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富马酸二甲酯减轻帕金森病模型鼠神经损伤的作用机制

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中国组织工程研究 2025年第5期29卷 989-994页

作者：逯冉冉周旭张利杰杨新玲新疆医科大学第二附属医院新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市830028 新疆生产建设兵团医院新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市830000 新疆医科大学新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市830054

背景:帕金森病是一种特征为多巴胺能神经元进行性丢失的多因素神经系统疾病,富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)在神经退行性疾病中具有强大的神经保护和免疫调节作用。目的:探究DMF对MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的神经保护机制。方法... 详细信息

背景:帕金森病是一种特征为多巴胺能神经元进行性丢失的多因素神经系统疾病,富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)在神经退行性疾病中具有强大的神经保护和免疫调节作用。目的:探究DMF对MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的神经保护机制。方法:选取24只C57BL/6系小鼠,随机将其分为对照组、模型组及DMF低剂量和DMF高剂量组。除对照组外,其余各组小鼠腹腔注射MPTP 30 mg/kg,1次/d,连续注射5 d,建立帕金森病的动物模型。每次注射MPTP后间隔30 min给予小鼠灌胃,DMF低剂量组和DMF高剂量组每天分别灌胃DMF 30,50 mg/kg,1次/d,对照组和模型组灌同等剂量的生理盐水,连续灌胃7 d。通过行为学检测、Western Blot、氧化应激标志物检测和免疫组织化学染色等方法,分析DMF对MPTP诱导的帕金森病小鼠氧化应激和Keap1/Nrf2信号通路的调节作用,以及DMF对多巴胺神经元变性的保护机制。结果与结论:①与模型组比较,DMF低剂量组小鼠的运动迟缓和姿势平衡障碍得到明显改善(P二醛明显升高,超氧化物歧化酶表达降低(P二醛的产生,增加了超氧化物歧化酶的表达(P酸羟化酶蛋白表达较对照组明显减少(P<0.01),而DMF低剂量组小鼠的黑质多巴胺能神经元数目和蛋白表达增多(P<0.01),DMF高剂量组改善更明显(P<0.01)。④模型组Keap1蛋白表达升高伴随Nrf2蛋白表达降低;与模型组相比,DMF组降低了Keap1蛋白表达且伴随Nrf2蛋白表达增多(P<0.01)。⑤结果说明,DMF对帕金森病小鼠黑质区Keap1/Nrf2通路有调控作用,且与剂量呈现正相关(P<0.01),推测DMF依赖于Keap1/Nrf2信号发挥神经元保护作用。

关键词：富马酸二甲酯 DMF Keap1 Nrf2 帕金森病氧化应激神经元变性

富马酸二甲酯减轻帕金森病模型鼠神经损伤的作用机制

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中国组织工程研究 2024年

作者：逯冉冉周旭张利杰杨新玲新疆医科大学新疆生产建设兵团医院新疆医科大学第二附属医院

背景：帕金森病是一种特征为多巴胺能神经元进行性丢失的多因素神经系统疾病，富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)在神经退行性疾病中具有强大的神经保护和免疫调节作用。目的：探究DMF对MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的神经保护机制。... 详细信息

背景：帕金森病是一种特征为多巴胺能神经元进行性丢失的多因素神经系统疾病，富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)在神经退行性疾病中具有强大的神经保护和免疫调节作用。目的：探究DMF对MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的神经保护机制。方法：选取24只C57BL/6系小鼠，随机将其分为对照组、模型组及DMF低剂量和DMF高剂量组。除对照组外，其余各组小鼠腹腔注射MPTP30 mg/kg,1次/d，连续注射5 d，建立帕金森病的动物模型。每次注射MPTP后间隔30 min给予小鼠灌胃，DMF低剂量组和DMF高剂量组每天分别灌胃DMF 30,50 mg/kg,1次/d，对照组和模型组灌同等剂量的生理盐水，连续灌胃7 d。通过行为学检测、Western Blot、氧化应激标志物检测和免疫组织化学染色等方法，分析DMF对MPTP诱导的帕金森病小鼠氧化应激和Keap1/Nrf2信号通路的调节作用，以及DMF对多巴胺神经元变性的保护机制。结果与结论：(1)与模型组比较，DMF低剂量组小鼠的运动迟缓和姿势平衡障碍得到明显改善(P 二醛明显升高，超氧化物歧化酶表达降低(P 二醛的产生，增加了超氧化物歧化酶的表达(P 酸羟化酶蛋白表达较对照组明显减少(P <0.01)，而DMF低剂量组小鼠的黑质多巴胺能神经元数目和蛋白表达增多(P <0.01),DMF高剂量组改善更明显(P <0.01)。(4)模型组Keap1蛋白表达升高伴随Nrf2蛋白表达降低，与模型组相比，DMF组降低了Keap1蛋白表达且伴随Nrf2蛋白表达增多(P <0.01)。(5)结果说明，DMF对帕金森病小鼠黑质区Keap1/Nrf2通路有调控作用，且与剂量呈现正相关(P <0.01)，推测DMF依赖于Keap1/Nrf2信号发挥神经元保护作用。

关键词：富马酸二甲酯 DMF Keap1 Nrf2 帕金森病氧化应激神经元变性

富马酸二甲酯对过氧化氢诱导心脏微血管内皮细胞铁死亡的影响

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实用医学杂志 2023年第12期39卷 1494-1499页

作者：王赛高静胜利油田中心医院心内科山东东营257000

目的探讨富马酸二甲酯(DMF)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导人心脏微血管内皮细胞(HCMEC)铁死亡的影响及其机制。方法体外培养血管内皮细胞,使用H_(2)O_(2)处理内皮细胞,并用不同浓度DMF干预内皮细胞,采用CCK⁃8法测细胞增殖;ELISA法检测细... 详细信息

目的探讨富马酸二甲酯(DMF)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导人心脏微血管内皮细胞(HCMEC)铁死亡的影响及其机制。方法体外培养血管内皮细胞,使用H_(2)O_(2)处理内皮细胞,并用不同浓度DMF干预内皮细胞,采用CCK⁃8法测细胞增殖;ELISA法检测细胞炎症水平;Western blot检测铁死亡蛋白GPX4和ACSL4,以及Nrf2/HO⁃1和JAK2/STAT1通路蛋白的改变。结果CCK8实验结果表明,与对照组相比,H_(2)O_(2)可诱导HCMEC增殖能力下降,而DMF成浓度依赖性促进HCMEC增殖(P酸化水平的增加(P酸化水平(P<0.05)。使用Nrf2抑制剂ML385干预细胞,发现其可明显减弱DMF对细胞铁死亡的抑制和HCMEC损伤的保护作用。结论DMF能抑制H_(2)O_(2)诱导的HCMEC炎症和铁死亡。Nrf2/HO⁃1和JAK2/STAT1通路可能在DMF介导的HCMEC保护作用中起到关键作用。

关键词：心房颤动心脏微血管内皮铁死亡富马酸二甲酯

富马酸二甲酯治疗复发型多发性硬化的最小成本分析

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中国药房 2022年第24期33卷 3005-3009页

作者：李伟孙轶竹方佳殷剑中国药科大学国际医药商学院南京211198 天津开心生活科技有限公司上海200030 中国医学科学院老年医学研究院北京100730

目的评估富马酸二甲酯对比芬戈莫德治疗复发型多发性硬化(RMS)的经济性。方法从我国卫生体系角度出发,采用最小成本分析法评估富马酸二甲酯对比芬戈莫德治疗RMS的经济性。模型研究时限为2年,贴现率为5%。成本包括药品费用、治疗监测费... 详细信息

目的评估富马酸二甲酯对比芬戈莫德治疗复发型多发性硬化(RMS)的经济性。方法从我国卫生体系角度出发,采用最小成本分析法评估富马酸二甲酯对比芬戈莫德治疗RMS的经济性。模型研究时限为2年,贴现率为5%。成本包括药品费用、治疗监测费用和不良反应处理费用,相关参数来自公开发表的文献、政府公开文件及专家访谈。对基础分析结果进行单因素敏感性分析,对模型研究时限进行情境分析。结果在已有的临床研究中,不同维度的间接Meta分析结果均显示,富马酸二甲酯和芬戈莫德在临床疗效上类似。在模型模拟的2年内,患者接受富马酸二甲酯治疗所花费的平均总成本为91756.3元,接受芬戈莫德的患者所花费的平均总成本为163761.5元,前者的医疗费用支出比后者平均减少了72005.2元。将研究时限延长至3年,接受富马酸二甲酯治疗的患者的医疗费用支出比接受芬戈莫德治疗的患者平均减少了105420.8元。对基础分析结果影响最大的因素为芬戈莫德的药品治疗费用。在敏感性分析的参数浮动范围内,增量成本均为负数,表明基础分析结果稳健。结论基于我国卫生体系角度,富马酸二甲酯治疗RMS比芬戈莫德更具经济性。

关键词：富马酸二甲酯芬戈莫德复发型多发性硬化最小成本分析法

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富马酸二甲酯

中国药物化学杂志 2013年第5期23卷 424-424页

作者：杜婷婷胡春沈阳药科大学

由Biogen Idec公司开发的富马酸二甲酯（商品名Tecfidera）于2013年3月27日获得美国FDA批准上市[1]，它是一种NF-kappaB（NFKB）的激活抑制剂，该药为胶囊剂，用于治疗多发性硬化症（multiple sclerofis,MS）。富马酸二甲酯的中文化学... 详细信息

由Biogen Idec公司开发的富马酸二甲酯（商品名Tecfidera）于2013年3月27日获得美国FDA批准上市[1]，它是一种NF-kappaB（NFKB）的激活抑制剂，该药为胶囊剂，用于治疗多发性硬化症（multiple sclerofis,MS）。富马酸二甲酯的中文化学名称：（E）-2-丁烯二酸二甲酯；英文化学名称：dimethyl（E）-butenedioate；分子式：C6H804；分子量：144．13；CAS登记号：624-49-7。

关键词：富马酸二甲酯 Biogen Idec公司多发性硬化症化学名称美国FDA 批准上市商品名

富马酸二甲酯调节巨噬细胞极化状态对原发免疫性血小板减少症小鼠的治疗效果

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中国免疫学杂志 2023年第10期39卷 2021-2027页

作者：宋传龙焦红杰海力其古丽·努日丁赵莉严媚新疆医科大学第一附属医院儿内一科乌鲁木齐830054

目的:探究富马酸二甲酯(DMF)通过调节巨噬细胞极化影响原发免疫性血小板减少症(ITP)的作用。方法:将BALB/c小鼠分为对照组、ITP组、DMF低剂量组和DMF高剂量组,每组15只,除对照组外,其余3组小鼠均构建ITP模型,DMF低、高剂量组小鼠分别以1... 详细信息

目的:探究富马酸二甲酯(DMF)通过调节巨噬细胞极化影响原发免疫性血小板减少症(ITP)的作用。方法:将BALB/c小鼠分为对照组、ITP组、DMF低剂量组和DMF高剂量组,每组15只,除对照组外,其余3组小鼠均构建ITP模型,DMF低、高剂量组小鼠分别以10 mg/kg、20 mg/kg DMF灌胃,1次/d,连续14 d;全自动血细胞分析仪检测小鼠外周血血小板(PLT)、红细胞(RBC)、白细胞(WBC)以及血红蛋白(Hb)水平;ELISA法检测小鼠血清IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17及TGF-β1水平;电子天平称量小鼠体质量、脾脏、胸腺,计算脏器指数;HE染色观察小鼠脾脏组织和骨髓组织内巨核细胞数目;免疫荧光染色检测小鼠脾脏组织内巨噬细胞极化情况;流式细胞术测定小鼠外周血中巨噬细胞极化情况。结果:同一时间点下造模小鼠外周血血小板数量较对照组小鼠明显下降(P<0.05),说明造模成功;造模后,与对照组比较,ITP组小鼠PLT、RBC及Hb均下降,WBC升高(P<0.05),血清中IFN-γ、IL-2及IL-17均升高,TGF-β1、IL-4及IL-10均下降(P<0.05),脾脏指数升高(P<0.05),脾脏与骨髓中巨核细胞数目均增加(P<0.05),脾脏组织内M1型巨噬细胞标记CD68^(+)CD86^(+)阳性表达率升高,M2型巨噬细胞标记CD68^(+)CD206^(+)阳性表达率降低(P<0.05),外周血内F4/80^(+)CD86^(+)标记细胞比例升高,F4/80^(+)CD206^(+)标记细胞比例则降低(P<0.05);与ITP组比较,DMF低剂量组小鼠PLT升高,WBC下降(P<0.05),DMF高剂量组小鼠PLT、RBC及Hb均升高,WBC下降(P<0.05),DMF低、高剂量组血清中IFN-γ、IL-2及IL-17均下降,TGF-β1、IL-4及IL-10均升高(P<0.05),脾脏指数降低(P<0.05),脾脏与骨髓中巨核细胞数目也均减少(P<0.05),此外,脾脏组织内CD68^(+)CD86^(+)阳性表达率降低,CD68^(+)CD206^(+)阳性表达率升高(P<0.05),外周血内F4/80^(+)CD86^(+)标记细胞比例也降低,F4/80^(+)CD206^(+)标记细胞比例则升高(P<0.05)。结论:DMF能够提高ITP小鼠PLT数量,减少脾脏与骨髓内巨核细胞的增多,调节细胞因子水平,从而改善ITP,其作用机制可能与抑制巨噬细胞向M1型分化并促进向M2型分化有关。

关键词：原发免疫性血小板减少症富马酸二甲酯血小板巨噬细胞

富马酸二甲酯调控Nrf2-GPX4介导的铁死亡途径对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用研究

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天津医药 2022年第6期50卷 601-607页

作者：陈玉苏建军韩允李颖张伦敏杨义黄波遵义市第一人民医院(遵义医科大学第三附属医院)儿童心血管内科 536000 遵义市第一人民医院(遵义医科大学第三附属医院)儿童重症医学科 536000

目的基于核因子E2相关因子2(Nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)介导的铁死亡途径探讨富马酸二甲酯(DMF)对心肌缺血/再灌注(I/R)损伤的保护机制。方法将72只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、I/R组、Ferrostatin-1组(Fer-1组)、DMF低剂量... 详细信息

目的基于核因子E2相关因子2(Nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)介导的铁死亡途径探讨富马酸二甲酯(DMF)对心肌缺血/再灌注(I/R)损伤的保护机制。方法将72只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、I/R组、Ferrostatin-1组(Fer-1组)、DMF低剂量组(DMF-L组,25 mg/kg)、DMF高剂量组(DMF-H组,50 mg/kg)、DMF+ML385组(50 mg/kg DMF+30 mg/kg ML385),每组12只,给予相应的药物干预,1次/d,连续7 d;同时结扎左冠状动脉前降支建立心肌I/R大鼠模型。再灌注12 h后,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌钙蛋白I(c TnI)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平;苏木精-伊红(HE)染色观察心肌组织病理学变化;TUNEL染色检测心肌细胞凋亡;DHE荧光染色法检测心肌组织活性氧(ROS)水平;生化法检测心肌组织匀浆中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性;比色法检测心肌组织Fe^(2+)含量;Western blot检测心肌组织Nrf2、GPX4、铁蛋白重链1(FTH1)、转铁蛋白受体1(TfR1)蛋白水平。结果与Sham组相比,I/R组大鼠血清CK-MB、c TnI、LDH水平,心肌细胞凋亡率,ROS、MDA、Fe^(2+)含量,TfR1蛋白水平显著升高(P<0.05),GSH含量,SOD活性以及Nrf2、GPX4、FTH1蛋白水平显著降低(P<0.05);与I/R组相比,Fer-1组、DMF-L组和DMF-H组大鼠血清CK-MB、cTnI、LDH水平,心肌细胞凋亡率,ROS、MDA、Fe^(2+)含量,TfR1蛋白水平显著降低(P<0.05),GSH含量,SOD活性以及Nrf2、GPX4、FTH1蛋白水平显著升高(P<0.05);与DMF-H组相比,DMF+ML385组大鼠血清CK-MB、c TnI、LDH水平,心肌细胞凋亡率,ROS、MDA、Fe^(2+)含量,TfR1蛋白水平显著升高(P<0.05),GSH含量,SOD活性以及Nrf2、GPX4、FTH1蛋白水平显著下降(P<0.05);Nrf2抑制剂ML385可明显减弱DMF对铁死亡的抑制和心肌I/R损伤的保护作用。结论DMF可能通过抑制铁死亡减轻心肌I/R损伤,且其作用机制可能与激活Nrf2-GPX4通路有关。

关键词：富马酸二甲酯心肌再灌注损伤 NF-E2相关因子2 氧化性应激受体,转铁蛋白谷胱甘肽过氧化酶铁死亡

富马酸二甲酯对缺血性卒中的神经保护作用及其机制

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中国神经免疫学和神经病学杂志 2023年第1期30卷 55-59页

作者：查宗怡李媛楚兰贵州医科大学研究生院 550004 贵州医科大学附属医院神经内科 550004

缺血性卒中(ischemic stroke,IS)发病机制复杂。近年来越来越多的研究证实,富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)可通过减轻IS后氧化应激和炎性反应发挥神经保护作用,促进血-脑屏障修复和神经功能转归,改善预后。现就DMF对IS的神经保护... 详细信息

缺血性卒中(ischemic stroke,IS)发病机制复杂。近年来越来越多的研究证实,富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)可通过减轻IS后氧化应激和炎性反应发挥神经保护作用,促进血-脑屏障修复和神经功能转归,改善预后。现就DMF对IS的神经保护作用及相关机制研究进展进行综述。

关键词：富马酸二甲酯缺血性卒中再灌注损伤炎症氧化应激胶质细胞激活

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富马酸二甲酯对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响

中华老年心脑血管病杂志 2022年第2期24卷 201-205页

作者：查宗怡楚兰李媛倪睿涵陈鑫宋天宇明宣贵州医科大学 550004 贵州医科大学附属医院神经内科

目的研究富马酸二甲酯(DMF)对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响及其机制。方法 80只SD大鼠随机分为假手术(Sham)组、手术组、溶剂对照(DMSO)组和DMF组,每组20只,制备短暂性大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型,并记录术前和造模后1、3、7 d的神经功能... 详细信息

目的研究富马酸二甲酯(DMF)对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响及其机制。方法 80只SD大鼠随机分为假手术(Sham)组、手术组、溶剂对照(DMSO)组和DMF组,每组20只,制备短暂性大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型,并记录术前和造模后1、3、7 d的神经功能评分。观察大鼠术后脑梗死体积、脑含水量和病理结构改变;各组大鼠缺血半暗带区取材,Western blot测各组核转录因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)、谷胱甘肽转移酶1(GSTα-1)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、水通道蛋白4(AQP4)、离子钙结合衔接分子1(Iba1)蛋白表达。结果 DMF组较手术组和DMSO组术后1、3、7 d Longa评分明显降低(P<0.01);且DMF组大鼠较手术组和DMSO组脑梗死体积和脑含水量明显减少(P<0.05)。DMF组较DMSO组大鼠缺血半暗带区细胞水肿、核固缩边缘化、成空泡状排列等病理改变减少,且术后7 d DMF组大鼠Nrf2(1.08±0.26 vs 0.79±0.21)、HO-1(1.09±0.42 vs 0.62±0.22)、NQO1(1.37±0.32 vs 0.58±0.35)、GSTα-1(1.12±0.09 vs 0.50±0.28)蛋白表达明显增高,而GFAP、Iba1和AQP4蛋白表达明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论 DMF可改善tMCAO模型的神经功能及预后,其机制可能与DMF减轻神经细胞Nrf2介导氧化应激和抑制胶质增生相关。

关键词：富马酸二甲酯脑缺血再灌注损伤氧化性应激神经胶质增生