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布格替尼致罕见光敏性皮疹并发视觉障碍1例

医药导报 2023年第8期42卷 1240-1242页

作者：张慧沈珠陶宏潘杰毛娇娇曹斌苏州大学附属第二医院药学部苏州215004

1病例资料患者,女,74岁,身高155 cm,体质量49 kg。2017年因咳嗽入院,CT检查发现肺占位伴骨转移和淋巴结转移,活检病理示:浸润性肺腺癌,基因检测示:间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变,诊断:肺恶性肿瘤(T_(X)N_(X)M_... 详细信息

1病例资料患者,女,74岁,身高155 cm,体质量49 kg。2017年因咳嗽入院,CT检查发现肺占位伴骨转移和淋巴结转移,活检病理示:浸润性肺腺癌,基因检测示:间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变,诊断:肺恶性肿瘤(T_(X)N_(X)M_(1)Ⅳ期)伴骨和淋巴结转移。2017年8月医嘱予克唑替尼250 mg,bid,靶向治疗,定期复查,病情稳定。2020年12月出现头晕,复查头颅CT提示脑转移,于外院行伽马刀治疗。

关键词：布格替尼 ALK抑制剂非小细胞肺癌光敏性皮疹视觉障碍

基于美国FDA不良事件报告系统数据库的布格替尼风险信号挖掘

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药物不良反应杂志 2023年第1期25卷 34-39页

作者：付中华郭子寒王萌萌杜琼翟青河南省人民医院药学部郑州450003 复旦大学附属肿瘤医院药剂科上海200032

目的挖掘布格替尼不良事件(AE)风险信号,为该药临床安全使用提供参考。方法检索FDA不良事件报告系统数据库,收集2017年4月1日至2022年3月31日以布格替尼为主要怀疑药物的AE报告。采用国际医学用语词典24.0版的首选术语(PT)和系统器官分... 详细信息

目的挖掘布格替尼不良事件(AE)风险信号,为该药临床安全使用提供参考。方法检索FDA不良事件报告系统数据库,收集2017年4月1日至2022年3月31日以布格替尼为主要怀疑药物的AE报告。采用国际医学用语词典24.0版的首选术语(PT)和系统器官分类(SOC)对AE进行标准化和分类,采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值比(PRR)法进行布格替尼AE风险信号挖掘,报告数≥3、ROR≥2且ROR的95%置信区间(CI)下限>1或报告数≥3、PRR≥2且χ^(2)>4的AE定义为阳性信号,对得到的阳性PT信号进行描述性分析。结果纳入分析的AE报告为1564例,涉及672个PT,采用ROR法和PRR法分析,获得52个阳性PT,涉及16个SOC。报告数排在前10位的PT为疲劳、腹泻、恶心、咳嗽、血肌酸磷酸激酶异常、呼吸困难、头痛、皮疹、呕吐和高血压,均为说明书中常见AE;信号强度排在前10位的PT是垂体梗死、放射性坏死、淀粉酶升高、食管静脉曲张、早饱、脂肪酶升高、血肌酸磷酸激酶异常、肺毒性、活化部分凝血活酶时间延长和光敏反应,其中排在第1、2、4、5、8、10位的PT在药品说明书中未见记载。肺炎和间质性肺疾病为布格替尼严重AE,报告数分别为31和8例。52个PT中共有28个在药品说明书中未收录,涉及12个SOC。结论布格替尼的主要不良事件为腹泻、恶心、咳嗽、血肌酸磷酸激酶异常等,其严重AE如肺炎、间质性肺疾病均有报告,与药品说明书记载的常见不良反应一致。此外,布格替尼还可能导致垂体梗死、放射性坏死、肺毒性、光敏反应等,临床应予警惕。

关键词：蛋白酪氨酸激酶类酶抑制剂数据挖掘布格替尼不良事件

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布格替尼合成工艺研究

布格替尼合成工艺研究

作者：李梦玲河北科技大学

学位级别：硕士

肺癌严重威胁人类生命健康,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85%,第二代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂布格替尼(Brigatinib)在治疗NSCLC方面起着重要作用,它能够有效抑制克唑替尼的耐药性突变。此外,Brigatinib正在研究的适应症还包括... 详细信息

肺癌严重威胁人类生命健康,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85%,第二代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂布格替尼(Brigatinib)在治疗NSCLC方面起着重要作用,它能够有效抑制克唑替尼的耐药性突变。此外,Brigatinib正在研究的适应症还包括纤维肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤等,由此可以看出Brigatinib具有良好的市场前景。我们对文献报道的合成路线进行总结分析,制定了一条新的合成路线,以5-氟-2-硝基苯甲醚为原料,与4-哌啶酮水合物盐酸盐取代合成1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(D),化合物D与N-甲基哌嗪在三乙酰氧基硼氢化钠作还原剂,二氯甲烷作溶剂的条件下进行还原胺化、最后再经过锌粉还原合成2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(3);亚磷酸二乙酯与甲基溴化镁进行格式反应合成二甲基氧膦(A),化合物A在醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作双催化剂、磷酸钾作碱、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下与邻碘苯胺进行Buchwald-Hartwig反应、再与2,4,5-三氯嘧啶进行取代合成2,5-二氯-N-[2-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(2),化合物2和化合物3在三氟乙酸和乙二醇单甲醚中进行取代合成Brigatinib,优化后的路线提高了反应总收率,由37.3%提高到40.4%,合成化合物E时,由三乙酰氧基硼氢化钠代替氰基硼氢化钠,避免了有毒副产物的生成,化合物2和化合物3进行取代时,由三氟乙酸和乙二醇单甲醚条件代替了文献中的微波加热反应,简化了操作过程。所合成的化合物和目标化合物结构经H-NMR确证。

关键词：非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂布格替尼合成优化

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抗肿瘤药布格替尼的合成

合成化学 2018年第9期26卷 707-710页

作者：周海平倪迎港秦海芳刘巧云常州工程职业技术学院江苏常州213164

以2-碘苯胺为起始原料,经"一锅法"反应制得{2-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基]苯基}二甲基氧化膦(3); 1-甲基-4-(哌啶-4基)哌嗪(4)与5-氟-2-硝基苯甲醚反应后,经氢化还原得2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-苯胺(6); 3和6反应合成... 详细信息

以2-碘苯胺为起始原料,经"一锅法"反应制得{2-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基]苯基}二甲基氧化膦(3); 1-甲基-4-(哌啶-4基)哌嗪(4)与5-氟-2-硝基苯甲醚反应后,经氢化还原得2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-苯胺(6); 3和6反应合成了布格替尼,总收率48. 5%,纯度99. 6%,其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

关键词：布格替尼抗肿瘤药 ALK抑制剂 “一锅法” 药物合成工艺优化

原料药布格替尼中有关物质的HPLC分析方法研究

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广东化工 2021年第12期48卷 198-200页

作者：王亚萍上海柏狮生物科技有限公司上海201403

本文建立了HPLC测定布格替尼原料药中有关物质的分析方法:采用Phenomenex Gemini C(18)(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以乙腈-0.5%三乙胺(磷酸调pH为7.2)为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min-1,柱温35℃,检测波长254 nm。结果表明:在选定... 详细信息

本文建立了HPLC测定布格替尼原料药中有关物质的分析方法:采用Phenomenex Gemini C(18)(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以乙腈-0.5%三乙胺(磷酸调pH为7.2)为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min-1,柱温35℃,检测波长254 nm。结果表明:在选定的色谱条件下,可实现主峰与各杂质峰良好分离,杂质02、杂质03、杂质04和布格替尼定量限分别为0.0271μg·mL^(-1)、0.1096μg·mL^(-1)、0.0268μg·mL^(-1)、0.1009μg·mL^(-1),分别在浓度范围0.0271~4.0650μg·mL^(-1)(r=1)、0.1096~4.1100μg·mL^(-1)(r=0.9995)、0.0268~4.0200μg·mL^(-1)(r=0.9997)、0.1009~3.7845μg·mL^(-1)(r=0.9993)内浓度与峰面积呈良好线性关系,且平均回收率(n=3)分别为104.5%、93.4%、96.0%。本法专属性好,灵敏度高,可用于布格替尼的有关物质测定。

关键词： HPLC 布格替尼定量限线性关系回收率

布格替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

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中国药业 2023年第9期32卷 I0001-I0004页

作者：郑晓辉赵振营张惠娟史桂玲天津市人民医院天津300121

目的为临床治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)提供参考。方法检索布格替尼的相关文献,总结其化学结构、临床研究及不良反应方面的研究进展。结果从化学结构上看,布格替尼能与目标蛋白结合,使其具有更好的靶向性。相较于... 详细信息

目的为临床治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)提供参考。方法检索布格替尼的相关文献,总结其化学结构、临床研究及不良反应方面的研究进展。结果从化学结构上看,布格替尼能与目标蛋白结合,使其具有更好的靶向性。相较于第1代ALK-TKIs克唑替尼,其治疗ALK阳性NSCLC及脑转移ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率、无进展生存期、总生存期均更有优势,常见不良反应为胃肠道、血液系统、循环系统、呼吸系统反应。结论布格替尼作用靶点明确,在控制ALK阳性NSCLC患者的脑转移、延长生存期方面具有优势。

关键词：布格替尼非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂临床研究

治疗非小细胞肺癌新药——布格替尼(brigatinib)

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医药导报 2017年第12期36卷 1448-1456页

作者：陈本川湖北丽益医药科技有限公司武汉430205

布格替尼(brigatinib)最初由美国Ariad制药公司研制。Ariad制药公司后来被武田制药株式会社收购,成为武田制药旗下的子公司,负责在美国上市和销售。布格替尼是新一代的酪氨酸激酶(TK)抑制药,对间变性淋巴瘤激酶(ALK+)转移性非小细胞肺癌... 详细信息

布格替尼(brigatinib)最初由美国Ariad制药公司研制。Ariad制药公司后来被武田制药株式会社收购,成为武田制药旗下的子公司,负责在美国上市和销售。布格替尼是新一代的酪氨酸激酶(TK)抑制药,对间变性淋巴瘤激酶(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者有显著的疗效,2016年8月30日美国食品药品管理局(FDA)授予布格替尼对第一代ALK+NSCLC治疗药克唑替尼(crizotinib)已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用于ALK+NSCLC治疗罕用药地位,给予上市申请优先审评及允许申请资料滚动递交的待遇。FDA于2017年4月28日批准布格替尼上市,商品名为Alunbrigtm。该文对布格替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词：布格替尼 brigatinib 酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶癌,肺,非小细胞

间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂布格替尼的药理作用与临床评价

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临床药物治疗杂志 2018年第6期16卷 32-36页

作者：杨雪倪倩裴艺芳封宇飞北京医院药学部国家老年医学中心药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室北京100730

布格替尼(brigatinib)是第2代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制ALK自身磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3、AKT、ERK1/2,以及S6在体外和体内的磷酸化,而表现出对4种EML4-ALK的突变体形式的体内抗肿瘤活性。对间变性... 详细信息

布格替尼(brigatinib)是第2代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制ALK自身磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3、AKT、ERK1/2,以及S6在体外和体内的磷酸化,而表现出对4种EML4-ALK的突变体形式的体内抗肿瘤活性。对间变性淋巴瘤激酶转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者有显著疗效。美国食品与药品管理局于2017年4月批准布格替尼上市,本文以布格替尼为关键词进行文献检索,并对其作用机制、药动学、临床评价、用法用量、药物相互作用及安全性等进行综述。

关键词：布格替尼间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌转移性药理作用临床评价

1例肺腺癌合并深静脉血栓及EGFR19del/T790M/cis-C797S突变的治疗分析

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中国药师 2020年第4期23卷 682-685页

作者：陈敏杜鸣夏飞廖亚玲许鑫胡光煦张国伟江汉大学附属湖北省第三人民医院药学部武汉430033 中国人民解放军中部战区总医院药剂科

1例56岁女性患者,诊断肺腺癌Ⅳ期合并表皮生长因子(EGFR)(+),靶向治疗2年余。因脑转移伴颅内水肿入院,给予地塞米松联合贝伐珠单抗治疗5 d后,静脉彩超提示右下肢静脉多发血栓,先后给予华法林3 mg·d^-1、4.5 mg·d^-1治疗,10 d后患者右... 详细信息

1例56岁女性患者,诊断肺腺癌Ⅳ期合并表皮生长因子(EGFR)(+),靶向治疗2年余。因脑转移伴颅内水肿入院,给予地塞米松联合贝伐珠单抗治疗5 d后,静脉彩超提示右下肢静脉多发血栓,先后给予华法林3 mg·d^-1、4.5 mg·d^-1治疗,10 d后患者右下肢水肿减轻。血浆基因检测示:EGFR19del/T790M/cis-C797S三重突变,给予布格替尼(90 mg,po,qd)和西妥昔单抗(600 mg,iv,每月1次)治疗,1个月后患者胸部彩超提示大量胸水,胸部CT提示疾病进展。因拒绝抗肿瘤治疗,给予胸腔积液穿刺置管引流对症处理。

关键词：肺腺癌深静脉血栓华法林布格替尼