氨基糖苷类抗生素地贝卡星与阿贝卡星的合成工艺研究
作者单位：北京化工大学
学位级别：硕士
导师姓名：乔仁忠
授予年度：2015年
学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100705[医学-微生物与生化药学] 10[医学]
摘 要：阿贝卡星是第三代氨基糖苷类抗生素,到目前为止,阿贝卡星在已发现的氨基糖苷类抗生素中抑菌能力最强、副作用最小。目前,已有的阿贝卡星的合成方法大多反应路线较长,反应收率较低,而且主要的合成工艺被日本企业所垄断,造成了阿贝卡星的价格昂贵,偶尔还有供应不足的状况产生;同时,国内的医药企业把卡那霉素B视作生产卡那霉素A时的副产物,不能充分发挥卡那霉素B的价值,时常将卡那霉素B作为废液排放,造成了资源的浪费和严重的环境污染。所以,研究出一条生产路线较短、反应收率较高且较低环境污染的的阿贝卡星的合成工艺具有极大的科学和社会意义。阿贝卡星合成工艺的难点在于中间体地贝卡星的合成及1位氨基的选择性侧链连接。而地贝卡星的合成工艺的困难卡那霉素主要是如何有效的消除卡那霉素B的3’与4’位羟基,而对于将相邻两个羟基消除形成双键的方法通常为Tipson-Cohen原理、Corey-Winter原理、转化为环氧结构进而形成双键以及使用过渡金属直接接消除羟基成双键法。但是第一种方法在反应过程中所使用的反应条件相对较剧烈,最后一种方法对反应条件要求非常严格,不适合进行工业化,所以本课题研究的重点是第二种和第三种方法。同时研究和总结了之前的地贝卡星合成路线,在考虑到实验室放大以及工业化生产等因素,优化了其中较为重要的步骤。后进行放大实验,最终地贝卡星的收率可以达到28-30%。最后,本课题着重研究了从地贝卡星到阿贝卡星的合成工艺,以地贝卡星为原料,采用HMDS为保护剂,将所有氨基和羟基全保护,再选择性地在其1位氨基进行侧链的连接,由此合成阿贝卡星,并对反应机理进行了推测和合理验证,同时也对阿贝卡星进行了杂质分析,进而以反应机理及杂质分析为基础优化了反应条件,使整条路线方便可行。
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