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氨基糖苷类抗生素地贝卡星和阿贝卡星的合成及工艺优化

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氨基糖苷类抗生素地贝卡星和阿贝卡星的合成及工艺优化

作者：程毅北京化工大学

学位级别：硕士

氨基糖苷类抗生素抗生素是由若干个氨基糖和氨基环醇组成的苷类抗生素,阿贝卡星表现出良好的抗菌活性、低耐药性、毒副作用小等优点,从众多的氨基糖苷类抗生素中脱颖而出,在二十多年的临床实践中,其一直备受众多的严重感染患者青睐。卡... 详细信息

氨基糖苷类抗生素抗生素是由若干个氨基糖和氨基环醇组成的苷类抗生素,阿贝卡星表现出良好的抗菌活性、低耐药性、毒副作用小等优点,从众多的氨基糖苷类抗生素中脱颖而出,在二十多年的临床实践中,其一直备受众多的严重感染患者青睐。卡那霉素B是生产中间体地贝卡星的原料,阿贝卡星是以中间体地贝卡星为原料合成的。在国内,在大量生产阿米卡星时,发酵生产原料卡那霉素A会伴随大量卡那霉素B副产物生成,而便宜的卡那霉素B大多用于兽药抗生素;在国外,尤其日本,将卡那霉素B改造并合成阿贝卡星,并且日本医药企业垄断阿贝卡星合成工艺,造成其价格昂贵,市场缺货严重。为了能够造福众多患者,急需开发出合成路线短、绿色环保、高收率的阿贝卡星合成工艺,并且试图将阿贝卡星合成推向工业化生产。合成阿贝卡星有两大难点：(1)如何选择性的将卡那霉素B的环Ⅰ上的3'和4'位羟基脱除,其余4个羟基不变：(2)如何选择性的只在地贝卡星的环Ⅱ上1位氨基添加AHB侧链,而其余4个氨基不变。环氧结构转化成双键方法、Corey-Winter原理合成法皆因工艺控制不易,副产物多,环境危害性大以及收率低等原因而被放弃,最终选择Tipson-Cohen原理方法合成中间体地贝卡星,即用1,1二甲氧基环己烷保护卡那霉素B的环Ⅲ上4"和6"位羟基,然后用苄基磺酰氯保护包括环Ⅰ上3'和4'位羟基在内的氨基和羟基,在锌粉和碘化钠的条件下将环Ⅰ上3'-OBs和4'-OBs还原成双键,紧接着乙酸脱除环Ⅲ上4"和6"位羟基保护基,液氨和金属钠还原脱除苄磺酰基,最后用氢气在Pd/C催化下还原得到地贝卡星。通过参考阿米卡星的合成工艺,利用六甲基二硅氮烷保护所有的氨基和羟基,然后在一定条件下用活性酯选择性替换环Ⅱ上1位保护基,紧接着脱除掉氨基和羟基上的保护基得到阿贝卡星。经过工艺优化之后,最终由卡那霉素B合成阿贝卡星的总收率能够稳定在14%左右,并且整条路线工艺容易控制,操作简单,环境污染小,放大试验效果良好,安全性和可行性较高,为阿贝卡星工业化进程奠定良好的基础。

关键词： Corey-Winter Tipson-Cohen 环氧结构地贝卡星阿贝卡星工艺优化

氨基糖苷类抗生素地贝卡星与阿贝卡星的合成工艺研究

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氨基糖苷类抗生素地贝卡星与阿贝卡星的合成工艺研究

作者：李刚北京化工大学

学位级别：硕士

阿贝卡星是第三代氨基糖苷类抗生素,到目前为止,阿贝卡星在已发现的氨基糖苷类抗生素中抑菌能力最强、副作用最小。目前,已有的阿贝卡星的合成方法大多反应路线较长,反应收率较低,而且主要的合成工艺被日本企业所垄断,造成了阿贝卡星的... 详细信息

阿贝卡星是第三代氨基糖苷类抗生素,到目前为止,阿贝卡星在已发现的氨基糖苷类抗生素中抑菌能力最强、副作用最小。目前,已有的阿贝卡星的合成方法大多反应路线较长,反应收率较低,而且主要的合成工艺被日本企业所垄断,造成了阿贝卡星的价格昂贵,偶尔还有供应不足的状况产生;同时,国内的医药企业把卡那霉素B视作生产卡那霉素A时的副产物,不能充分发挥卡那霉素B的价值,时常将卡那霉素B作为废液排放,造成了资源的浪费和严重的环境污染。所以,研究出一条生产路线较短、反应收率较高且较低环境污染的的阿贝卡星的合成工艺具有极大的科学和社会意义。阿贝卡星合成工艺的难点在于中间体地贝卡星的合成及1位氨基的选择性侧链连接。而地贝卡星的合成工艺的困难卡那霉素主要是如何有效的消除卡那霉素B的3’与4’位羟基,而对于将相邻两个羟基消除形成双键的方法通常为Tipson-Cohen原理、Corey-Winter原理、转化为环氧结构进而形成双键以及使用过渡金属直接接消除羟基成双键法。但是第一种方法在反应过程中所使用的反应条件相对较剧烈,最后一种方法对反应条件要求非常严格,不适合进行工业化,所以本课题研究的重点是第二种和第三种方法。同时研究和总结了之前的地贝卡星合成路线,在考虑到实验室放大以及工业化生产等因素,优化了其中较为重要的步骤。后进行放大实验,最终地贝卡星的收率可以达到28-30%。最后,本课题着重研究了从地贝卡星到阿贝卡星的合成工艺,以地贝卡星为原料,采用HMDS为保护剂,将所有氨基和羟基全保护,再选择性地在其1位氨基进行侧链的连接,由此合成阿贝卡星,并对反应机理进行了推测和合理验证,同时也对阿贝卡星进行了杂质分析,进而以反应机理及杂质分析为基础优化了反应条件,使整条路线方便可行。

关键词：卡那霉素B 地贝卡星环氧结构阿贝卡星

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地贝卡星治疗呼吸道感染40例

新药与临床 1987年第1期 21-22页

作者：张进川李明凤何长清中国人民解放军总医院呼吸科中国人民解放军总医院呼吸科北京 100050

地贝卡星（dibekacin,DKB,双去氧卡那霉素B）属氨基糖苷类抗生素,对革兰阳性和阴性菌均有杀菌作用。本文对40例呼吸道感染者使用DKB50-100mg每日1-2次肌注或100mg分2次静滴治疗,结果37例有效,有效率达（92％）,未见明显耳、肾毒性。

关键词：地贝卡星呼吸道感染肝功能试验肾功能试验听力检查

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地贝卡星治疗呼吸道感染40例

福建医药杂志 1987年第5期 64-64页

地贝卡星(dibekacin,DKB,双去氧卡那霉素B)属氨基糖苷类抗生素,对革兰氏阳性和阴性菌均有杀灭作用。解放军总医院张进川等医师对40例呼吸道感染者使用DKB5～100mg,每日1～2次,肌注或100mg,分2次静滴,37例有效,有效率达92％,未见明显耳... 详细信息

地贝卡星(dibekacin,DKB,双去氧卡那霉素B)属氨基糖苷类抗生素,对革兰氏阳性和阴性菌均有杀灭作用。解放军总医院张进川等医师对40例呼吸道感染者使用DKB5～100mg,每日1～2次,肌注或100mg,分2次静滴,37例有效,有效率达92％,未见明显耳、肾毒性反应。

关键词：地贝卡星双去氧卡那霉素呼吸道感染肾毒性反应抗生

基于斑马鱼模型的4 种氨基糖苷类药物的耳肾毒性比较

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中国医药工业杂志 2021年第7期52卷 934-939页

作者：邵微豪韩雨婕殷瑜陈代杰经莉莉上海交通大学药学院上海200240

氨基糖苷类药物的耳肾毒性限制了其临床应用。本研究使用斑马鱼模型评价地贝卡星及其衍生物阿贝卡星、庆大霉素C_(1a)及其衍生物依替米星的胚胎毒性和耳肾毒性。结果表明,4种药物的胚胎致死性大小依次为:阿贝卡星>依替米星>庆大霉素C_(... 详细信息

氨基糖苷类药物的耳肾毒性限制了其临床应用。本研究使用斑马鱼模型评价地贝卡星及其衍生物阿贝卡星、庆大霉素C_(1a)及其衍生物依替米星的胚胎毒性和耳肾毒性。结果表明,4种药物的胚胎致死性大小依次为:阿贝卡星>依替米星>庆大霉素C_(1a)和地贝卡星。肾毒性大小的排序为:地贝卡星>庆大霉素C_(1a)>阿贝卡星>依替米星。毛细胞耳毒性大小的排序依次为:地贝卡星>庆大霉素C_(1a)>阿贝卡星和依替米星。阿贝卡星和依替米星的胚胎致死率高,但在最小致死剂量以下,二者的耳、肾毒性均显著低于先导化合物地贝卡星和庆大霉素C_(1a),并且地贝卡星的耳肾毒性最强。本研究结果同时支持斑马鱼模型可用于氨基糖苷类药物耳肾毒性的快速鉴定。

关键词：胚胎毒性耳毒性肾毒性斑马鱼模型地贝卡星阿贝卡星庆大霉素C_(1a) 依替米星

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氨基糖苷类治疗与药物监测

国外药学(抗生素分册) 1987年第6期 419-424页

作者：中山一城朱汝锦

一、氨基糖苷类抗生素的基本骨架氨基糖苷类抗生素结构的活性中心是2-脱氧链霉胺,或称为氨基环醇,是抗菌活性的中心部分。新霉胺是含有2-脱氧链霉胺的二糖类,由2-脱氧链霉胺和新霉糖胺C(2、6-二脱氧-2、6-二氨基-D-葡萄糖)构成(图1)。

关键词：地贝卡星抗生素西索米星丁胺卡那霉素氨基糖碳水化合物 AMK 庆大霉素艮他霉素药物监测

1989年日本抗生素市场销售情况及1990年可能上市和临床试验的头孢菌素

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天津药学 1990年第4期2卷 71-73页

作者：倪钟

今年4月,日本学者在天津市河北制药厂进行技术座谈时,介绍了1989年日本抗生素市场销售等情况,现分类列表如下:

关键词：抗生素类临床试验市场销售情况技术座谈大环内醋地贝卡星乙基西索米星青霉素类 Essex 头抱菌素

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阿贝卡星工艺的持续改进

化工中间体 2013年第9期9卷 46-47页

作者：李兴刚毕晓明李滟朱海花常州方圆制药有限公司江苏常州213022

目前生产阿贝卡星的反应后处理步骤较多,影响产率,而且生产过程中原料成本很高,限制了阿贝卡星的广泛应用。本课题组的目的就是要以2-甲酰巯基苯并噻唑作为保护基团,来简化合成阿贝卡星的反应步骤,改善后处理条件,提高产率,使阿贝卡星... 详细信息

目前生产阿贝卡星的反应后处理步骤较多,影响产率,而且生产过程中原料成本很高,限制了阿贝卡星的广泛应用。本课题组的目的就是要以2-甲酰巯基苯并噻唑作为保护基团,来简化合成阿贝卡星的反应步骤,改善后处理条件,提高产率,使阿贝卡星作为一种优良的广谱抗菌药应用更广泛。

关键词： 2-甲酰巯基苯并噻唑地贝卡星阿贝卡星合成

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硫酸阿司米星(Astromicin Sulfate)

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世界临床药物 1986年第6期 367-368页

作者：王建华

异名 Fortimicin、XK70-1、KW-1070、Abbott-44747 化学名 4-氨基-1-(2-氨基-N-甲基乙酰胺基)-1,4-二脱氧-3-O-(2,6-二氨基-2,3,4,6,7-五脱氧-β-L-来苏型-庚吡喃糖基)-6-O-甲基-L-chiro型-肌醇二硫酸盐药效分类抗革兰氏阴性菌抗生素开... 详细信息

关键词：氨基糖抗生素碳水化合物丁胺卡那霉素 Astromicin Sulfate 庆大霉素艮他霉素地贝卡星本品耳毒性