如何直接发挥作用,我们用RABV分别直接感染这些体外诱导的细胞群,检测细胞上清中的病毒滴度以及胞内病毒基因组、IFNα和ISG的表达水平,发现IRF7参与p DC和巨噬细胞抑制病毒以及诱导IFNα和ISG的表达的过程,而在c DC中IRF7作用不明显,分析可能是因为IRF7的本底水平具有细胞特异性。在中枢感染条件下的攻毒实验中,IRF7小鼠相比WT小鼠表现为发病时间提前,死亡率升高,脑各分区中的病毒载量更高,说明IRF7在中枢感染情况下也能影响RABV致病性。检测两种小鼠中枢中各种细胞因子的表达水平发现,缺失IRF7后中枢几乎丧失产生IFNα的能力,而各种炎症因子的表达水平却比WT组高,利用脑组织切片发现IRF7小鼠脑内炎症和病变情况更为剧烈。外周和中枢的IRF7都参与RABV感染引起的机体抗病毒应答。在外周,IRF7一方面促进p DC、c DC和巨噬细胞的招募;另一方面参与诱导p DC、c DC和巨噬细胞中IFNα和ISG的表达。在中枢,IFNα的产生在一定程度上受IRF7调控。

关键词：狂犬病病毒干扰素调节因子7 致病性抗病毒天然免疫抗原递呈细胞 Ⅰ型干扰素中和抗体

干扰素调节因子7在炎症和癌症中的作用研究进展

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赣南医学院学报 2020年第9期40卷 907-911页

作者：田洪波谢璐陈亚运刘志平赣南医学院赣南医学院基础医学院赣南医学院炎症与免疫中心江西赣州341000

干扰素调节因子7(IRF7)是IRF家族成员之一,与IRF3是二聚体,位于模式识别受体(PRRs)介导的信号通路下游,对Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)的产生至关重要。IRF7激活可能抑制细菌感染以及部分呼吸道病毒诱导的炎症,但却促进过敏性哮喘的发生。IRF7可... 详细信息

干扰素调节因子7(IRF7)是IRF家族成员之一,与IRF3是二聚体,位于模式识别受体(PRRs)介导的信号通路下游,对Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)的产生至关重要。IRF7激活可能抑制细菌感染以及部分呼吸道病毒诱导的炎症,但却促进过敏性哮喘的发生。IRF7可能抑制某些肿瘤生长和转移,尤其是骨转移,但可能由于影响肿瘤微环境而促进胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌的生长。我们总结了IRF7作为一种多功能因子,其通过调节IFN-Ⅰ产生或IFN-Ⅰ非依赖的信号通路在炎症和癌症相关疾病中的作用的最新研究进展。

关键词：干扰素调节因子7 炎症癌症

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干扰素调节因子7与肿瘤关系研究进展

国际外科学杂志 2017年第1期44卷 60-63页

作者：李恩亮邬林泉南昌大学第二附属医院肝胆外科

干扰素调节因子7首次在EB病毒感染环境中克隆，是诱导I型干扰素产生的关键调节因子。异常表达I型干扰素与多种疾病有关，如肿瘤和自身免疫性疾病等。越来越多的证据表明，干扰素调节因子7是具有多种功能的转录因子，不仅调节机体的炎症... 详细信息

干扰素调节因子7首次在EB病毒感染环境中克隆，是诱导I型干扰素产生的关键调节因子。异常表达I型干扰素与多种疾病有关，如肿瘤和自身免疫性疾病等。越来越多的证据表明，干扰素调节因子7是具有多种功能的转录因子，不仅调节机体的炎症、免疫反应，而且参与调节肿瘤的形成、细胞侵袭等多种生物功能。为此，本文结合最新进展对干扰素调节因子7和肿瘤的关系进行综述。

关键词：干扰素干扰素调节因子7 肿瘤

干扰素调节因子7对人类8型疱疹病毒复制的影响

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干扰素调节因子7对人类8型疱疹病毒复制的影响

作者：张天政南开大学

学位级别：硕士

干扰素调节因子7(Interferon regulator factor 7,IRF7)是宿主抗病毒防御反应的关键性调节因子,它在诱导Ⅰ型干扰素的合成,以及在细胞先天免疫反应中都扮演着极其重要的角色,是干扰素调节因子家族中最重要的成员之一。本文初步确定了I... 详细信息

干扰素调节因子7(Interferon regulator factor 7,IRF7)是宿主抗病毒防御反应的关键性调节因子,它在诱导Ⅰ型干扰素的合成,以及在细胞先天免疫反应中都扮演着极其重要的角色,是干扰素调节因子家族中最重要的成员之一。本文初步确定了IRF7对人类8型疱疹病毒(HHV-8)复制的影响,实验证实,IRF7能够抑制HHV-8的复制。重组病毒rKSHV.219初次感染293T细胞系后,能在病毒复制和转录激活蛋白(RTA)的作用下进入裂解状态,转染后表达的IRF7能够在一定程度上抑制RTA介导的激活和裂解;在Vero细胞系中建立起稳定的潜伏感染的重组病毒rKSHV.219,会维持低水平的裂解复制,通过本文工作发现,IRF7能够将rKSHV.219维持在潜伏状态,抑制其向裂解状态的转换。使用RNA干扰的方法可消除IRF7的表达,解除IRF7对病毒复制的抑制作用。 IRF7的活性可能受到乙酰化、泛素化和类泛素化修饰的调控,而这些修饰一般都发生在赖氨酸残基,我们猜测,赖氨酸残基在IRF7的修饰过程中可能具有重要的作用。本文用定点突变的方法将IRF7中的6个赖氨酸残基分别突变为相同电荷的精氨酸,最终获得IRF7全部15个赖氨酸残基的单氨基酸突变体,并将野生型和突变型IRF7表达质粒分别转染293T和携带rKSHV.219的Vero细胞系,以检测赖氨酸突变对IRF7功能的影响。结果表明,赖氨酸残基影响IRF7的功能,包括激活IFNα1启动子的能力、激活IFNβ启动子的能力、抑制RTA激活ORF57启动子的能力、抑制初次感染病毒进入裂解复制的能力和抑制潜伏感染病毒进入裂解复制的能力。大部分赖氨酸残基突变其影响是基本一致的,即突变体与野生型相比其多种功能协同表现为不变、减弱或丧失:有的突变体IRF7功能表现接近野生型,比如IRF7 K50R、K209R;有的突变体IRF7功能比野生型IRF7有了一定程度的减弱,如IRF7 K45R;有的突变体IRF7功能较野生型IRF7几乎完全丧失,比如IRF7 K92R。本文工作为研究IRF7对病毒复制的影响和蛋白修饰在IRF7功能中的作用积累了材料,为进一步阐明IRF7在宿主抗病毒防御反应中的作用提供新的思路。

关键词：干扰素调节因子7 赖氨酸残基裂解复制激活抑制

生物信息学分析鉴定干扰素调节因子7作为早期糖尿病肾病免疫损伤枢纽基因的研究

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上海医学 2022年第12期45卷 809-817页

作者：张冬梅张丽玲高利超朱婷婷西南医科大学附属医院肾病内科四川省肾脏疾病临床医学研究中心四川泸州646000

目的分析糖尿病肾病(DN)中肾小管差异表达基因(DEGs)的生物学功能和潜在机制。方法从NCBI-GEO数据库中检索获得GSE95376高通量测序数据,利用ARCHS4数据库及R语言软件相关程序包处理、分析并筛选出DEGs,应用CTD数据库搜索DN相关基因,最... 详细信息

目的分析糖尿病肾病(DN)中肾小管差异表达基因(DEGs)的生物学功能和潜在机制。方法从NCBI-GEO数据库中检索获得GSE95376高通量测序数据,利用ARCHS4数据库及R语言软件相关程序包处理、分析并筛选出DEGs,应用CTD数据库搜索DN相关基因,最终筛选出CTD数据库与NCBI-GEO测序数据共有的差异表达基因(co-DEGs)。应用Cytoscape软件构建co-DEGs编码蛋白质的相互作用网络及模块分析,并利用DAVID 6.8在线生物信息数据库对co-DEGs进行京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路和基因本体论(GO)富集分析。将富集在Module-1的基因与富集在免疫反应集群中的基因进行维恩图分析,鉴定出免疫应答核心基因群,应用cytoHubba插件筛选出最关键的枢纽基因。通过体外细胞实验对枢纽基因进行进一步验证。对枢纽基因进行通路分析,绘制整合的信号通路图。结果通过ARCH4数据库及R语言软件的limma软件包分析GSE95376数据集,发现早期DN小鼠的4个干预时间点有435个DEGs,其中表达上调的基因130个,表达下调的基因305个。将上述CTD数据库DN(CTD-DN)相关基因与GSE95376数据集4个时间点co-DEGs进行维恩图可视化分析,找到229个co-DEGs。利用STRING在线工具分析该229个DEGs编码的蛋白质间的相互作用关系,使用MCODE插件筛选出最重要的模块Module-1,提示该模块中的26个基因之间关系紧密,其主要功能:对病毒的防御反应、应对病毒、免疫系统过程、先天免疫反应、细胞对IFN-β的反应。进一步将26个基因与富集在免疫应答集群中的DEGs进行维恩图分析,得到11个参与免疫应答的关键DEGs:干扰素调节因子7(IRF 7)、IIGP 1、IFIT 3、OASL 1、DDX 58、IFIT 2、IFIT 1、IFIH 1、RSAD 2、HERC 6和BST 2。应用Cytoscape软件的4种不同的计算方法(MCC、Degree、EPC和MNC)得出排序,均提示IRF 7位于这11个差异基因相互作用的核心位置。结论免疫过程在早期DN肾小管损伤中起着重要作用。枢纽基因IRF 7参与了这一过程。

关键词：糖尿病肾病干扰素调节因子7 生物信息学免疫损伤差异表达基因

鸡传染性支气管炎病毒MM41株感染对干扰素调节因子7的影响

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中国家禽 2016年第15期38卷 15-20页

作者：何怡宁戴锦龙谢智文曹艳杰韦平韦天超磨美兰广西大学动物科学技术学院广西南宁530005

为探讨鸡传染性支气管炎病毒（IBV）感染对天然免疫关键分子干扰素调节因子7（IRF7）的影响，为IBV致病及免疫机制研究提供理论依据，应用实时荧光定量PCR和West-ernblot技术检测了IBV感染鸡气管和肾脏中鹏F7mRNA和蛋白表达水平，并用... 详细信息

为探讨鸡传染性支气管炎病毒（IBV）感染对天然免疫关键分子干扰素调节因子7（IRF7）的影响，为IBV致病及免疫机制研究提供理论依据，应用实时荧光定量PCR和West-ernblot技术检测了IBV感染鸡气管和肾脏中鹏F7mRNA和蛋白表达水平，并用免疫组化方法观察了IRF7在气管和肾脏中的定位，同时检测IBV载量及蛋白的表达。结果表明，IBV感染后气管中馏F7mRNA明显上调并在接种后3～5d（3-5dpi）显著上调（P〈0．05），分别上调13．42和6．16倍，蛋白水平在5和11dpi明显高于对照组，5～8dpi核转位明显，肾脏中侬F7mRNA仅在8dpi显著上调2．15倍（P〈0．05），蛋白水平在5和8dpi明显高于对照组，8dpi核转位明显。气管中IBV载量在1～11dpi迅速上升，5dpi达到峰值，肾脏中8dpi达到峰值。IRF7的表达和活化与IBV含量呈一致性。研究表明，IBVM41株感染后上调并激活了气管和肾脏中的IRF7，使其发生核转位，IRF7在抗IBV天然免疫反应中具有重要作用，气管和肾脏中的IRF7免疫应答存在一定差异性。

关键词：鸡传染性支气管炎病毒干扰素调节因子7 天然免疫

抗小鼠干扰素调节因子7多克隆抗体的制备及鉴定

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军事医学 2022年第9期46卷 673-676,681页

作者：杨锡琴邹滔张耀林张纪岩军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的获得小鼠干扰素调节因子7(IRF7)抗原,制备抗小鼠IRF7多克隆抗体并鉴定。方法构建原核表达质粒pET‐28a(+)‐IRF7,在大肠杆菌中表达IRF7,用Ni柱纯化获得抗原后,分别采用MnJ胶体锰佐剂和弗氏佐剂制备免疫原,3次免疫后心脏取血分离血清... 详细信息

目的获得小鼠干扰素调节因子7(IRF7)抗原,制备抗小鼠IRF7多克隆抗体并鉴定。方法构建原核表达质粒pET‐28a(+)‐IRF7,在大肠杆菌中表达IRF7,用Ni柱纯化获得抗原后,分别采用MnJ胶体锰佐剂和弗氏佐剂制备免疫原,3次免疫后心脏取血分离血清,采用间接ELISA法测定血清效价、纯化试剂盒纯化抗体、Western印迹和免疫沉淀对抗体生物学活性进行鉴定。结果在大肠杆菌中成功表达IRF7并获得纯蛋白。两种佐剂制备的多抗血清,效价均可达到810×10^(3)倍。血清纯化后获得抗IRF7抗体,经Western印迹鉴定,两个多克隆抗体均能够特异识别真核表达的IRF7蛋白,并在免疫沉淀外源表达IRF7时,其效果明显优于商业化抗体。结论成功制备了抗IRF7多克隆抗体,为后续研究IRF7功能及作用机制奠定了基础。

关键词：干扰素调节因子7 表达纯化多克隆抗体鉴定

肝细胞中固有干扰素调节因子7的表达及其抗病毒作用

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吉林大学学报（医学版） 2012年第2期38卷 183-186,F0002页

作者：齐月金清龙温晓玉牛俊奇吉林大学第一医院肝胆胰内科吉林长春130021

目的:检测肝细胞中固有表达的干扰素调节因子7(IRF7)在免疫过程中的作用,揭示IRF7固有表达对肝细胞抵御病毒感染的影响。方法:以原代肝细胞、永生化肝细胞HuS-E/2以及肝肿瘤细胞株HuH-7细胞作为研究对象,利用仙台病毒(SV)感染原代肝细胞... 详细信息

目的:检测肝细胞中固有表达的干扰素调节因子7(IRF7)在免疫过程中的作用,揭示IRF7固有表达对肝细胞抵御病毒感染的影响。方法:以原代肝细胞、永生化肝细胞HuS-E/2以及肝肿瘤细胞株HuH-7细胞作为研究对象,利用仙台病毒(SV)感染原代肝细胞和HuH-7细胞,以RT-PCR法检测IFNα1、IFNβ、IFNλ3及视黄酸诱导基因蛋白(RIG-I)的诱导表达,以IRF7显性负性突变体表达载体pcDNA3-7DN转染HuS-E/2细胞,RT-PCR法及实时定量PCR检测上述基因的诱导变化。IRF7表达载体pcDNA3-IRF7转染HuH-7细胞后,进行2a型HCV病毒株JFH1感染,间接免疫荧光法检测HCV感染情况。结果:SV感染12 h内,HuH-7细胞中未检测到明显的IFNα1、IFNβ、IFNλ3和RIG-I的诱导表达;而在SV感染早期(3 h),原代肝细胞中即可检测到上述基因的mRNA条带。IRF7功能受到抑制后,RT-PCR结果显示SV感染的肝细胞中上述基因表达在感染早期的mRNA条带灰度降低;实时定量PCR可见SV感染3 h内,上述基因mRNA诱导表达水平均显著降低(P7的HuH-7细胞中JFH1感染后未检测到明显的HCV信号。结论:肝细胞中固有IRF7的表达与细胞感染后的免疫反应密切相关,对于防御病毒感染起到重要作用。

关键词：干扰素调节因子7 肝细胞病毒感染免疫反应

通过TCGA数据库研究干扰素调节因子7在肾透明细胞癌中的作用

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泌尿外科杂志（电子版） 2021年第4期13卷 40-44页

作者：宋道庆房志卿范医东昆山市康复医院泌尿外科江苏昆山215300 山东大学齐鲁医院泌尿外科济南250012

目的通过TCGA数据库研究干扰素调节因子7(interferon regulatory factor 7,IRF7)在肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)中的表达,并分析其表达水平对ccRCC患者预后的影响,探讨与其表达相关的基因网络。方法利用Ualcan... 详细信息

目的通过TCGA数据库研究干扰素调节因子7(interferon regulatory factor 7,IRF7)在肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)中的表达,并分析其表达水平对ccRCC患者预后的影响,探讨与其表达相关的基因网络。方法利用Ualcan、GEPIA、人类蛋白质图谱(human protein atls,HPA)、TIMER 2.0等数据库分析ccRCC组织中IRF7 mRNA和蛋白质水平变化。运用Ualcan、GEPIA、HPA数据库研究IRF7表达与ccRCC临床病理学参数的关系及对预后的影响。在String-DB数据库中探索并验证IRF7基因在细胞信号转导通路中的位置以及与其关系密切的上下游基因。结果IRF7在ccRCC中的表达升高,差异有统计学意义(P7高表达组患者较低表达组生存率降低,差异有统计学意义(P7在ccRCC组织中呈高表达,且高表达是ccRCC患者预后的不利因素,为后续的ccRCC研究提供重要的理论依据。

关键词：干扰素调节因子7 肾透明细胞癌预后基因网络