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地高辛对冠心病合并心房颤动患者远期临床结果的影响

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中华内科杂志 2021年第9期60卷 797-805页

作者：乔岩王悦蒋晨曦李松南桑才华汤日波龙德勇吴嘉慧何柳杜昕董建增马长生国家心血管病临床医学研究中心首都医科大学附属北京安贞医院心内科 100029

目的探讨地高辛用于冠心病合并心房颤动(房颤)患者的远期安全性。方法中国心房颤动注册研究在北京市31家医院前瞻性纳入房颤患者25512例,排除行射频消融术,最终纳入冠心病合并房颤患者1810例。根据是否服用地高辛分为服用地高辛组和未... 详细信息

目的探讨地高辛用于冠心病合并心房颤动(房颤)患者的远期安全性。方法中国心房颤动注册研究在北京市31家医院前瞻性纳入房颤患者25512例,排除行射频消融术,最终纳入冠心病合并房颤患者1810例。根据是否服用地高辛分为服用地高辛组和未用地高辛组,比较两组患者的远期临床结果,并通过Cox回归分析进行校正。主要终点事件是全因死亡。结果随访中位数时间3.05年。Cox多因素回归分析结果显示,与基线未用地高辛组相比,基线应用地高辛组明显升高冠心病合并房颤的全因死亡(HR=1.28,95%CI 1.01-1.61,P=0.038)、心血管死亡(HR=1.48,95%CI 1.10-2.00,P=0.010)、心血管原因住院(HR=1.67,95%CI 1.35-2.07,P=0.008)和复合终点事件(HR=2.02,95%CI 1.71-2.38,P地高辛未增加全因死亡风险,但明显增加心血管死亡(HR=1.44,95%CI 1.05-1.98,P=0.025)、心血管原因住院(HR=1.44,95%CI 1.09-1.90,P=0.010)和复合终点事件(HR=1.37,95%CI 1.01-1.70,P=0.004)风险。无心衰亚组结果显示,地高辛仅明显增加全因死亡风险(HR=2.56,95%CI 1.44-4.54,P=0.001)。结论地高辛明显增加冠心病合并房颤患者的全因死亡风险,可能与增加无心衰患者的全因死亡风险有关。

关键词：冠心病心房颤动地高辛心力衰竭

地高辛可通过调控PI3K/Akt信号抑制成纤维细胞活化改善肺纤维化--一项体内与体外实验

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中华危重病急救医学 2022年第11期34卷 1161-1166页

作者：贾利丹杨苗田鑫荣赵鹏梅雪白云苹河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心河南省中医药防治呼吸病重点实验室郑州450046

目的通过体内实验和体外实验探讨地高辛对博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的作用及其可能机制。方法①体内实验:将60只C57/BL6J小鼠按随机数字表法分为对照组、肺纤维化模型组(模型组)、吡非尼酮(300 mg/kg)组及地高辛1.0 mg/kg、0.2 mg/kg组... 详细信息

目的通过体内实验和体外实验探讨地高辛对博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的作用及其可能机制。方法①体内实验:将60只C57/BL6J小鼠按随机数字表法分为对照组、肺纤维化模型组(模型组)、吡非尼酮(300 mg/kg)组及地高辛1.0 mg/kg、0.2 mg/kg组,每组12只。一次性气管内滴注博莱霉素5 mg/kg制备小鼠肺纤维化模型;对照组给予等量无菌生理盐水。制模后次日起各组灌胃相应药物,每日1次,持续28 d;对照组及模型组给予等量生理盐水。处死小鼠取肺组织,检测肺系数;苏木素-伊红(HE)及Masson染色后,光镜下观察肺组织形态学和胶原变化;采用免疫组化法检测肺组织中肌成纤维细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及细胞外基质(ECM)胶原蛋白(COL-Ⅰ、COL-Ⅲ)阳性表达;采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肺组织中ECM纤维连接蛋白(FN)、转化生长因子-β(TGF-β)及磷酸化Smad3(p-Smad3)的蛋白表达。②体外实验:体外培养人胚肺成纤维细胞(HFL-1),当细胞密度达到70%~90%时分为空白对照组、细胞活化模型组(模型组)、吡非尼酮(2.5 mmol/L)组及地高辛100 nmol/L、50 nmol/L组。给予相应药物处理3 h后,除空白对照组外,其余各组加入诱导剂TGF-β处理48 h制备细胞活化模型。Western blotting检测细胞中α-SMA、FN、p-Smad3蛋白表达及磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)通路蛋白PI3K、Akt的磷酸化(p-PI3K、p-Akt)水平。结果①体内实验结果:与对照组比较,模型组小鼠肺泡结构破坏明显,大量炎症细胞浸润,肺间质内胶原沉积,且肺组织中ECM沉积增加,α-SMA、FN、TGF-β、p-Smad3的蛋白表达水平均显著升高,说明博莱霉素诱导小鼠肺纤维化模型制备成功。与模型组比较,地高辛可以显著抑制气道炎症、胶原纤维沉积,减少ECM沉积,降低α-SMA、FN、TGF-β、p-Smad3的蛋白表达,且效果优于吡非尼酮组,除FN外以地高辛1.0 mg/kg组效果更好〔α-SMA(A值):5.37±1.10比9.51±1.66,TGF-β蛋白(TGF-β/GAPDH):0.09±0.04比0.33±0.23,p-Smad3蛋白(p-Smad3/GAPDH):0.05±0.01比0.20±0.07,均P地高辛可以显著抑制成纤维细胞活化,明显降低FN、α-SMA、p-Smad3及PI3K/Akt通路蛋白表达,且效果优于吡非尼酮组,其中以地高辛100 nmo/L组FN、α-SMA及p-Akt表达降低更为明显〔FN蛋白(FN/GAPDH):0.21±0.15比0.88±0.22,α-SMA蛋白(α-SMA/GAPDH):0.20±0.01比0.50±0.08,p-Akt蛋白(p-Akt/GAPDH):0.30±0.01比0.65±0.10,均P地高辛对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化具有保护作用,其机制可能与调节PI3K/Akt信号通路抑制成纤维细胞活化有关,并呈一定剂量依赖性。

关键词：肺纤维化地高辛成纤维细胞磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶

地高辛逆转乳腺癌MCF-7/阿霉素细胞的耐药性及其机制

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生理学报 2015年第6期67卷 611-617页

作者：李伯和袁磊时冉冉王建国漯河医学高等专科学校分子医学实验室漯河462002

本研究旨在探究地高辛对乳腺癌MCF-7/阿霉素(ADR)细胞耐药性的影响,并探讨其分子机制。将正常培养的MCF-7和MCF-7/ADR细胞分别设为对照组和ADR组;经地高辛(100 nmol/L)处理48 h后的MCF-7/ADR细胞为ADR+digoxin组;用sh RNA技术沉默HIF-1... 详细信息

本研究旨在探究地高辛对乳腺癌MCF-7/阿霉素(ADR)细胞耐药性的影响,并探讨其分子机制。将正常培养的MCF-7和MCF-7/ADR细胞分别设为对照组和ADR组;经地高辛(100 nmol/L)处理48 h后的MCF-7/ADR细胞为ADR+digoxin组;用sh RNA技术沉默HIF-1α基因的MCF-7/ADR细胞为sh HIF-1α组,并设置对照组为shcontrol组。采用CCK-8法检测ADR的细胞毒作用,以测定IC50与耐药指数;用RT-PCR法检测缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和多药耐药基因1(multidrug resistance-1,MDR1)的mRNA水平;用Western blot方法检测HIF-1α和MDR1蛋白的表达水平;用流式细胞术检测细胞凋亡。结果显示,ADR组细胞对ADR的耐药指数高达115.6,地高辛使其耐药指数下降至47.2(P地高辛可显著降低ADR组细胞HIF-1α与MDR1的蛋白水平,以及MDR1的mRNA水平(P地高辛可有效地诱导shcontrol组和sh HIF-1α组细胞凋亡(P地高辛可通过下调HIF-1α蛋白表达从而在转录水平抑制MDR1的表达,也可通过不依赖HIF-1α的通路诱导MCF-7/ADR细胞凋亡,进而在一定程度上逆转MCF-7/ADR细胞的耐药性。

关键词：地高辛 MCF-7/ADR细胞缺氧诱导因子-1α多药耐药基因1 细胞凋亡

地高辛改变老龄兔心房电重构而易于诱发心房颤动的作用及其机制

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中华心血管病杂志 2019年第8期47卷 608-613页

作者：王腾王清秀吴平亚陈玉婷杨淑红黄燕刘韬武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所 430060 武汉大学医学职业技术学院 430060 武汉市洪山区张家湾街社区卫生服务中心 430070

目的探讨地高辛改变老龄家兔的心房电重构而易于诱发心房颤动(房颤)的作用及其机制。方法将老龄雄性新西兰大耳白兔20只分为两组,即老龄组及老龄+地高辛干预形成的地高辛组,每组10只。记录心电图,测量兔心率、RR间期、QT间期、ST段及P... 详细信息

目的探讨地高辛改变老龄家兔的心房电重构而易于诱发心房颤动(房颤)的作用及其机制。方法将老龄雄性新西兰大耳白兔20只分为两组,即老龄组及老龄+地高辛干预形成的地高辛组,每组10只。记录心电图,测量兔心率、RR间期、QT间期、ST段及P波离散度。麻醉开胸暴露心脏,记录在体心房肌单相动作电位最大上升速率(Maxdv/dt),平台期电位,复极化恢复到10%、20%、90%时程(APD10、APD20、APD90),基础刺激周长(BCL)为200 ms心房有效不应期(AERP200)、离散度(dERP200)及其BCL为300和150 ms的频率自适应性(fERP);短阵快速刺激下诱发房颤的BCL和诱发率。处死动物取出心脏,酶解法分离单个心房肌细胞,全细胞膜片钳技术和激光扫描共聚焦显微镜加Fluo-3/AM荧光染色技术观察各组心房肌细胞L-型钙电流(ICa-L)及其电流-电压(I-V)曲线和心房肌细胞内Ca2+荧光强度变化。结果与老龄组比较,地高辛组心率更快,RR和QT间期更短,ST段抬高及P波离散度增大更明显(P均地高辛组fERP(0.81±0.15比0.67±0.05)和房颤诱发率(6/8比4/9)较高(P均地高辛明显增加老龄兔心房肌细胞ICa-L,当指令电位10 mV时,地高辛组兔心房肌细胞ICa-L的电流密度明显大于老龄组[(15.45±2.38)pA/pF比(7.03±1.69)pA/pF,P地高辛组兔心房肌细胞内Ca2+荧光强度增强,细胞内Ca2+浓度增高[(1 748±173)μmol/L比(478±88)μmol/L,P地高辛使老龄兔心房在原有电重构的基础上再一次发生了异常电重构,加重了老龄兔心房的易感性而使房颤易于发生,其机制可能是地高辛异常增加了老龄心房肌细胞ICa-L和细胞内Ca2+浓度,引起钙超载和钙振荡所致。

关键词：心房颤动地高辛心房电重构钙通道

地高辛通过下调AEG-1表达抑制人胃癌MKN45细胞迁移和侵袭

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生理学报 2017年第2期69卷 189-195页

作者：崔明辰王兴红袁磊熊均平漯河医学高等专科学校医学生物工程重点实验室漯河462002

本研究旨在观察地高辛对人胃癌MKN45细胞迁移和侵袭能力的影响,并探讨其分子机制。取人胃癌MKN45细胞作为研究对象,采用Transwell法检测细胞迁移和侵袭能力,通过脂质体转染法将星形细胞上调基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)sh ... 详细信息

本研究旨在观察地高辛对人胃癌MKN45细胞迁移和侵袭能力的影响,并探讨其分子机制。取人胃癌MKN45细胞作为研究对象,采用Transwell法检测细胞迁移和侵袭能力,通过脂质体转染法将星形细胞上调基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)sh RNA干扰质粒转染MKN45细胞以构建低表达AEG-1的细胞株,利用Western blot法检测基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、E-钙粘蛋白(E-cadherin)和AEG-1等蛋白的表达变化。结果显示,地高辛可使MKN45细胞迁移率和侵袭率均显著下降(P地高辛可在体外剂量依赖性地抑制人胃癌MKN45细胞迁移和侵袭,这可能与地高辛抑制AEG-1蛋白表达,继而下调MMP-9蛋白表达和上调E-cadherin蛋白表达有关。

关键词：地高辛星形细胞上调基因-1 迁移侵袭胃癌 MKN45细胞

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地高辛血药浓度检测方法的分析

中国中药杂志 2007年第4期32卷 285-288,326页

作者：李优鑫毛静远李惠芬天津医科大学药学院天津300070 天津中医药大学第一附属医院天津300193

地高辛在临床上主要用于治疗充血性心力衰竭,其治疗量和中毒量非常接近,有时甚至出现交叉、重叠,而且血药浓度影响因素极多,药效学和药动学个体差异大。为达到治病和防止中毒的目的,对其进行血药浓度监测必不可少。结合国内外地高辛血... 详细信息

地高辛在临床上主要用于治疗充血性心力衰竭,其治疗量和中毒量非常接近,有时甚至出现交叉、重叠,而且血药浓度影响因素极多,药效学和药动学个体差异大。为达到治病和防止中毒的目的,对其进行血药浓度监测必不可少。结合国内外地高辛血药浓度监测方法,包括放射免疫分析法、酶免疫分析法、化学发光、荧光等免疫技术和液质联用技术等,从灵敏度、线性范围、交叉反应、精密度等方面总结了各种方法的特点。放射免疫分析法以其价格低廉,酶免疫分析法以特异性强,化学发光免疫分析法以灵敏度高、稳定性好,荧光偏振免疫分析法以其灵敏度高、方法简便,液相-质谱联用分析法以分辨率高、专属性强等优点而受到广大使用者的青睐。将两种或两种以上方法优势互补、有机结合、综合利用是今后主要发展趋势之一。

关键词：地高辛血药浓度检测方法分析

地高辛对人肺癌裸鼠皮下移植瘤与原位移植瘤抗肿瘤作用的比较

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中国药理学通报 2021年第11期37卷 1571-1577页

作者：王佳南汪紫易卢洪胜陈浩轩陶玲珑王峥涛陈晨汪旭明胡琼莹台州学院医学院浙江台州318000 宁波大学医学院浙江宁波315000 台州市中心医院(台州学院附属医院) 浙江台州318000 台州市立医院浙江台州318000

目的建立人肺癌裸鼠皮下与原位移植瘤模型,比较地高辛对两种模型抗肿瘤作用的差异,初步探讨地高辛抗肺癌的机制。方法裸鼠皮下接种H460组织块建立皮下移植瘤模型后,测量肿瘤体积,瘤组织行HE染色和免疫组化检测;将H460-Luc细胞悬液穿刺... 详细信息

目的建立人肺癌裸鼠皮下与原位移植瘤模型,比较地高辛对两种模型抗肿瘤作用的差异,初步探讨地高辛抗肺癌的机制。方法裸鼠皮下接种H460组织块建立皮下移植瘤模型后,测量肿瘤体积,瘤组织行HE染色和免疫组化检测;将H460-Luc细胞悬液穿刺注射到裸鼠肺部建立原位移植瘤模型,活体成像并记录荧光值,解剖后观察裸鼠脏器肿瘤病灶。结果与对照组相比,皮下移植模型中吉西他滨组有明显抑瘤效果(P地高辛各剂量组均无明显抑瘤效果(P>0.05);各给药组的肿瘤细胞排列密度降低,坏死、纤维增生明显,并且p-p38、p-ERK、Nur77蛋白表达明显增高;原位移植模型中,吉西他滨和地高辛中(P地高辛高剂量组加速肿瘤发展(P地高辛对原位移植瘤敏感性优于皮下移植瘤,可能通过上调肿瘤组织的p-p38、p-ERK、Nur77蛋白的表达来抑制肿瘤生长。

关键词：肺癌原位移植模型皮下移植模型地高辛 p38 ERK Nur77

地高辛抑制mTORC2-IRF4信号阻抑巨噬细胞M2极化改善肺纤维化

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中国药理学通报 2023年第4期39卷 707-715页

作者：杨苗梅晓峰贾利丹田鑫荣燕苗苗梅雪赵鹏刘学芳河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心河南郑州450000 河南中医药大学河南省中医药防治呼吸病重点实验室河南郑州450000 河南中医药大学中医药科学院河南郑州450000

目的探讨地高辛对博来霉素(bleomycin, BLM)诱导的肺纤维化小鼠的保护作用及机制。方法采用气管内滴注BLM(5 mg·kg^(-1))制备肺纤维化小鼠模型。造模后d 3~28,灌胃给予地高辛(1、0.2 mg·kg^(-1)·d^(-1))、吡非尼酮(300 mg·kg^(-1)... 详细信息

目的探讨地高辛对博来霉素(bleomycin, BLM)诱导的肺纤维化小鼠的保护作用及机制。方法采用气管内滴注BLM(5 mg·kg^(-1))制备肺纤维化小鼠模型。造模后d 3~28,灌胃给予地高辛(1、0.2 mg·kg^(-1)·d^(-1))、吡非尼酮(300 mg·kg^(-1)·d^(-1))。从肺组织病理等方面探讨地高辛干预作用。采用IL-4(20μg·L^(-1))诱导小鼠肺泡巨噬细胞(mouse alveolar macrophages, MHS)M2极化模型,给予地高辛(10、1μmol·L^(-1))处理,采用免疫荧光、qPCR、Western blot检测地高辛对巨噬细胞M2极化相关蛋白及基因表达的作用。结果地高辛(1、0.2 mg·kg^(-1)·d^(-1))有效减轻肺组织炎性细胞浸润、肺泡结构破坏、纤维组织增生、肺泡间隔增厚,下调肺组织I、Ⅲ型胶原表达,降低M2型巨噬细胞标志物CD206及p-mTORser2481、p-AKTser473的表达。地高辛(10、1μmol·L^(-1))明显抑制IL-4诱导MHS的Arg^(-1)、Fizz-1、CTGF mRNA水平和Arg^(-1)、CD206蛋白水平;地高辛(10、1μmol·L^(-1))明显降低mTOR、AKT的磷酸化蛋白水平、降低转录因子IRF4蛋白水平,对mTOR、AKT总蛋白水平无影响。结论地高辛可以有效改善BLM诱导的肺纤维化小鼠,其机制可能与抑制mTOR信号阻抑巨噬细胞M2极化有关。

关键词：地高辛肺纤维化巨噬细胞 M2极化 mTORC2 IRF4

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地高辛早期干预对低氧诱导肺动脉高压大鼠肺血管重构的影响及其机制

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中华医学杂志 2014年第2期94卷 139-143页

作者：鄢高亮胡圣大王庆捷王栋王婧乔勇汤成春马根山顾雨春东南大学附属中大医院心内科南京210009 北京大学分子医学研究所

目的探讨地高辛早期干预对低氧诱导肺动脉高压（PAH）大鼠肺血管重构的影响及其机制。方法48只sD大鼠按随机数字表法随机均分为4组并分别进行如下处理：（1）常氧对照组，（2）常氧＋地高辛组，（3）低氧对照组，（4）低氧＋地高辛组。... 详细信息

目的探讨地高辛早期干预对低氧诱导肺动脉高压（PAH）大鼠肺血管重构的影响及其机制。方法48只sD大鼠按随机数字表法随机均分为4组并分别进行如下处理：（1）常氧对照组，（2）常氧＋地高辛组，（3）低氧对照组，（4）低氧＋地高辛组。常氧干预大鼠正常氧浓度（21％）仓内饲养，低氧干预大鼠则置于低氧仓内，氧浓度控制（10．5±0．5）％范围内，每日间断低氧8h（8：00—16：00）；地高辛干预大鼠每次人仓前腹腔注射地高辛注射液1．0mg·kg^-1·d^-1，对照组大鼠每次人仓前腹腔注射等体积注射用水。21d后测定各组大鼠肺动脉平均压（mPAP），计算右室肥厚指数[RV／（LV＋S）]，测定管壁厚度占血管外径的百分比（WT％）和管壁面积占血管总面积的百分比（WA％）。肺动脉平滑肌细胞培养采用组织贴块法，细胞增殖及迁移检测分别采用噻唑蓝比色法和Transwell小室法。肺动脉平滑肌细胞收缩表型标志物仅肌动蛋白、调宁蛋白和肌动蛋白相关蛋白mRNA水平检测采用实时定量PCR法。肺动脉平滑肌细胞基质金属蛋白酶（MMPs）分泌水平检测采用Western印迹法。结果低氧对照组大鼠mPAP、RV／（LV＋S）、WT％、WA％均显著高于常氧对照组[（38．5±2．3）比（21．0±1．5）mmHg（1mmHg=0．133kPa）、（42．8±2．6）％比（26．7±1．5）％、（39．3±2．0）％比（17．5±3．3）％、（79．5±5．7）％比（45．7±4．9）％，均P〈0．05]。而低氧＋地高辛组大鼠上述指标均显著低于低氧对照组[（27．3±2．7）比（38．5±2．3）mmHg、（30．9±3．3）％比（42．8±2．6）％、（21．7±3．6）％比（39．3±2．0）％、（56．3±4．7）％比（79．5±5．7）％，均P〈0．05l。地高辛（100nmol／L）显著抑制低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖（吸光度值：0．575±0．030比0．747±0．039，P〈0．05），减少低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞迁移31．9％（P〈0．05），并抑制低氧引起的收缩表型标志物mRNA表达的下降和MMP-2、MMP-9蛋白表达的升高。结论地高辛早期应用可延缓低氧诱导的大鼠PAH形成及肺血管重构，该作用可能是通过抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移、表型转换和MMPs分泌而起作用。

关键词：地高辛高血压肺性缺氧大鼠