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奈韦拉平的生产工艺改进

中国药物化学杂志 2018年第5期28卷 384-387页

作者：董鹏邢运哲丁成荣浙江华海药业股份有限公司浙江临海317016 浙江工业大学化学工程学院浙江杭州310014

目的对奈韦拉平的工业化生产工艺进行改进与优化。方法以2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺为起始原料,与环丙胺进行胺化反应得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-环丙胺基烟酰胺,再与氢化钠反应得到环合物,该环合物经重结晶后得到奈韦... 详细信息

目的对奈韦拉平的工业化生产工艺进行改进与优化。方法以2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺为起始原料,与环丙胺进行胺化反应得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-环丙胺基烟酰胺,再与氢化钠反应得到环合物,该环合物经重结晶后得到奈韦拉平。结果与结论奈韦拉平的结构经MS、~1H-NM R和^(13)C-NM R谱确证。本文首次报道工业生产中奈韦拉平成品中关键杂质的结构,并通过对杂质结构的分析,对反应条件和反应装置进行优化。改进后的生产工艺有效地减少了产品中杂质的含量,降低了生产成本,具有收率高、纯度高、减少三废排放量等特点,适用于工业化生产。

关键词：奈韦拉平杂质合成生产工艺

奈韦拉平对甲状腺未分化癌细胞增殖及钠-碘同向转运体表达的影响

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中华医学杂志 2012年第12期92卷 811-813页

作者：周颖董建军王焕君张钟文廖琳山东大学附属千佛山医院山东省千佛山医院内分泌科济南250014 山东大学齐鲁医院内分泌科

目的探讨非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平对甲状腺未分化癌细胞FRO增殖及细胞中Na^＋-I^-同向转运体（NIS）表达的影响。方法以不同浓度的奈韦拉平诱导FRO细胞，观察细胞增殖情况；FRO细胞在用奈韦拉平处理48h后利用实时荧光定量PCR检... 详细信息

目的探讨非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平对甲状腺未分化癌细胞FRO增殖及细胞中Na^＋-I^-同向转运体（NIS）表达的影响。方法以不同浓度的奈韦拉平诱导FRO细胞，观察细胞增殖情况；FRO细胞在用奈韦拉平处理48h后利用实时荧光定量PCR检测细胞中NIS和促甲状腺激素受体（TSHR）基因的表达。结果奈韦拉平诱导后，FRO细胞增殖受到抑制；200和350μmol／L奈韦拉平诱导48h后，FRO细胞中NISmRNA的表达分别是对照组的（1．39±0．04）和（1．85±0．28）倍（均P〈0．01），TSHRmRNA表达分别是对照组的（2．23±1．47）和（2．83±0．78）倍（均P〈0．05）。结论奈韦拉平能够抑制FRO细胞增殖，并且能够诱导细胞中NISmRNA和TSHR mRNA表达增加。

关键词：甲状腺肿瘤受体促甲状腺素 Na^+-I^-同向转运体奈韦拉平

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奈韦拉平合成工艺研究

奈韦拉平合成工艺研究

作者：杨英杰浙江工业大学

学位级别：硕士

奈韦拉平（Nevirapine）作为第一个被美国FDA核准的非核苷类逆转录酶抑制剂,被广泛应用于艾滋病的治疗。鉴于奈韦拉平在艾滋病治疗方面的重要性,为降低其生产成本,本论文对该药物的合成工艺进行详细深入的探究。论文第一章主要概述了艾... 详细信息

奈韦拉平（Nevirapine）作为第一个被美国FDA核准的非核苷类逆转录酶抑制剂,被广泛应用于艾滋病的治疗。鉴于奈韦拉平在艾滋病治疗方面的重要性,为降低其生产成本,本论文对该药物的合成工艺进行详细深入的探究。论文第一章主要概述了艾滋病现状及抗艾滋病药物的研究进展,介绍了奈韦拉平的药理作用、药代动力学等性质,并总结了奈韦拉平的合成路线,对各路线的优缺点进行分析、比较并确定本课题的拟合成路线。论文第二章主要研究了奈韦拉平合成工艺的优化,研究内容如下:（1）对设计的重要中间体2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺3合成路线进行可行性验证,以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料,通过（A）与2-氯烟酸酯化后形成的活性2-氯烟酸酯缩合;（B）在DCC/DMAP体系中与2-氯烟酸脱水缩合;（C）在BTC/Et3N体系作用下与2-氯烟酸发生一锅法反应等三条路线合成中间体3。实验结果表明,路线A,B,C均得到了预期产物。同时,对路线A,B,C的反应条件进行了仔细研究,得到了较佳的合成工艺,以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶计收率分别为25%,33%,71%。（2）通过实验对设计的奈韦拉平合成路线进行可行性验证,以中间体3为原料,在CuI催化下与环丙胺发生Ullmann交叉偶联反应得到化合物4,最后在叔丁醇钾作用下脱氯化氢并环合生成目标化合物奈韦拉平1。同时,对该路线的反应条件进行深入研究,优化后奈韦拉平收率为72%。总结全文,经过实验分析以及数据比较,找到了一条以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为原料合成奈韦拉平的较优路线,总收率达到51%。与现有工艺相比,改进后的路线操作简便,环境污染小,收率更高。

关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂抗艾滋病药物奈韦拉平 BTC 工艺改进

奈韦拉平对乙醇脱氢酶催化活性的影响及机制研究

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分析科学学报 2024年第2期40卷 147-152页

作者：代露露张子航王潇微蔡蕊蕊旷琳冯宇川吕小兰庹浔南昌大学化学化工学院江西南昌330000 南昌大学药学院江西南昌330000

奈韦拉平(Nevirapine,NVP)是一种在临床上用于治疗和预防艾滋病的药物,但NVP会导致肝脏中一些酶的活力异常。乙醇脱氢酶(ADH)是肝脏中一种重要的代谢酶,目前NVP对ADH催化活性的影响尚不清楚。因此,本研究通过光谱学和分子对接技术探究NV... 详细信息

奈韦拉平(Nevirapine,NVP)是一种在临床上用于治疗和预防艾滋病的药物,但NVP会导致肝脏中一些酶的活力异常。乙醇脱氢酶(ADH)是肝脏中一种重要的代谢酶,目前NVP对ADH催化活性的影响尚不清楚。因此,本研究通过光谱学和分子对接技术探究NVP对ADH催化活性的影响及机制。实验结果表明,NVP通过诱导ADH的二级结构发生改变的模式激活ADH的催化活性,并且呈现剂量依赖性。NVP在范德华力和氢键的驱动下进入ADH的辅酶空腔从而形成稳定的二元复合物。热力学实验结果表明两者之间的结合常数为1.478×10^(4)L·mol^(-1)(298K)。此外,NVP与ADH的Leu326、Ile328、Arg48等氨基酸残基之间的Pi-Cation、Pi-Alkyl以及Alkyl作用力在维持复合物稳定性方面同样发挥重要作用。

关键词：奈韦拉平乙醇脱氢酶多光谱法分子对接

奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定复方片剂的处方工艺及质量研究

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药学服务与研究 2014年第3期14卷 170-175页

作者：刘哲鹏潘风施与群上海理工大学医疗器械与食品学院药物制剂(设备与工艺)研究所上海200093 上海美优制药有限公司产品开发部上海201423

目的:考察奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定复方片剂的处方工艺,并对其质量进行研究。方法:将奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定与各辅料混合,通过影响因素实验选择合适的辅料,设计6个不同的处方,测定不同处方组成片剂的颗粒流动性、片剂的硬度... 详细信息

目的:考察奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定复方片剂的处方工艺,并对其质量进行研究。方法:将奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定与各辅料混合,通过影响因素实验选择合适的辅料,设计6个不同的处方,测定不同处方组成片剂的颗粒流动性、片剂的硬度、脆碎度、崩解时限、有关物质和主药含量,以及在不同溶出介质中的溶出曲线,筛选最优处方。结果:筛选得到奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定复方片剂的最优处方,制备的片剂各项质量指标均合格,有关物质含量奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定复方片剂质量良好,适合进一步开发。

关键词：奈韦拉平齐多夫定拉米夫定片剂处方工艺质量控制

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奈韦拉平相关肝毒性的发病率及危险因素

中华肝脏病杂志 2010年第9期18卷 689-693页

作者：高世成桂希恩邓莉平张永喜严亚军荣玉萍梁科杨蓉蓉武汉大学中南医院感染科 430071

目的了解接受含奈韦拉平（NVP）的联合抗逆转录病毒治疗（cART）后获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者肝毒性的发生率,评估相关的危险因素.方法回顾性研究本地区2003年3月2008年6月开始接受cART的AIDS患者的人口学和临床资料.单因素和... 详细信息

目的了解接受含奈韦拉平（NVP）的联合抗逆转录病毒治疗（cART）后获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者肝毒性的发生率,评估相关的危险因素.方法回顾性研究本地区2003年3月2008年6月开始接受cART的AIDS患者的人口学和临床资料.单因素和多因素Logistic回归分析各变量与肝损害发生的相关性;Kaplan-Meier方法分析合并HCV感染和未合并HCV感染者肝损害的危险性.结果 330例患者中267例接受了基于NVP的cART,63例接受了基于依非韦仑（EFV）的cART,两组患者肝毒性发生率差异有统计学意义（49.8%比31.7%,x2=6.691,P-0.01）.267例接受基于NVP的cART的患者,随访期间有133例（49.8%）出现了至少1次1级以上ALT升高,百人年发生率为28.5.基线期ALT升高（OR=14.368,P=0.017）、合并HCV感染（OR=3.009,P=0.000）与NVP相关肝毒性的发生显著相关.与未合并HCV感染者相比,合并HCV感染者发生肝毒性的可能性更大（x2=16.764,P=0.000）.133例发生肝毒性反应的患者中,1例合并NVP相关重度皮疹死亡,尚未发现死于急性肝衰竭的病例,23例（17.3%）曾暂时停止cART或将NVP替换为EFV.结论本队列接受含NVP的cART患者肝毒性较常见,基线期ALT水平升高、合开HCV感染是发生肝毒性反应的危险因素.

关键词：获得性免疫缺陷综合征奈韦拉平联合抗逆转录病毒治疗肝毒性

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奈韦拉平闭环前体的量子化学研究与实验

计算机与应用化学 2012年第3期29卷 339-342页

作者：许青青杨亦文姜华衢州学院化学与材料工程学院浙江衢州324000 浙江大学制药工程研究所浙江杭州310027

采用密度泛函B3LYP/6-31G(d)方法对奈韦拉平闭环前体2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺进行了量子化学研究,并通过闭环前体在强碱的作用下,在有机溶剂中加热回流合成奈韦拉平进行了实验验证。理论计算结果表明,闭环前... 详细信息

采用密度泛函B3LYP/6-31G(d)方法对奈韦拉平闭环前体2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺进行了量子化学研究,并通过闭环前体在强碱的作用下,在有机溶剂中加热回流合成奈韦拉平进行了实验验证。理论计算结果表明,闭环前体分子稳定性较差,具有较强的反应活性;偶极矩与奈韦拉平差别不是很大;与卤素原子相连的碳原子是亲核取代反应的活性中心,仲胺氮原子和羰基氧原子的亲核性存在着竟争。实验结果显示,强碱的用量是影响闭环反应的主要因素,根据理论计算推测的主要产物和副产物,与实验结果相一致。

关键词：密度泛函理论(DFT) 奈韦拉平闭环前体:合成

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奈韦拉平的合成

中国医药工业杂志 2012年第6期43卷 411-413页

作者：竺伟陈欢生胡永安上海奥博生物医药技术有限公司上海201203

2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟酰胺与环丙胺于室温在氯化亚铜催化下偶联,所得N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺在碱性条件下闭环即可得到抗病毒药奈韦拉平,总收率达82%。

关键词：奈韦拉平抗感染药合成

HIV/AIDS患者依非韦伦和奈韦拉平致药疹易感基因研究

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HIV/AIDS患者依非韦伦和奈韦拉平致药疹易感基因研究

作者：周晓燕昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]通过检测及比较依非韦伦（Efavirenz,EFV）和奈韦拉平（Nevirapine,NVP）治疗过程中发生与未发生药疹HIV/AIDS患者HLA-B、C、DRB1 基因多态性及 IL-10（RS1800872）、IL-4（RS2243250）、CTLA-4（RS231775）、CYP2B6（RS3745274）基因多态性,寻找中国HIV/AIDS患者依非韦伦和奈韦拉平致药疹易感基因,为个体化用药提供依据。[方法]1.在2019年9月～2021年6月期间至昆明医科大学第一附属医院、昆明市第三人民医院及大理市第二人民医院就诊的HIV/AIDS患者中,接受正常剂量依非韦伦或奈韦拉平治疗后出现药疹的患者纳入病例组;耐受依非韦伦和奈韦拉平的患者为对照组,获得患者知情同意后收集临床资料、采集血液样本。2.应用以下一代测序为基础的HLA分型方法（NGS-SBT）对所有样本进行高分辨率HLA-B、C、DRB1分型。3.使用直接测序法进行IL-10（RS1800872）、IL-4（RS2243250）、CTLA-4（RS231775）、CYP2B6（RS3745274）SNP位点基因多态性检测。4.使用SPSS 17.0软件统计分析,采用卡方检验及Fisher确切概率法统计组间基因频率的差异,使用单因素及多因素Logistic回归分析统计HLA等位基因与依非韦伦和奈韦拉平致药疹之间的相关性。[结果]L本研究共纳入96例研究对象,对照组37例,病例组59例（包括依非韦伦诱发药疹组38例,奈韦拉平诱发药疹组21例）。2.研究发现在依非韦伦诱发药疹组中,HLA-C*01:02:01等位基因频率显著高于对照组（47.4%vs 18.9%,OR=5.837,95%CI=1.727-19.722,P=0.005）,HLA-DRB1*08:03 等位基因频率低于对照组（10.5%vs 32.4%,OR=0.148,95%CI=0.035-0.625,P=0.009）,HLA-B基因频率在依非韦伦诱发药疹组与对照组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。在奈韦拉平诱发药疹组中,HLA-DRB1*04:05:01等位基因的表达频率高于对照组（23.8%vs 10.8%,OR=7;95%CI=1.265-38.793,P=0.026）,HLA-B、C基因频率在奈韦拉平诱发药疹组与对照组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。这些等位基因可作为预测中国依非韦伦和奈韦拉平致药疹的标志物,为精准抗病毒治疗提供理论依据,为研发易感基因检测试剂盒奠定基础。3.研究显示IL-10（RS1800872）、IL-4（RS2243250）、CTLA-4（RS231775）、CYP2B6（RS3745274）的基因型和等位基因频率在病例组和对照组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。4.发现HLA新基因:新基因HLA-B*38new与B*38:02:01:01相比在外显子3第383位上显示A＞G突变,导致氨基酸由甘氨酸变为谷氨酸,该新基因序列已提交至GenBank及IMGT/HLA鉴定,被世界卫生组织HLA因子命名委员会正式命名为:B*38:97。[结论]1.云南地区HIV/AIDS患者中,HLA-C*01:02:01基因在依非韦伦诱发药疹组中频率显著高于对照组,HLA-C*01:02:01基因可能为依非韦伦诱发药疹的易感基因;HLA-DRB1*08:03基因在依非韦伦诱发药疹组中的频率低于对照组,HLA-DRB1*08:03基因可能是耐受依非韦伦的保护基因;HLA-DRB1*04:05:01基因在奈韦拉平诱发药疹组中频率高于对照组,HLA-DRB1*04:05:01基因可能为奈韦拉平诱发药疹的易感基因。2.与既往其他地区研究结果不同,云南地区HIV/AIDS患者中未观察到携带HLA-C*04、HLA-B*35:05基因与奈韦拉平诱发药疹的相关性,未观察到HLA-DRB1:03:01基因与依非韦伦诱发药疹的相关性;未观察到IL-10（RS1800872）、IL-4（RS2243250）、CTLA-4（RS231775）、CYP2B6（RS3745274）基因多态性与依非韦伦和奈韦拉平诱发药疹的相关性。3.发现并鉴定新的HLA基因:HLA-B*38:97,丰富了人类HLA数据库及其多态性。

关键词：获得性免疫缺陷综合征药疹依非韦伦奈韦拉平易感基因