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增强子rna GAS1RR与前列腺癌生化复发及预后的相关性研究

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增强子RNA GAS1RR与前列腺癌生化复发及预后的相关性研究

作者：熊泽众华中科技大学

学位级别：硕士

目的:前列腺癌是泌尿系统恶性肿瘤之一,发病率高。增强子rna(Enhancer rna,e rna)是活性增强子区转录的长链非编码rna的一个亚类,在基因转录调控中起着至关重要的作用。然而,e rna在前列腺癌中的作用有待研究。本研究旨在探索前列腺癌... 详细信息

目的:前列腺癌是泌尿系统恶性肿瘤之一,发病率高。增强子rna(Enhancer rna,e rna)是活性增强子区转录的长链非编码rna的一个亚类,在基因转录调控中起着至关重要的作用。然而,e rna在前列腺癌中的作用有待研究。本研究旨在探索前列腺癌中关键的预后e rna。方法:首先,我们从UCSC数据库下载了33种癌症的表达数据和临床数据。其次,我们选择已报道的e rna及其调控的基因作为假定的e rna-靶基因对,并进行Kaplan-Meier生存和相关性分析,以确定与无生化复发生存最相关的关键e rna。第三,我们利用所得到的关键的e rna(GAS1RR)探讨其临床特征,并进行差异分析和Cox回归分析。随后进行GO和KEGG分析,探讨其潜在机制。最后,我们利用TCGA的泛癌数据及前列腺癌样本库中18对标本的RT-q PCR结果并进行了体内外实验来验证我们的结果。结果:在所有2695个假定的e rna中,有6对e rna-靶基因与无生化复发生存期显著相关。GAS1是GAS1RR的假定靶基因(r=0.86,P<0.001)。GAS1RR低表达的患者可能具有不利的临床特征。Cox回归分析结果表明,GAS1RR可独立预测前列腺癌预后。RT-q PCR结果显示,GAS1RR和GAS1在PCa组织中均下调,且呈强正相关。GO和KEGG分析揭示了GAS1RR参与的生物过程。免疫浸润分析显示,GAS1RR表达与6种免疫细胞浸润相关。功能试验证明,敲减GAS1RR可以促进前列腺癌体内外的恶性表型。结论:我们的研究表明GAS1RR在预测前列腺癌预后方面可能具有临床价值,它也可能成为前列腺癌的理论靶点。

关键词：前列腺癌预后生化复发增强子rna 免疫浸润 GAS1RR

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增强子rna研究现状

遗传 2017年第9期39卷 784-797页

作者：程霄杨琼谭镇东谭娅蒲红州赵雪张顺华朱砺四川农业大学动物科技学院成都611130 成都农业科技职业学院成都6111305 贵州省畜牧兽医研究所贵阳550005 四川省南江县农业局巴中635600

增强子是真核生物基因表达调控的主要顺式作用元件,能有效促进基因表达。活化的增强子可以转录生成增强子rna(enhancerrnas,ernas),其合成受到信号系统和信号转录因子的约束。ernas与其他转录本(如lncrnas和mrnas)相比,其长度更短、稳... 详细信息

增强子是真核生物基因表达调控的主要顺式作用元件,能有效促进基因表达。活化的增强子可以转录生成增强子rna(enhancerrnas,ernas),其合成受到信号系统和信号转录因子的约束。ernas与其他转录本(如lncrnas和mrnas)相比,其长度更短、稳定性更差、组织特异性更强。此外,ernas对增强子与启动子之间的染色质环(looping)的形成和稳定有一定的作用,并能促进靶基因的表达。目前,越来越多的研究发现ernas在发育和疾病发生等生物学过程中扮演着重要角色,但是其功能研究一直进展缓慢,调控机制尚不清楚。本文概述了ernas的特征、研究方法和功能特性,探讨了ernas作为潜在治疗靶标的可能性,以期为ernas的后续研究提供参考。

关键词：增强子rna 转录本染色质环功能特性

增强子rna在不明原因复发性流产中的作用及机制研究

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增强子RNA在不明原因复发性流产中的作用及机制研究

作者：黄振遥南京医科大学

学位级别：硕士

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指临床上连续2次或2次以上的孕20W前或胎儿体重不足500g的妊娠丢失,临床上仍有50%～60%的RSA找不到明确的病因,称为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)。目前,关于URSA的具体发病机制仍不明确。近年来,表观遗传学及其相关研究已成为生命科学的前沿领域,作为表观调控的一个重要组成部分,长链非编码rna(long non-coding rna,lncrna)具有重要的生物学功能。研究表明,lncrna参与了 X染色体失活、基因印记、HOX基因簇调控等,在胚胎发育进程中扮演了极为重要的角色。其中,有些lncrna可以转录自基因组上的增强子(enhancer)元件,这类lncrna被称为增强子rna(enhancer rna,erna)。尽管已经有一些研究证实了 erna对胚胎发育具有重要的调控作用,但目前尚未见关于erna在URSA中作用的相关报道。因此通过体外细胞实验或整体动物模型明确erna在URSA中的表达模式、表达调控机制和功能显得尤为迫切和重要。本研究拟基于不明原因复发性流产,针对绒毛组织,应用转录组测序及独立人群验证,筛选与URSA相关的erna,通过生物信息学分析、ChIP-qPCR等实验鉴定具有潜在功能的erna;并结合体外细胞实验,系统论证erna对胚胎发育的影响。第一部分不明原因复发性流产相关增强子rna筛选及验证从增强子序列转录的rna即为增强子rna(erna)。目前尚未见关于erna在URSA中作用的相关报道,因此通过测序筛选与URSA相关的erna显得尤为重要。本部分研究拟采用高通量测序手段和生物信息学分析方法筛选与不明原因复发性流产相关的erna,采用qRT-PCR进行独立人群验证。通过rna-seq,我们发现了13 1条在URSA和正常对照绒毛组织中有差异的lncrna。通过与ENCODE及VISTA数据库中人胚胎干细胞组蛋白修饰的ChIP-Seq数据(已验证的增强子区域)进行比对,筛选出38条潜在功能性erna。对38条不明原因复发性流产相关的潜在功能性erna进行KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)和GO(Gene Ontology)分析结果显示主要富集在炎症和感染相关通路,随后挑选了可能参与了炎症和感染相关通路的12条erna进行独立人群验证,结果有1 1条与测序结果一致,其中lnc-SLC4A1-l参与的炎症和感染相关通路数目最多,为后续研究提供了线索。第二部分增强子rna lnc-Slc4a1-1在不明原因复发性流产中作用及机制研究妊娠是非常复杂的生命过程,母胎之间相互作用的平衡在维持正常妊娠过程中发挥重要作用。通过研究母胎界面滋养层细胞的功能变化,可探讨各种病理妊娠的发生机制。鉴于第一部分研究结果,本部分研究拟建立lnc-SLC4A1-1过表达的人滋养层细胞HTR-8/SVneo细胞系,通过CCK-8、Transewell小室、流式细胞术等检测细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡、细胞周期等,观察过表达lnc-SLC4A1-l对滋养层细胞功能的影响。通过细胞测序检测过表达lnc-SLC4A1-1后下游靶基因变化情况,初步探索过表达lnc-SLC4A1-1在URSA中的作用。结果显示,lnc-slc4a1-1对滋养层细胞的增殖、迁移、周期和凋亡均有一定影响,这表明lnc-slc4a1-1在调节滋养层功能中的作用;通过ChIP-qPCR确认lnc-slc4a1-1是一条增强子rna,过表达lnc-SLC4A1-1会导致TLR4表达上调,TNF-α、IL-1β浓度上升;使用TLR4拮抗剂后,结果发现与单纯过表达lnc-SLC4A1-1相比,细胞上清TNF-α浓度没有统计学差异(P>0.05),但出现降低趋势,IL-1β浓度降低(P<0.05)。因此lnc-SLC4A1-1可能通过招募H3K27ac调控TLR4表达,进而激活Toll样受体信号通路,TLR4活化后会激活下游信号分子TNF-α、IL-1β,引起炎症反应,失去Th2优势,最终导致URSA的发生。

关键词：不明原因复发性流产 lncrna 增强子rna 不明原因复发性流产 lnc-SLC4A1-1 Toll样受体信号通路

肝细胞癌患者预后相关增强子rna和对应靶基因的筛选及其预后预测意义

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中国肿瘤生物治疗杂志 2021年第9期28卷 914-919页

作者：白易吴昊张雅敏天津市第一中心医院肝胆外科天津300192 天津医科大学第一中心临床学院肝胆外科天津300192

目的:筛选与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)预后相关的增强子rna(enhancer rna,erna)及其对应的靶基因,并探究其调控作用及功能。方法:通过UCSC数据库下载HCC的转录本数据和临床病例数据,提取erna及其预测的相应靶基因表达矩阵... 详细信息

目的:筛选与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)预后相关的增强子rna(enhancer rna,erna)及其对应的靶基因,并探究其调控作用及功能。方法:通过UCSC数据库下载HCC的转录本数据和临床病例数据,提取erna及其预测的相应靶基因表达矩阵,用Kaplan-Meier和Spearman相关性分析方法筛选HCC预后相关的erna和靶基因,并采用最小化绝对收缩和选择算子回归分析及多因素Cox多元回归分析构建HCC预后风险评分模型。设计合成针对筛选所获关键erna AP003469.2的小干扰rna并转染肝癌SMMC-7721细胞,采用RT-PCR方法验证敲减效率,qPCR法检测AP003469.2靶基因YWHAZ的表达水平,CCK-8法检测转染后SMMC-7721细胞的增殖情况。结果:筛选获得4个与预后相关基因,包括两个erna(AP003469.2和SPRY4-AS1)和两个靶基因(PPARGC1A和SLC2A1)(Prna AP003469.2是HCC预后预测效能较高的标志物,其无促癌功能且对YWHAZ基因无调控作用。

关键词：肝细胞癌 SMMC-7721细胞生物信息学预后增强子rna 靶基因

转录因子CTCF和增强子rna对原钙粘蛋白基因簇表达的影响

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转录因子CTCF和增强子RNA对原钙粘蛋白基因簇表达的影响

作者：翟亚男上海交通大学

学位级别：硕士

原钙粘蛋白(Protocadherin,Pcdh)基因簇可以选择性表达50多种蛋白,原钙粘蛋白质群在神经元多样性和单细胞特异性以及神经突触信号转导中发挥重要作用,但是目前Pcdh基因簇表达调控机制尚未完全清楚。本文通过凝胶电泳迁移实验(Electropho... 详细信息

原钙粘蛋白(Protocadherin,Pcdh)基因簇可以选择性表达50多种蛋白,原钙粘蛋白质群在神经元多样性和单细胞特异性以及神经突触信号转导中发挥重要作用,但是目前Pcdh基因簇表达调控机制尚未完全清楚。本文通过凝胶电泳迁移实验(Electrophoresis Mobility Shift Assay,EMSA)证实CTCF(CCCTC-binding factor)在Pcdh??的调控区域有很多CTCF结合位点(CTCF-binding site,CBS)。在全基因组范围内,运用计算生物学方法分析CTCF和增强子、启动子等调控元件的关系,发现CBS位点在调控元件附近有较多分布,推测CTCF通过介导增强子和启动子的特异性交互作用,在细胞核三维基因组内形成活性转录枢纽调控基因精准表达。此外,在Pcdh基因簇增强子区域有rna转录,这些rna是长链非编码rna,被命名为增强子rna(enhancer rna,erna)。本文利用小鼠大脑皮层和小鼠神经母细胞瘤细胞系Neuro-2a的总rna进行RT-PCR,对调控区域的DNaseI超敏位点(DNaseI Hypersensitive Site,HS)HS7、HS5-1、HS7L和HS5-1aL的erna性质进行分析。我们发现这四个HS超敏位点均能够双向转录rna。HS7位点转录的rna具有多聚腺苷酸尾巴(Polyadenylation tail),其余三个位点转录的rna则没有多聚腺苷酸尾巴。在小鼠神经母细胞瘤Neuro-2a和人类子宫内膜瘤细胞HEC1-B中,通过shrna干扰实验研究Pcdh基因簇调控区域HS5-1转录的rna功能。结果显示HS5-1位点的erna下调后,Pcdh?基因表达下调,因此erna可能以某种方式辅助其靶基因的表达。综上所述,转录因子CTCF和增强子rna在Pcdh基因簇的基因表达调控中都较为重要,这为进一步研究Pcdh基因簇的功能奠定了分子基础。

关键词：原钙粘蛋白基因簇转录因子CTCF CTCF结合位点增强子rna 基因表达调控

雄激素受体相关增强子RNA eMARC1参与DHT调控膀胱癌细胞生长的机...

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作者：刘雨函深圳大学

学位级别：硕士

【背景】膀胱癌是世界上最常见的泌尿系统恶性肿瘤,尤其是老年男性,具有较高的发病率和死亡率。据报道,男性患膀胱癌的风险是女性的4-5倍,膀胱癌组织中含有雄激素受体(AR),膀胱癌属于激素相关性肿瘤成员家族之一。既往研究表明雄激素及... 详细信息

【背景】膀胱癌是世界上最常见的泌尿系统恶性肿瘤,尤其是老年男性,具有较高的发病率和死亡率。据报道,男性患膀胱癌的风险是女性的4-5倍,膀胱癌组织中含有雄激素受体(AR),膀胱癌属于激素相关性肿瘤成员家族之一。既往研究表明雄激素及其受体途径在膀胱癌的发生、发展中具有重要的调控作用。最新研究发现增强子rna在肿瘤等疾病进展中起着重要的调控作用,特别是雄激素受体相关的增强子rna,在之前的文献中发现其与前列腺肿瘤密切相关,表明其可能是性激素相关性肿瘤的一类疾病发生因子,给研究带来了新思路。目前,有关雄激素受体相关的增强子rna在膀胱癌的报道有限,其在膀胱癌的具体作用机制仍不明确,仍然需要进一步探索。本研究将探讨雄激素及雄激素受体相关的增强子rna eMARC1在膀胱癌发生、发展的生物学作用及潜在功能。【方法】采用实时荧光定量PCR技术在37对膀胱癌临床组织样本中检测eMARC1的相对表达量,分析其与疾病分级分期的相关性。为了全面且准确地研究eMARC1相关功能,我们构建了人工microrna干扰技术以及利用雄激素双氢睾酮(DHT)定量调控eMARC1表达水平,探讨其对膀胱癌细胞的增殖、凋亡的影响及其生物作用机制【结果】eMARC1在膀胱癌组织和细胞系中高表达(Prna能够有效敲低eMARC1的表达水平,从而能够抑制膀胱癌的细胞增殖并促进膀胱癌细胞的凋亡。经DHT处理后eMARC1的表达水平显著提高,能够促进细胞增殖,抑制细胞的凋亡。进一步发现,eMARC1的沉默能抑制DHT在膀胱癌细胞中的雄激素促进效应。【结论】eMARC1在膀胱癌细胞进展中发挥着重要的促癌作用。DHT可能通过激活eMARC1促进膀胱癌的发生发展。eMARC1或许能够作为一个新的治疗靶点,提高膀胱癌的治疗效果。

关键词：增强子rna 雄激素受体增强子rna eMARC1 膀胱癌

增强子rna lnc-CES1-1在不明原因复发性流产发生中的作用及其可能机制

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增强子RNA lnc-CES1-1在不明原因复发性流产发生中的作用及其可能...

中国毒理学会表观遗传毒理专业委员会第一次学术大会

作者：黄振遥俞浩杜桂珍夏彦恺王心如陆春城南京医科大学公共卫生学院

目的基于不明原因复发性流产（Unexplained recurrent pregnancy loss,URPL）患者与正常对照的蜕膜组织,筛选与URPL相关的增强子rna（Enhancer rna,erna）,并探讨其功能及可能机制。方法收集8-12周URPL患者和正常人工流产对照蜕膜组织... 详细信息

目的基于不明原因复发性流产（Unexplained recurrent pregnancy loss,URPL）患者与正常对照的蜕膜组织,筛选与URPL相关的增强子rna（Enhancer rna,erna）,并探讨其功能及可能机制。方法收集8-12周URPL患者和正常人工流产对照蜕膜组织各50例,通过核型分析、array-CGH等,排除染色体异常等已知致病原因的组织样本并根据年龄、妊娠周数、BMI指数等进行匹配。选取两组3:3蜕膜组织,采用rna-seq高通量测序技术,筛选与URPL相关的erna,并进行独立人群验证;通过过表达潜在功能性erna,利用人滋养层细胞系HHIR-8/SVneo、人绒毛膜癌细胞JEG-3进行功能验证,探索其致URPL的可能机制。结果通过rna-seq及独立人群验证,发现URPL患者蜕膜组织中ernalnc-CES1-1高表达,且影响细胞增殖、凋亡、迁移等功能;进一步探究erna潜在的调控因子,发现STAT4可以与核中的lnc-CES1-1启动子开放区域结合,促进其与转录因子FUS相互作用,进而上调PPARγ表达;同时,过表达lnc-CES1-1增加了炎性因子TNF-α和IL1β的表达水平,而降低PPARy表达可以有效减弱上述炎症因子的释放。结论 lnc-CES1-1在蜕膜组织中可被STAT4激活从而与转录因子FUS相互作用并上调下游基因PPARγ,影响蜕膜滋养层细胞迁移、增殖等并导致炎症因子释放,参与不明原因复发性流产的发生;lnc-CES1-1可作为URPL的潜在生物标志物。

关键词：不明原因复发性流产蜕膜增强子rna PPARγ

来源： cnki会议评论

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基于增强子rna建立肝细胞癌预后模型

中国癌症防治杂志 2021年第5期13卷 452-457页

作者：范阿慧张瑞周金池何阳菘樊代明赵晓迪卢瑗瑗空军军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室国家消化系统疾病临床医学研究中心

目的基于增强子rna(enhancer rna,erna)构建肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)预后模型,并寻找理想的预后生物标志物。方法利用癌症基因图谱(the Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库erna表达谱和HCC患者临床数据筛选出关键erna,采用Lasso-Cox回归建立预后模型,以时间依赖性受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估模型区分度,并对关键erna进行生存分析和富集分析。结果共筛选出27个关键erna。Lasso-Cox回归选定其中10个erna构建预后预测模型。时间依赖性ROC曲线1年、3年、5年的AUC分别为0.73、0.66、0.67。DCP1A与HCC患者预后显著相关,且与肿瘤状态、病理分级、临床分期相关(均Prna构建的预后模型可作为预测HCC患者生存的有效工具,DCP1A可能是HCC潜在的预后生物标志物。

关键词：肝细胞癌增强子rna 预后生物信息学

基于增强子调控化疗相关基因的结直肠癌分型研究

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中国卫生统计 2024年第1期41卷 45-48,52页

作者：田伟严光灿张秋菊刘美娜哈尔滨医科大学卫生统计学教研室 150081

目的利用增强子rna调控的化疗相关基因对结直肠癌患者进行分型,为精准医疗提供依据。方法通过TCGA、 GEO数据库获取结直肠癌患者基因表达数据,筛选增强子调控的化疗相关基因,利用非负矩阵分解方法进行直肠癌患者分型,并在独立数据集... 详细信息

目的利用增强子rna调控的化疗相关基因对结直肠癌患者进行分型,为精准医疗提供依据。方法通过TCGA、 GEO数据库获取结直肠癌患者基因表达数据,筛选增强子调控的化疗相关基因,利用非负矩阵分解方法进行直肠癌患者分型,并在独立数据集中验证分型结果的稳定性。通过生存分析、 GSVA、 SubMap方法,比较各亚型患者在生存结局、代谢通路活性、免疫浸润细胞浸润等方面的差异。收集结直肠癌新辅助化疗患者血浆,检测血浆蛋白表达量,分析增强子rna(erna)调控基因与结果化疗敏感性的相关性。结果本研究收集了581人的TCGA基因表达数据,筛选50个erna调控的化疗相关基因,通过非负矩阵分解获得三个结直肠癌亚型:erna1、 erna2、 erna3, GEO验证集的分型结果与TCGA基因表达数据一致,均分为3个亚型。生存分析、代谢通路分析、免疫浸润分析提示:erna2,生存结局最差、 32个代谢相关通路异常激活、免疫浸润程度明显偏低。在蛋白水平上,erna调控基因与化疗敏感性存在关联性。结论在缺乏有效结直肠癌临床分型的前提下,本研究通过erna调控的化疗相关靶基因可以进行结直肠癌稳定有效的分型;各亚型在生存结局、免疫细胞浸润、代谢相关通路研究中的差异,可为临床个体化治疗提供指导,并为相关机制研究指供线索。

关键词：结直肠癌增强子rna 化疗代谢通路