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基于GC-MS/MS和LC-MS/MS检测原料药中的14种磺酸酯类基因毒性杂质

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药学学报 2024年第2期59卷 424-431页

作者：刘蝶彭霄逍方静美杨帆何方陈敏林岚王国伟西南大学药学院重庆400715 博腾制药科技股份有限公司重庆400722

本研究建立了气相色谱串联质谱法(GC-MS/MS)和高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)对常见烷基磺酸酯类和芳基磺酸酯类基因毒性杂质进行检测。4种烷基磺酸酯和苯磺酸甲酯以甲磺酸丁酯做内标通过GC-MS/MS法测定,色谱柱为HP-5MS UI(30 mm×0.... 详细信息

本研究建立了气相色谱串联质谱法(GC-MS/MS)和高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)对常见烷基磺酸酯类和芳基磺酸酯类基因毒性杂质进行检测。4种烷基磺酸酯和苯磺酸甲酯以甲磺酸丁酯做内标通过GC-MS/MS法测定,色谱柱为HP-5MS UI(30 mm×0.25 mm,0.25μm),载气为氦气,流速为1.0 mL·min-1,进样口温度设为250℃,分流比为10∶1,升温程序的初始温度为80℃,保持1 min,然后以30℃·min-1的升温速率上升到240℃保持2 min。质谱检测器为电子轰击离子源(EI源),数据采集条件为多反应监测模式(MRM),以临床药物氯沙坦钾和甲磺酸加贝酯的原料药为样品进行验证。结果显示,线性范围在3~50 ng·mL^(-1)和9~150 ng·mL^(-1),相关系数r>0.999加标回收率在80%~120%之间,检测限分别是1和3 ng·mL^(-1);10种芳基磺酸酯通过LC-MS/MS法测定,色谱柱为CSH Fluoro-phenyl(100 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相为甲醇(B)-5 mmol·L^(-1)甲酸铵(D),流速为0.2 mL·min-1,进行梯度洗脱,梯度程序(T/%B)设置为0/20、25/90、35/90、42/20。质谱检测器为电喷雾电离,电离模式为正模式(ESI+)数据采集为动态多反应监测模式(dMRM),以临床药物氢溴酸西酞普兰的原料药为样品进行方法验证。结果显示线性范围分别在9~2000 ng·mL^(-1)、3~100 ng·mL^(-1)和0.9~30 ng·mL^(-1),相关系数r>0.999,加标回收率在80%~120%之间,检测限分别是30、1和0.3 ng·mL^(-1)。两种检测方法在上述原料药中均未检出潜在的磺酸酯类基因毒性杂质,建立的分析方法可靠有效,可为药物质量控制和检测提供参考依据。

关键词：基因毒性杂质磺酸酯气相色谱串联质谱液相色谱串联质谱分析方法开发

GC-MS/MS测定坎地沙坦酯片中基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯

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中国现代应用药学 2024年第9期41卷 1238-1241页

作者：刘小勤顾霄倪维芳陶巧凤郑金琪浙江省食品药品检验研究院杭州310000 国家药品监督管理局仿制药评价关键技术重点实验室杭州310000 浙江省药品接触材料质量控制研究重点实验室杭州310000

目的建立GC-MS/MS分析方法测定坎地沙坦酯片中基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯。方法采用DB-5MS(30 m×0.25 mm,0.25μm)毛细管柱,程序升温,初始温度80℃,以20℃·min^(-1)的速率升至300℃,维持5 min,以氦气为载气,流速1.0 mL·min^(-... 详细信息

目的建立GC-MS/MS分析方法测定坎地沙坦酯片中基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯。方法采用DB-5MS(30 m×0.25 mm,0.25μm)毛细管柱,程序升温,初始温度80℃,以20℃·min^(-1)的速率升至300℃,维持5 min,以氦气为载气,流速1.0 mL·min^(-1),多反应监测模式检测。结果1-氯乙基环己基碳酸酯在4.4~437.8 ng·mL^(-1)内线性关系良好,定量限为4.4 ng·mL^(-1),检测限为2.2 ng·mL^(-1),平均回收率为95.6%(RSD=6.3%,n=9)。结论本法操作简单、灵敏度高、准确性好,适用于坎地沙坦酯片中基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯的检测。

关键词：坎地沙坦酯片 1-氯乙基环己基碳酸酯气相色谱串联质谱基因毒性杂质

HPLC法测定艾司奥美拉唑钠中3个潜在基因毒性杂质的研究及控制

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药物分析杂志 2024年第2期44卷 290-297页

作者：曹盼吴会斌陈焱赵龙山沈阳药科大学沈阳110016 辽宁海思科制药有限公司葫芦岛125107

目的:建立HPLC法测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质E、杂质I、2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶。方法:杂质E色谱条件:YMC-Triart C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相A为0.05 mol·L^(-1)磷酸二氢钾缓冲液,流动相B为乙腈,梯... 详细信息

目的:建立HPLC法测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质E、杂质I、2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶。方法:杂质E色谱条件:YMC-Triart C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相A为0.05 mol·L^(-1)磷酸二氢钾缓冲液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^(-1),检测波长为302 nm,柱温为30℃;杂质I色谱条件:Agilent Microspher C18色谱柱(100 mm×4.6 mm,3μm),流动相A为水-磷酸盐缓冲液(pH 7.6)-乙腈(80∶10∶10),流动相B为乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 7.6)-水(80∶1∶19),梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^(-1),检测波长为302 nm,柱温为30℃;2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶色谱条件:GL Inertsil ODS-3色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相A为0.01 mol·L^(-1)磷酸氢二钠溶液(pH 6.5),流动相B为乙腈,流速为1.0 mL·min^(-1),检测波长为265 nm,柱温为30℃。结果:杂质E、杂质I、2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶的线性范围分别为0.0251~0.2007、0.0202~0.3027、0.1266~2.1100μg·mL^(-1),定量限分别为0.50、0.40、2.53 ng,检测限分别为0.15、0.12、0.84 ng。平均回收率都在96%~104%,RSD均毒性杂质。结论:该方法检测杂质的重现性好,精密度高,准确度高,线性良好,分析方法简便高效。

关键词：艾司奥美拉唑基因毒性杂质高效液相色谱法杂质E 杂质I 2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶

HPLC-MS/MS法检测利伐沙班中痕量基因毒性杂质

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药物分析杂志 2024年第1期44卷 101-108页

作者：李萍张凤妹周萍曹粤锋王建浙江工业大学杭州310014 浙江省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药评价关键技术重点实验室浙江省药品接触材料质量控制研究重点实验室杭州310051

目的:建立HPLC-MS/MS法检测利伐沙班中基因毒性杂质(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟丙基)噻吩-2-酰胺和4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯的方法,系统考察影响杂质分离和质谱响应的因素。方法:采用ZORBAX SB-C_(18)(150 mm×2.1 mm, 3.5μm)色谱柱,以10 ... 详细信息

目的:建立HPLC-MS/MS法检测利伐沙班中基因毒性杂质(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟丙基)噻吩-2-酰胺和4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯的方法,系统考察影响杂质分离和质谱响应的因素。方法:采用ZORBAX SB-C_(18)(150 mm×2.1 mm, 3.5μm)色谱柱,以10 mmol·L^(-1)甲酸铵溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速0.4 mL·min^(-1);电喷雾正离子化MRM检测。结果:(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟丙基)噻吩-2-酰胺和4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯质量浓度分别在0.008~3.4 ng·mL^(-1)和0.2~3.4 ng·mL^(-1)范围内线性关系良好,平均回收率(n=9)分别为97.9%和98.9%,RSD分别为0.94%和0.68%;定量限分别为0.008 ng·mL^(-1)和0.2 ng·mL^(-1);15批利伐沙班样品中基因毒性杂质残留量检测结果均远低于限度值。结论:该方法灵敏度高,专属性强,可有效检测和控制利伐沙班中痕量基因毒性杂质的含量。

关键词：利伐沙班基因毒性杂质液相色谱-质谱联用法 (S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟丙基)噻吩-2-酰胺 4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯

HPLC-MS/MS法测定盐酸拉贝洛尔中潜在基因毒性杂质

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河北科技大学学报 2024年第3期45卷 277-282页

作者：韩佳芮徐艳梅郝丽娟高燕霞河北科技大学化学与制药工程学院河北石家庄050018 河北省药品医疗器械检验研究院国家药品监督管理局仿制药质量控制与评价重点实验室河北石家庄050227

为了更好地控制盐酸拉贝洛尔中潜在的基因毒性杂质,保证用药安全,建立了高效液相色谱-质谱(HPLC-MS/MS)法检测盐酸拉贝洛尔中潜在遗传毒性杂质N-亚硝基拉贝洛尔。液相色谱条件:以Waters ACQUITY UPLC CSH C_(18)(150 mm×3.0 mm,1.7μm... 详细信息

为了更好地控制盐酸拉贝洛尔中潜在的基因毒性杂质,保证用药安全,建立了高效液相色谱-质谱(HPLC-MS/MS)法检测盐酸拉贝洛尔中潜在遗传毒性杂质N-亚硝基拉贝洛尔。液相色谱条件:以Waters ACQUITY UPLC CSH C_(18)(150 mm×3.0 mm,1.7μm)为色谱柱,流动相A为0.01 mol/L甲酸铵-0.1%甲酸水溶液,流动相B为乙腈溶液,梯度洗脱,流速为0.5 mL/min,柱温为50℃,进样体积为10μL。以电喷雾电离源为离子源,负离子模式,采用多反应监测,建立质谱条件,对盐酸拉贝洛尔中N-亚硝基拉贝洛尔进行定量检测。结果表明:N-亚硝基拉贝洛尔质量浓度在1.01~100.60 ng/mL范围内有良好的线性关系;低、中、高3个浓度的加样回收率(n=3)为96.84%~99.53%;检测限和定量限分别为0.01 ng/mL和0.03 ng/mL;6批盐酸拉贝洛尔样品中N-亚硝基拉贝洛尔的含量为0.37~0.79 ng/mL。所提出的方法灵敏度高、专属性强,可用于测定盐酸拉贝洛尔中的N-亚硝基拉贝洛尔,为盐酸拉贝洛尔的质量控制提供参考。

关键词：化学分析盐酸拉贝洛尔 HPLC-MS/MS 基因毒性杂质 N-亚硝基拉贝洛尔

衍生化结合LC-MS法测定硝酸硫康唑中两种基因毒性杂质

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化学工业与工程 2024年

作者：郭志强李铁军孙迎基李佩佩王琦山东京卫制药有限公司

针对硝酸硫康唑中硫酸烷基酯类基因毒性杂质（包括硫酸二甲酯、硫酸二乙酯），开发了方法进行检测。HILIC色谱柱（2.1 mm×50 mm，3 μm），水相为20 mmol·L-1甲酸铵溶液-甲酸（1 000:1），有机相为乙腈，水相-有机相（10: 90），流速0... 详细信息

针对硝酸硫康唑中硫酸烷基酯类基因毒性杂质（包括硫酸二甲酯、硫酸二乙酯），开发了方法进行检测。HILIC色谱柱（2.1 mm×50 mm，3 μm），水相为20 mmol·L-1甲酸铵溶液-甲酸（1 000:1），有机相为乙腈，水相-有机相（10: 90），流速0.2 mL·min-1，柱温20 ℃；采用多反应监测（MRM）模式定量检测。探讨了温度、时间对衍生化的影响。该方法硫酸二甲酯、硫酸二乙酯线性相关系数分别为0.999 7和0.998 9，回收率分别为80.3%～102.3%、90.3%～100.0%，操作简单，满足定量分析要求。

关键词：硝酸硫康唑衍生化液质联用基因毒性杂质硫酸二甲酯硫酸二乙酯

GC-MS法测定4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐中14种基因毒性杂质

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沈阳药科大学学报 2024年

作者：孙灵敏邢倩斌刘芳茹董玥王雪菲梁敏石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司河北医科大学药学院

目的建立气相色谱-质谱法(GC-MS)同时测定4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐(SM1)中14种卤代苯类基因毒性杂质。方法以TRACETR-FFAP(30 m×0.25 mm×0.25 μm)毛细管柱为固定相，程序升温，高纯氦气为载气；进样口温度为260℃；分流比... 详细信息

目的建立气相色谱-质谱法(GC-MS)同时测定4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐(SM1)中14种卤代苯类基因毒性杂质。方法以TRACETR-FFAP(30 m×0.25 mm×0.25 μm)毛细管柱为固定相，程序升温，高纯氦气为载气；进样口温度为260℃；分流比为5：1；离子源为电子轰击源(EI)；离子源温度为250℃；数据采集条件为选择离子监测模式(SIM)。结果 14种卤代苯类杂质得到较好的分离，且在各自测定范围内其浓度与响应值具有良好的线性关系(r2＞0.9988)；精密度试验RSD均小于5%，样品平均加样回收率均在93.2%～102.2%内。结论本方法专属性强，灵敏度高，准确性好，可用于SM1中14种卤代苯类基因毒性杂质的检测。

关键词：基因毒性杂质 GC-MS 卤代苯类分析方法的开发

HPLC-MS/MS法测定磷酸特地唑胺中基因毒性杂质含量

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浙江化工 2024年第3期55卷 48-54页

作者：黎龙香郑康乐王学明江西科睿药业有限公司江西赣州341000

目的:建立高效液相色谱-串联质谱联用(HPLC-MS/MS)方法测定磷酸特地唑胺中基因毒性的含量。方法:采用Waters Acquity BEH C18(2.1 mm×100 mm,1.7μm)色谱柱,以20 mmol醋酸铵溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,梯度洗脱,采用电喷雾电离源(E... 详细信息

目的:建立高效液相色谱-串联质谱联用(HPLC-MS/MS)方法测定磷酸特地唑胺中基因毒性的含量。方法:采用Waters Acquity BEH C18(2.1 mm×100 mm,1.7μm)色谱柱,以20 mmol醋酸铵溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,梯度洗脱,采用电喷雾电离源(ESI),正离子模式下选择离子监测(SIM)采集,对m/z 389.1、m/z 310.0离子进行选择性监测。结果:基因毒性杂质TDZA010、TDZA046在限度的30%~150%范围内线性关系良好;检测限均为1 ng·mL^(-1),定量限均为3 ng·mL^(-1);回收率在89.8%~105.3%之间,RSD(n=12)分别为5.3%、4.6%;重复性(n=6)RSD分别为0.4%、3.3%。结论:本方法操作简便、专属性好、灵敏度高,可用于磷酸特地唑胺中基因毒性杂质TDZA010、TDZA046含量的检测。

关键词：磷酸特地唑胺高效液相色谱-串联质谱基因毒性杂质 TDZA010 TDZA046 含量

高效液相色谱法测定氟比洛芬中4种基因毒性杂质

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沈阳药科大学学报 2024年第2期41卷 227-234,240页

作者：孙银玲刘思彤陈阳付永慧赵龙山沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 远大生命科学辽宁有限公司辽宁沈阳110171

目的建立高效液相色谱法测定氟比洛芬中基因毒性杂质:2-氟苯胺、4-溴-2-氟乙酰苯胺、4-溴-2-氟苯胺和4-溴-2-氟联苯。方法采用Phenomenex Kinetex F5100A(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,乙腈-水-冰醋酸(体积比30∶65∶5)为流动相A,乙腈为... 详细信息

目的建立高效液相色谱法测定氟比洛芬中基因毒性杂质:2-氟苯胺、4-溴-2-氟乙酰苯胺、4-溴-2-氟苯胺和4-溴-2-氟联苯。方法采用Phenomenex Kinetex F5100A(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,乙腈-水-冰醋酸(体积比30∶65∶5)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速为1.2 mL·min^(-1),检测波长为254 nm,进样体积10μL,柱温为35℃。结果2-氟苯胺、4-溴-2-氟乙酰苯胺、4-溴-2-氟苯胺和4-溴-2-氟联苯的检测下限分别为5.987、3.198、6.408,3.199 mg·L^(-1),分别在质量浓度19.96~2235(r=0.993)、10.66~2387(r=0.999)、21.36~2392(r=0.999)和10.66~2388 mg·L^(-1)(r=0.999)内与峰面积呈良好线性关系,平均加样回收率分别为100.5%、100.2%、101.4%和97.9%(n=9),加样回收率良好,对照品和供试品加标溶液在24 h内稳定性良好。三批次样品中基因毒性杂质均符合限度要求。结论所建立的方法简单,定量准确,专属性较好,适用于氟比洛芬中基因毒性杂质2-氟苯胺、4-溴-2-氟乙酰苯胺、4-溴-2-氟苯胺和4-溴-2-氟联苯的测定。

关键词：高效液相色谱氟比洛芬基因毒性杂质