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多药耐药蛋白1及其与难治性类风湿关节炎的关系

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多药耐药蛋白1及其与难治性类风湿关节炎的关系

作者：米特（Meetranand Thakoor）中南大学

学位级别：硕士

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,以关节及关节周围组织的炎症及破坏为特点,引起关节变形和功能障碍,最终导致RA患者的生活质量降低。RA在世界范围内的患病率约为0.3～1%,随着对该疾病认识的深入... 详细信息

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,以关节及关节周围组织的炎症及破坏为特点,引起关节变形和功能障碍,最终导致RA患者的生活质量降低。RA在世界范围内的患病率约为0.3～1%,随着对该疾病认识的深入,出现了更好的治疗方法,即改善病情抗风湿药(Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs, DMARDs)、糖皮质激素以及生物制剂等。然而,一部分患者对这些药物反应并不好,一部分患者治疗初有反应,逐渐失去反应。临床上很难控制这些患者的疾病活动,阻止其关节破坏和功能损伤。接受正规足疗程治疗(比如两种或者两种以上DMARDs药物联合治疗,或者DMARDs与生物制剂联合治疗)的患者病情无改善或者反复发作,或者出现进行性关节破坏,被称为难治性类风湿关节炎(Refractory Rheumatoid Arthritis, RRA)。RRA出现的主要原因之一是多药耐药(multi-drug resistance, MDR), MDR在肿瘤领域有广泛的研究,导致MDR的原因有药物运输减少,药物摄取受损,MDR运载体介导的能量依赖细胞内药物外排作用增加,药物活性减少,药物解毒作用增加,药物作用靶点的改变,细胞凋亡的下调等。这些机制中,药物外排被认为是导致MDR的主要原因之一。在引起MDR的药物外排运载体中,最重要的一个是多药耐药蛋白(Multi-drug Resistance Protein1, MRP1)。MRP1在肿瘤中有广泛的研究,但是在RA中的研究较少。本综述将探讨MRP1与RRA的关系。

关键词：难治性类风湿关节炎多药耐药改善病情抗风湿药多药耐药蛋白1

多药耐药蛋白1在人与小鼠角膜及不同糖尿病病程小鼠角膜中的表达

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滨州医学院学报 2016年第3期39卷 169-172页

作者：辛萌代春华张玉茹滨州医学院烟台附属医院眼科烟台264100

目的本文拟以外排转运蛋白中的多药耐药蛋白1(multi-drug resistance protein 1,MDR1)为代表,研究其在人角膜上皮、C57BL/6小鼠角膜上皮、C57BL/6小鼠腹腔注射链尿佐菌素(Streptozocin,STZ)诱导Ⅰ型糖尿病动物模型不同糖尿病病程角膜上... 详细信息

目的本文拟以外排转运蛋白中的多药耐药蛋白1(multi-drug resistance protein 1,MDR1)为代表,研究其在人角膜上皮、C57BL/6小鼠角膜上皮、C57BL/6小鼠腹腔注射链尿佐菌素(Streptozocin,STZ)诱导Ⅰ型糖尿病动物模型不同糖尿病病程角膜上皮中的表达与分布差异,为眼部外排转运蛋白表达与功能调控研究提供基础数据。方法 PCR、免疫组化/免疫荧光、Western Blotting分别从基因与蛋白水平检测各组织内MDR1的表达,同时还检测了人角膜上皮细胞系(HCEC)中MDR1的表达。结果在基因水平,MDR1在人角膜上皮中表达仅为(9.11±2.33)Qty·ng-1 RNA,HCEC则未检测到表达,MDR1在C57BL/6小鼠角膜上皮中则有较强的表达,但是与正常组相比,STZ小鼠角膜上皮中的MDR1表达在建模4周、12周和24周均呈现显著下降(P蛋白的研究和调控有可能偏离人组织的实际表达情况而得到错误结论。

关键词：外排转运蛋白多药耐药蛋白1 角膜

五味子甲素对铅染毒大鼠睾丸多药耐药蛋白1表达的影响

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光明中医 2015年第2期30卷 267-269页

作者：王燕杨海军杨旻魏沙黄杏熊永兴湖北中医药大学武汉430065

目的探讨五味子甲素对铅染毒大鼠睾丸多药耐药蛋白1表达的影响。方法 18只SPF级SD雄性健康大鼠随机分作3组,每组6只,即:对照组、醋酸铅组及醋酸铅与五味子甲素组。灌胃处理10周,实验期末行HE染色及观察,检测各组大鼠睾丸铅含量,并作免... 详细信息

目的探讨五味子甲素对铅染毒大鼠睾丸多药耐药蛋白1表达的影响。方法 18只SPF级SD雄性健康大鼠随机分作3组,每组6只,即:对照组、醋酸铅组及醋酸铅与五味子甲素组。灌胃处理10周,实验期末行HE染色及观察,检测各组大鼠睾丸铅含量,并作免疫组织化学染色及多药耐药蛋白1表达量检测。结果 HE染色结果显示空白对照组大鼠睾丸组织结构正常,两处理组睾丸则呈现出一定的病理学改变。与空白对照组比,两处理组大鼠睾丸铅含量与多药耐药蛋白1蛋白表达量均有显著性增加(P多药耐药蛋白1蛋白相对表达量下降,差异有统计学意义。结论五味子甲素可能对铅染毒大鼠睾丸多药耐药蛋白1表达有一定的抑制作用。

关键词：五味子甲素铅睾丸多药耐药蛋白1

痰热清对慢性阻塞性肺疾病大鼠支气管上皮多药耐药相关蛋白1表达的影响

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中国老年学杂志 2017年第2期37卷 318-320页

作者：黄燕玲罗光伟毛先明武汉市第一医院湖北武汉430022

目的观察痰热清对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠支气管上皮多药耐药相关蛋白(MRP)1 mRNA的影响。方法雄性Wistar大鼠30只,随机分为COPD模型组、痰热清组和正常对照组,每组10只。除正常对照组,其余两组采用气管注脂多糖加熏香烟方法制备COP... 详细信息

目的观察痰热清对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠支气管上皮多药耐药相关蛋白(MRP)1 mRNA的影响。方法雄性Wistar大鼠30只,随机分为COPD模型组、痰热清组和正常对照组,每组10只。除正常对照组,其余两组采用气管注脂多糖加熏香烟方法制备COPD模型,RT-PCR技术分析MRP1 mRNA基因表达。结果 COPD模型组和痰热清组大鼠支气管上皮细胞中MRP1的表达减少(P<0.01)。与模型组比较,痰热清组大鼠支气管上皮细胞中MRP1的表达增高(P<0.05)。结论痰热清注射液可能通过增高大鼠支气管上皮细胞中MRP1的表达而有效减轻COPD气道炎症,达到延缓COPD肺功能恶化和改善症状的效应。

关键词：痰热清慢性阻塞性肺疾病多药耐药蛋白1 mRNA

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湖南中医药大学学报 2016年第10期36卷 31-34页

作者：李振光宋祖丽王净净李智雄谢静涛左亚杰张曦肖瑶湖南省脑科医院湖南长沙410007 湖南中医药大学第二附属医院湖南长沙410005 湖南中医药大学湖南长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410007

目的探讨"愈痫灵"方对红藻氨酸(KA)致痫难治性癫痫模型大鼠海马及颞叶皮质区多药耐药相关蛋白1(MRP1)、P糖蛋白(P-gp)、层黏连蛋白(LAP)以及单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)表达的影响。方法 (1)造模:在脑立体定位仪引导下,海马区微量进样器注... 详细信息

目的探讨"愈痫灵"方对红藻氨酸(KA)致痫难治性癫痫模型大鼠海马及颞叶皮质区多药耐药相关蛋白1(MRP1)、P糖蛋白(P-gp)、层黏连蛋白(LAP)以及单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)表达的影响。方法 (1)造模:在脑立体定位仪引导下,海马区微量进样器注入KA1.0μL(即1.0μg)点燃发作,选取发作行为级别在Racines标准Ⅳ级以上者,以丙戊酸钠及卡马西平灌胃干预14 d后,再次以亚惊厥剂量KA0.5μL复燃,筛选再次发作级别在Ⅳ级以上或持续状态大鼠,且脑电图检测有癫痫样波放电者为造模成功的耐药难治性癫痫模型鼠。(2)分组与处理:造模成功鼠随机分为愈痫灵方干预组、拉莫三嗪对照组、模型组,另设假手术对照组、空白对照组共5组,分别给予"愈痫灵"汤剂、拉莫三嗪及同等体积的蒸馏水(2 m L/d)灌胃30 d。(3)标本处置与检测:采用免疫组织化学技术,检测多药耐药相关蛋白MRP1、P-gp、LAP、MCP-1在海马与颞叶皮层的表达。结果与假手术对照组、空白对照组间比较,造模成功组海马区及颞叶皮质区MRP1、P-gp、LAP、MCP-1的表达均明显升高,差异有统计学意义(P0.05);愈痫灵方组与拉莫三嗪组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);各组间颞叶皮质区LAP、MCP-1表达差异无统计学意义(P>0.05)。结论耐药性癫痫大鼠模型海马及颞叶皮质区多药耐药相关蛋白MRP1、P-gp、LAP、MCP-1表达均明显升高,逆转与降低海马区MRP1、P-gp的表达可能是"愈痫灵"方抗耐药性癫痫作用机制之一。

关键词：耐药性癫痫愈痫灵方多药耐药蛋白1 P糖蛋白红藻氨酸海马

新辅助化疗对乳腺癌组织耐药相关蛋白表达水平影响的动态研究

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新辅助化疗对乳腺癌组织耐药相关蛋白表达水平影响的动态研究

作者：胡成南华大学

学位级别：硕士

目的:通过检测乳腺癌患者肿瘤组织NAC(neoadjuvant chemotherapy)前、NAC2周期、NAC4周期相关耐药蛋白,P-gp(Pglycoprotein)、MRP1(Multidrug Resistance Protein 1)和BCRP(Breast Cancer Resistance Protein)以及ER(Estrogen receptors)、PR(partial response)、Her-2(Human epidermal growth factor receptor-2)、Ki67等因子在NAC过程中的表达及水平的动态变化,探索这些蛋白及因子表达水平的变化与肿瘤组织对NAC的反应是否相关。通过动态监测乳腺癌NAC过程中相关耐药蛋白的表达评价其是否具有早期耐药预警潜能。方法:本实验选择南华大学附属第二医院乳甲外科63例女性IIB期、IIIA期、IIIB期乳腺浸润性导管癌患者,采用空心针穿刺取得NAC前、NAC 2周期、NAC 4周期乳腺癌肿瘤组织且均经病理科确诊为癌组织,经固定、包埋、切片后使用免疫组化(S-P法)检测每个时间段ER、PR、Her-2、Ki67、Pgp、MRP1、BCRP的表达水平。NAC疗效通过B超和游标卡尺测量肿瘤大小进行评估,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和疾病进展(PD)四个等级,分析比较NAC前、NAC 2周期、NAC 4周期ER、PR、Her-2、Ki67、Pgp、MRP1、BCRP的表达水平变化情况以及NAC疗效与三种耐药蛋白表达水平的之间的关系,探讨Pgp、MRP1、BCRP在乳腺癌新辅助化疗中的早期耐药监测价值。结果:(1)63例乳腺浸润性导管癌患者TAC新辅助化疗2周期时部分缓解24例占比为38.10%,稳定39例占比61.90%,NAC 2周期时的短期有效率38.10%;4周期时临床完全缓解3例占比为4.76%,部分缓解40例占比为63.50%,稳定17例占比26.98%,进展3例占比为4.76%,NAC 4周期时的短期有效率67.50%。(2)ER、PR、her-2、Ki67的状态变化在NAC过程中的变化无统计学差异,p值均>0.05;(3)Pgp、BCRP、MRP1的表达水平在NAC前、NAC 2周期、NAC 4周期间有显著差异,p值均耐药蛋白的表达水平随着NAC进程而发生上调。(4)NAC 2周期时Pgp、BCRP、MRP1在不同疗效组间的表达无显著差异,p值分别为(Pgp的p值=0.195、BCRP的p值=0.822、MRP1的p值=0.391);NAC 4周期时BCRP、MRP1在不同疗效组间的表达具有显著差异,BCRP的p值=0.001、MRP1的p值=0.046,Pgp的表达无统计学差异,p值>0.05。(5)NAC前三种耐药蛋白表达在ER、PR、Her-2、Ki67的状态之间无统计学差异,p值均>0.05。结论:1.P-gp、MRP1、BCRP表达水平会随着化疗周期的延长不同程度的上调;***和MRP1的表达水平与TAC新辅助化疗疗效相关,BCRP和MRP1有可能具有预测化疗疗效及预警耐药的潜能。

关键词：乳腺癌新辅助化疗 P-糖蛋白多药耐药蛋白1 乳腺癌抗性蛋白

PLOD2对卵巢癌奥沙利铂化疗耐药的影响及机制研究

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南京医科大学学报（自然科学版） 2022年第7期42卷 903-912,1000页

作者：边苏苏陈玉凤张雯晴蒯兴旺常新霞唐奇冯振卿南京医科大学病理学系江苏南京211166 南京医科大学国家卫生健康委员会抗体技术重点实验室江苏南京211166

目的:探讨赖氨酸羟基化酶2(procollagenlysine 2-xoglutarate 5-dioxygenase 2,PLOD2)对卵巢癌奥沙利铂化疗耐药的影响及机制。方法:应用慢病毒转染将PLOD2干扰和过表达质粒转染至卵巢癌A2780和OV1063细胞株,嘌呤霉素筛选出稳定转染质... 详细信息

目的:探讨赖氨酸羟基化酶2(procollagenlysine 2-xoglutarate 5-dioxygenase 2,PLOD2)对卵巢癌奥沙利铂化疗耐药的影响及机制。方法:应用慢病毒转染将PLOD2干扰和过表达质粒转染至卵巢癌A2780和OV1063细胞株,嘌呤霉素筛选出稳定转染质粒的细胞株;qRT-PCR和Western blot检测PLOD2表达的变化;CCK-8实验、克隆形成实验、流式细胞术检测干扰或过表达PLOD2对卵巢癌细胞奥沙利铂作用下增殖和细胞凋亡的影响;建立异种移植瘤裸鼠模型,观察PLOD2表达下调后奥沙利铂对肿瘤生长抑制作用的变化;通过qRT-PCR和Western blot检测PLOD2干扰和过表达对乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、多药耐药蛋白1(multidrug resistance protein 1,MRP1)mRNA水平和蛋白水平的影响。结果:在稳定转染PLOD2干扰或过表达质粒后,PLOD2 mRNA和蛋白表达水平分别较转染空载体质粒组明显下调或升高。在相同药物浓度条件下,奥沙利铂对卵巢癌PLOD2干扰组细胞的增殖抑制率显著高于对照组,半数抑制浓度IC_(50)下降,克隆形成能力下降,细胞凋亡率增加;同样,在相同药物浓度条件下,奥沙利铂对卵巢癌PLOD2过表达组细胞的增殖抑制率显著低于对照组,IC_(50)升高,克隆形成能力增强,细胞凋亡率下降。PLOD2干扰组奥沙利铂作用下的瘤体体积和瘤重均低于对照组。稳定转染PLOD2干扰质粒或过表达质粒后,BCRP、MRP1 mRNA和蛋白表达水平明显下调或上调。结论:PLOD2可增强卵巢癌对奥沙利铂的化疗耐药性,这一作用可能与药转蛋白BCRP和MRP1表达上调有关。

关键词：赖氨酸羟基化酶2 卵巢癌耐药奥沙利铂乳腺癌耐药蛋白多药耐药蛋白1

PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6在卵巢高级别浆液性癌中的表达及临床意义

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PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6在卵巢高级别浆液性癌中的表达及临床...

作者：张萍青岛大学

学位级别：硕士

目的:分析孕烷X受体(progesterone X receptor,PXR)、多药耐药蛋白1(multidrug resistant protein 1,MDR1)、细胞色素P450 3A5(cytochrome P450 3A5,CYP3A5)和细胞色素P450 2B6(cytochrome P450 2B6,CYP2B6)在卵巢高级别浆液性癌(high grade serous ovarian cancer,HGSOC)组织中的表达水平及其在化疗耐药组与敏感组患者中的差异,探讨它们与HGSOC化疗耐药及临床病理特征的关系,寻找影响HGSOC病人化疗的敏感性指标,为HGSOC的个体化治疗提供更多的理论依据。方法:选取2019年01月至2021年12月期间青岛市市立医院妇科收治的56例HGSOC患者的卵巢肿瘤组织标本作为研究对象,根据对化疗是否敏感分为耐药组(24例)和敏感组(32例);同时选择妇科同期入院的子宫肌瘤患者的正常输卵管伞端(umbrella of normal fallopian,UNF)16例作为对照组。采用免疫组织化学法(SP二步法)、实时荧光定量PCR法和蛋白质印迹分析(western blot,WB)法测定PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6在HGSOC及UNF组织标本中的表达情况。收集HGSOC及UNF组的一般信息资料,收集HGSOC患者的临床病理资料并对其进行随访。采用SPSS 20.0统计分析软件对数据进行统计学处理。组间比较采用独立样本的t检验或χ2检验,采用Spearman相关性分析PXR与MDR1、CYP3A5、CYP2B6之间的相关关系。结果:1、PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6在HGSOC患者及UNF对照组中的表达情况比较:(1)免疫组织化学检测结果:HGSOC患者PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6的阳性表达率分别为71.4%、75.0%、73.2%和76.8%,均显著高于UNF对照组的阳性表达率(12.5%、25.0%、18.8%和25.0%),差异均具有统计学意义(均P蛋白表达量均高于UNF对照组(t=11.618、7.821、8.726、9.032,均P耐药组与敏感组中的表达情况比较:(1)免疫组织化学检测结果:HGSOC耐药组患者的PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6的阳性表达率分别为87.5%、91.7%、87.5%和95.8%,均明显高于HGSOC敏感组患者的阳性表达率(59.4%、62.5%、62.5%和62.5%),差异均具有统计学意义(均P耐药组患者的PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6 m RNA的相对表达量均明显高于HGSOC敏感组患者(t=31.622、24.695、26.940、32.135,均P耐药组患者的PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6蛋白表达量均高于HGSOC敏感组(t=29.506、31.430、28.642、39.127,均P<0.05)。3、在HGSOC中,PXR与CYP3A5、CYP2B6的表达呈正相关(rs=0.332,P=0.013;rs=0.308,P=0.021),而与MDR1无明显相关性(rs=-0.091,P=0.503)。4、PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6阳性表达与HGSOC患者淋巴结转移、术后复发有关(均P<0.05),PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6阳性表达患者的淋巴结转移率更高、术后复发率更高。结论:(1)PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6的异常表达可能参与了HGSOC的发生、发展过程,可用于HGSOC的辅助诊断。(2)PXR与CYP3A5、CYP2B6在HGSOC发展过程中可能存在协同调控作用。(3)PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6可能与肿瘤高侵袭性有关,可用于评价HGSOC患者的预后。(4)PXR、MDR1、CYP3A5和CYP2B6的表达情况可用于判断HGSOC对化疗的敏感性,有助于为术后化疗提供指导意见。

关键词：卵巢高级别浆液性癌孕烷X受体多药耐药蛋白1 细胞色素P4503A5 细胞色素P4502B6

人骨肉瘤耐阿霉素细胞模型的建立及其生物学特性

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中国组织工程研究与临床康复 2011年第37期15卷 6913-6918页

作者：陈渝王大勇翁政邓忠良重庆市第九人民医院骨科重庆市400700 重庆医科大学附属第二医院骨科重庆市400010

背景:多药耐药是骨肉瘤化疗失败的重要原因,目前其耐药机制不明。目的:诱导建立耐阿霉素的人骨肉瘤细胞株并观察多药耐药蛋白1、多药耐药相关蛋白1和肺耐药蛋白的表达。方法:采用逐步递增阿霉素浓度间歇作用的方法诱导143B/WT细胞株建立... 详细信息

背景:多药耐药是骨肉瘤化疗失败的重要原因,目前其耐药机制不明。目的:诱导建立耐阿霉素的人骨肉瘤细胞株并观察多药耐药蛋白1、多药耐药相关蛋白1和肺耐药蛋白的表达。方法:采用逐步递增阿霉素浓度间歇作用的方法诱导143B/WT细胞株建立143B/阿霉素耐药细胞株。结果与结论:经阿霉素诱导45d建立了143B/阿霉素细胞株,其对阿霉素高度耐药,对顺铂、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、长春新碱和紫杉醇亦产生不同程度交叉耐药;流式细胞仪检测显示与143B野生型细胞相比,143B/阿霉素细胞周期中G1和S期所占比例增加,而G2/M期所占比例明显减少;罗丹明外排实验显示,143B/阿霉素细胞药物外排能力显著高于143B/WT细胞(P多药耐药蛋白1表达水平较143B/WT显著升高(P多药耐药相关蛋白1和肺耐药蛋白表达差异无显著性意义(P>0.05)。提示143B/阿霉素细胞多药耐药的产生与多药耐药蛋白1表达升高相关。

关键词：骨肉瘤阿霉素多药耐药多药耐药蛋白1 细胞模型