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多粘菌素B和E:如何选择

中国感染控制杂志 2017年第7期16卷 677-682页

作者：袁莹杨颖上海交通大学医学院附属仁济医院上海200127

革兰阴性菌是临床常见致病菌，但这些年由于各种抗生素的大规模使用，多重耐药革兰阴性菌比例逐年上升，多粘菌素作为革兰阴性菌的最后一道防线，再次引起了广泛的关注。多粘菌素B（polymyxin B）最早于1947年在Bacillus polymyxa的二... 详细信息

革兰阴性菌是临床常见致病菌，但这些年由于各种抗生素的大规模使用，多重耐药革兰阴性菌比例逐年上升，多粘菌素作为革兰阴性菌的最后一道防线，再次引起了广泛的关注。多粘菌素B（polymyxin B）最早于1947年在Bacillus polymyxa的二次代谢产物中提取得到，1949年在B.polymyxa subsp. colistinus中得到多粘菌素E（polymyxin E）。1959年作为抗菌药物用于临床，由于严重的肾毒性，而逐渐被新晋抗菌药物取代。近期，除了替加环素批准用于治疗多重耐药鲍曼不动杆菌（但该药对铜绿假单胞菌无效）外，就再无其他新研发的针对多重耐药革兰阴性杆菌感染的药物，但随着替加环素的大规模使用，耐药率也呈明显的上升趋势。所以，原来的抗菌药物，如多粘菌素被再次启用，作为治疗泛耐药革兰阴性杆菌感染的最后选择。

关键词：多粘菌素化学结构杀菌机制抗菌谱药代动力学临床应用

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多粘菌素耐药性的研究进展

微生物学通报 2017年第1期44卷 200-206页

作者：王影李艳然韩镌竹高铎李欣南吉林农业大学动物科学技术学院吉林长春130118 沈阳药科大学辽宁沈阳110016 辽宁省兽药饲料畜产品质量安全检测中心辽宁沈阳110016

多粘菌素因在多重耐药革兰氏阴性菌上的治疗效果良好,再度被应用于临床,其耐药水平在多种抗菌药中曾一度较低,但目前有研究表明多粘菌素的耐药率有增加趋势。作为抗击多重耐药革兰氏阴性菌的最后一道防线,如何抑制其耐药的发生就显得尤... 详细信息

多粘菌素因在多重耐药革兰氏阴性菌上的治疗效果良好,再度被应用于临床,其耐药水平在多种抗菌药中曾一度较低,但目前有研究表明多粘菌素的耐药率有增加趋势。作为抗击多重耐药革兰氏阴性菌的最后一道防线,如何抑制其耐药的发生就显得尤为重要。本文就多粘菌素的耐药性现状、产生机制及防控措施三个方面进行了综述,为指导临床科学合理使用多粘菌素及革兰氏阴性菌耐药菌株传播和蔓延的防控措施提供理论依据。

关键词：多粘菌素耐药性耐药机制耐药抑制防范

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多粘菌素耐药及其机制的研究进展

上海预防医学 2022年

作者：蔡家安蒋露芳姜庆五复旦大学基础医学院复旦大学公共卫生学院

耐药菌已成为人类健康的严重威胁。多粘菌素对部分产生抗生素耐药的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示出很强的杀菌活性，成为了对抗多种多药耐药菌的最后治疗选择。然而，由于多粘菌素在动物养殖中的滥用，导致其在人群中的耐药率明显升... 详细信息

耐药菌已成为人类健康的严重威胁。多粘菌素对部分产生抗生素耐药的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示出很强的杀菌活性，成为了对抗多种多药耐药菌的最后治疗选择。然而，由于多粘菌素在动物养殖中的滥用，导致其在人群中的耐药率明显升高。本文综述了多粘菌素抗菌的作用机制、人群耐药流行情况、以及耐药机制和耐药的传播方式等方面的研究进展，以期加深对多粘菌素耐药发生机制的理解，从而采取措施降低其在人群中耐药的发生率。

关键词：多粘菌素耐药耐药机制耐药性的传播方式质粒介导的粘菌素耐药

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多粘菌素菌种选育和发酵技术研究进展

基因组学与应用生物学 2016年第7期35卷 1662-1667页

作者：刘振华王燕李英波新乡医学院生命科学技术学院新乡453003 中国科学院过程工程研究所绿色过程与工程重点实验室北京100190

由于具有一定肾毒性和神经毒性,多粘菌素在过去相当长一段时间内一直是二线药物。耐药细菌的出现和相应疗药的有限使多粘菌素重新进入临床实践中,多粘菌素在治疗革兰阴性菌,特别是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌导致的感... 详细信息

由于具有一定肾毒性和神经毒性,多粘菌素在过去相当长一段时间内一直是二线药物。耐药细菌的出现和相应疗药的有限使多粘菌素重新进入临床实践中,多粘菌素在治疗革兰阴性菌,特别是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌导致的感染方面疗效确切,引起人们的极大重视。多粘菌素的发酵生产是其药理研究和临床应用的基础。然而,我国多粘菌素的发酵产量远低于发达国家,以致多粘菌素严重依赖进口且价格昂贵。本研究从多粘菌素菌种选育、培养基优化、培养条件优化和培养过程优化与控制等四个方面对近年来相关研究进行了梳理和总结,指出上述研究中用到的方法和策略,期望为多粘菌素工业生产和应用提供参考。

关键词：多粘菌素菌种选育培养基优化培养条件优化培养过程优化与控制

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分子模拟在多粘菌素药理机制研究中的应用

生物化学与生物物理进展 2023年

作者：蒋绪恺肖敏王禄山山东大学国家糖工程技术研究中心山东大学微生物技术国家重点实验室

多粘菌素是一种膜靶向的脂肽类抗生素，是临床上治疗革兰氏阴性多重耐药菌感染的最后一道防线。通过与脂多糖相互作用，多粘菌素破坏细菌外膜结构并导致细菌死亡。然而，受限于生物化学和结构生物学手段对细胞膜-药物相互作用的表征能... 详细信息

多粘菌素是一种膜靶向的脂肽类抗生素，是临床上治疗革兰氏阴性多重耐药菌感染的最后一道防线。通过与脂多糖相互作用，多粘菌素破坏细菌外膜结构并导致细菌死亡。然而，受限于生物化学和结构生物学手段对细胞膜-药物相互作用的表征能力，目前对多粘菌素药理机制的认识还很不充分，从而限制了新一代多粘菌素药物的设计和开发。为此，本文总结了近年来利用分子动力学方法对细胞膜系统与多粘菌素相互作用的研究进展，为深入理解多粘菌素药理机制与细胞膜系统的内在联系，加快新型抗生素药物研发提供新思路。

关键词：细菌耐药细胞膜多粘菌素分子动力学模拟抗生素设计

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多粘菌素临床应用与困局

医药导报 2020年第1期39卷 10-16页

作者：黄晨肖永红宁波市医疗中心李惠利医院呼吸与危重症医学科宁波315000 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室、感染性疾病诊治协同创新中心杭州310003

临床多重耐药及泛耐药革兰阴性细菌的流行给抗感染治疗带来了巨大的挑战。由于新型抗菌药物研究开发缓慢,多粘菌素被老药新用作为治疗此类细菌感染的最后一道防线。该文就多粘菌素的相关药理学特性、药动学/药效学、临床研究与应用进行... 详细信息

临床多重耐药及泛耐药革兰阴性细菌的流行给抗感染治疗带来了巨大的挑战。由于新型抗菌药物研究开发缓慢,多粘菌素被老药新用作为治疗此类细菌感染的最后一道防线。该文就多粘菌素的相关药理学特性、药动学/药效学、临床研究与应用进行全面介绍,对存在的问题进行分析,对需要进一步研究内容也进行了说明。

关键词：多粘菌素临床应用药理作用

活性氧自由基激活型多粘菌素用于革兰氏阴性菌感染治疗的研究

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活性氧自由基激活型多粘菌素用于革兰氏阴性菌感染治疗的研究

作者：邓映雪华南理工大学

学位级别：硕士

革兰氏阴性菌的耐药问题严重威胁人类的健康。多粘菌素是针对耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线,但其可破坏人体正常细胞,造成较严重的肾毒性和神经毒性等问题,限制了其临床应用范围及疗效。如何降低多粘菌素的体内毒性是亟需解决的问... 详细信息

革兰氏阴性菌的耐药问题严重威胁人类的健康。多粘菌素是针对耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线,但其可破坏人体正常细胞,造成较严重的肾毒性和神经毒性等问题,限制了其临床应用范围及疗效。如何降低多粘菌素的体内毒性是亟需解决的问题。本项目利用细菌感染部位活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平显著增加的特征,设计开发了ROS响应的多粘菌素前药,使其在正常组织环境中呈低毒性的状态,而在感染微环境高ROS刺激下被激活,杀伤细菌,以在体内维持其抗菌疗效的同时,降低对正常组织细胞的毒性。并进一步对上述ROS响应性多粘菌素前药进行了系列糖修饰,在维持其ROS响应性抗菌活性以及正常组织细胞低毒性的同时,改善其水溶性。本论文的研究工作和主要结论分为以下两个部分:(1)由于多粘菌素的活性基团氨基是其导致肾小管上皮细胞渗透性增加的重要原因,因此我们通过氨基和2,2,2,4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷)-苄基硝基苯碳酸酯的键合屏蔽多粘菌素的氨基位点,得到一种具有ROS响应性的苯硼酸酯修饰的多粘菌素前药。通过质谱证明上述多粘菌素前药可在HO存在下转变为多粘菌素。通过最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)实验验证其在与1m M HO孵育后对大肠杆菌、铜绿假单胞菌等数种常见的革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性。(2)为改善苯硼酸酯修饰的ROS响应性多粘菌素前药的水溶性,我们进一步将苯硼酸酯转化苯硼酸,并使用含有顺式二羟基结构的糖对苯硼酸进行修饰,得到水溶性良好的ROS响应性多粘菌素前药。通过MIC实验证明糖修饰的多粘菌素前药在ROS响应后对大肠杆菌、铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性。最高耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)实验证明该系列前药的MTD相较于多粘菌素提高了3-20倍,表明前药可降低对机体的毒性。血生化中的尿酸指标和肾脏H&E病理切片证明糖修饰的多粘菌素前药可降低对肾脏的毒性。本课题成功设计并制备了一系列ROS响应的多粘菌素前药,实现了在不改变多粘菌素的抗菌性能的同时降低对机体毒性的目标。

关键词：多粘菌素前药 ROS敏感感染微环境肾毒性

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多粘菌素耐药基因mcr-1的研究进展

中国动物传染病学报 2020年第2期28卷 110-114页

作者：王新兴翟真真常维山王巧云蒋汉明山东农业大学动物医学院泰安271018 山东第一医科大学公共卫生学院泰安271016 泰安市中心医院泰安271000 中国人民解放军960医院泰安271001 山东第一医科大学基础医学部泰安271016

多粘菌素耐药基因mcr-1由1626个核苷酸序列组成,其主要作用是介导肠杆菌科细菌对多粘菌素产生抗药性。mcr-1基因可携带完整的ISApl1或ISApl1片段,翻译一段由541个氨基酸组成具有介导磷酸乙醇胺转移作用的酶。mcr-1能整合于质粒,可以随... 详细信息

多粘菌素耐药基因mcr-1由1626个核苷酸序列组成,其主要作用是介导肠杆菌科细菌对多粘菌素产生抗药性。mcr-1基因可携带完整的ISApl1或ISApl1片段,翻译一段由541个氨基酸组成具有介导磷酸乙醇胺转移作用的酶。mcr-1能整合于质粒,可以随质粒在不同细菌中水平传播,甚至可以与其他的耐药基因共同存在于同一质粒,表达后产生多种耐药机制。mcr-1基因介导多粘菌素类药物耐药,但并不耐受目前所有的抗生素。本文对mcr-1基因的发现、分布、流行及耐药性等研究进展进行综述,以期为人类共同遏制多粘菌素类药物耐药基因的流行,及抗生素的安全用药提供可参考依据。

关键词： mcr-1 多粘菌素耐药性质粒

哈维弧菌WHSS0915的分离鉴定及其对多粘菌素B耐药机制初探

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哈维弧菌WHSS0915的分离鉴定及其对多粘菌素B耐药机制初探

作者：马珺杨山东大学

学位级别：硕士

哈维弧菌(Vibrio harveyi)在海洋环境中广泛存在,是引起水产动物疾病的一种重要病原菌。随着抗生素的滥用,V.harveyi的耐药水平不断提高,这为治疗受感染的水产动物带来了困难。多粘菌素被称为防治革兰氏阴性菌的最后一道防线。然而,随... 详细信息

哈维弧菌(Vibrio harveyi)在海洋环境中广泛存在,是引起水产动物疾病的一种重要病原菌。随着抗生素的滥用,V.harveyi的耐药水平不断提高,这为治疗受感染的水产动物带来了困难。多粘菌素被称为防治革兰氏阴性菌的最后一道防线。然而,随着中国学者于2016年报道了一种由质粒介导的多粘菌素耐药基因mcr-1,细菌多粘菌素耐药问题逐渐受到各国重视,mcr-2～mcr-10也相继被报道。本课题组从许氏平鮋中分离得到一株多重耐药V.harveyi WHSS0915,通过全基因组测序筛选得到mcr-WHSS0915基因。通过蛋白质二级结构预测、同源建模、蛋白质3D结构比较、分子克隆与原核表达探究mcr-WHSS0915是否介导细菌对多粘菌素的耐药性,主要实验内容如下:(1)从患病许氏平鮋中分离得到V,harveyi WHSS0915,对V.harveyi WHSS0915耐药性进行测定,发现V.harveyi WHSS0915对9种抗生素耐药;通过结晶紫染色、回感实验、LD50测定、接种绵羊血琼脂平板等方法对V.harveyi WHSS0915的毒力表型进行鉴定,结果显示,结晶紫染色证明V.harveyi WHSS0915具有中度生物膜形成能力,对许氏平鮋的半数致死量为4.37×108CFU/尾,不具有溶血活性。(2)对V.harveyi WHSS0915进行全基因组测序,得到其细菌完成图。使用CARD数据库对全基因组序列注释,结果表明,V.harveyi WHSS0915中存在的耐药基因可介导包括四环素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢菌素类等多种抗生素的耐药性,其中一个基因被注释为mcr-9.1,同源性为53.4%;此外,对V.WHSS0915与NCBI中所公布的V.harveyi基因组进行基因组分析,所纳入的9株V.harveyi相互间存在4055个共有基因,其中V.harveyi WHSS0915 具有 348 个特有基因,mcr-WHSS0915 并非 V.WHSS0915的特有基因。(3)对mcr-WHSS0915基因的编码蛋白MCR-WHSS0915进行了蛋白质二级结构预测、同源建模、蛋白质3D结构比较、系统发育树构建、分子对接、分子克隆及原核表达。结果表明,MCR-WHSS0915 与 MCR-3、MCR-7、MCR-9、MCR-10较相似;mcr-WHSS0915基因在E.coli BL21中表达结果表明,mcr-WHSS0915基因可以将多粘菌素B对E.coli BL21的MIC值由8 μg/mL提升到64 μg/mL。分子对接模型表明,MCR-WHSS0915蛋白与类脂A具有良好的结合能力。本文在基因水平上初步探究了V.WHSS0915对多粘菌素B的耐药形成机制。我们的结果表明,mcr-WHSS0915可介导较高水平的多粘菌素耐药。并且根据MCR-WHSS0915蛋白的一级结构、二级结构以及三级结构对MCR-WHSS0915的进化水平进行了详细阐述,为后续探索多粘菌素耐药基因的起源、开发新型靶向药物和抗生素替代品、防控海水养殖动物多重耐药病原提供参考。

关键词：哈维弧菌多粘菌素多粘菌素耐药性 mcr基因