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噻吩诺啡强镇痛和低依赖药理学特性与其激动中枢阿片受体的关系

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中国药理学与毒理学杂志 2008年第4期22卷 257-262页

作者：雍政颜玲娣周培岚温泉颜慧宫泽辉军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的从整体动物水平探讨噻吩诺啡强镇痛和低依赖的药理学特性与激动中枢阿片受体的关系。方法在小鼠乙酸扭体和热辐射甩尾模型上,利用阿片μ和κ受体特异性拮抗剂评价噻吩诺啡对阿片μ和κ受体选择性作用的强度;在小鼠躯体依赖模型上,... 详细信息

目的从整体动物水平探讨噻吩诺啡强镇痛和低依赖的药理学特性与激动中枢阿片受体的关系。方法在小鼠乙酸扭体和热辐射甩尾模型上,利用阿片μ和κ受体特异性拮抗剂评价噻吩诺啡对阿片μ和κ受体选择性作用的强度;在小鼠躯体依赖模型上,利用κ受体特异性拮抗剂评价噻吩诺啡低依赖性是否与其激动中枢κ受体的作用有关。结果在小鼠乙酸扭体模型和热辐射甩尾模型上,脑室注射κ受体特异性拮抗剂nor-binaltorphimine(Nor-BNI)可以显著抑制噻吩诺啡的镇痛效果,使其镇痛作用分别下降28%(乙酸扭体模型)和29%(热辐射甩尾模型);μ受体特异性拮抗剂纳络肼也能显著抑制噻吩诺啡的镇痛效果,使其镇痛作用分别下降40%(乙酸扭体模型)和44%(热辐射甩尾模型),略强于κ受体拮抗剂Nor-BNI。在小鼠躯体依赖模型上,Nor-BNI伴随噻吩诺啡连续给药后纳洛酮催促,小鼠未出现跳跃等躯体依赖的戒断症状。结论噻吩诺啡在小鼠疼痛模型上的镇痛作用与其激动中枢μ和κ受体均有关。噻吩诺啡躯体依赖潜能低与其激动中枢κ受体无必然联系。

关键词：噻吩诺啡受体,阿片样吗啡依赖镇痛

噻吩诺啡抑制阿片及非阿片类物质诱导的急性抓挠行为

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药学学报 2024年第4期59卷 965-971页

作者：马芳周培岚苏瑞斌南京中医药大学江苏南京210046 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

本文旨在用急性阿片及非阿片类物质建立小鼠瘙痒模型,探究阿片受体部分激动剂噻吩诺啡对致痒物质所致急性瘙痒行为的影响,揭示噻吩诺啡改善急性瘙痒的作用机制。本文用无侵害性小鼠抓挠行为分析系统测试瘙痒行为。C57 BL/6J小鼠分别给... 详细信息

本文旨在用急性阿片及非阿片类物质建立小鼠瘙痒模型,探究阿片受体部分激动剂噻吩诺啡对致痒物质所致急性瘙痒行为的影响,揭示噻吩诺啡改善急性瘙痒的作用机制。本文用无侵害性小鼠抓挠行为分析系统测试瘙痒行为。C57 BL/6J小鼠分别给予吗啡、蛙皮素(鞘内注射,i.t)或五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、氯喹(皮内注射,i.d),建立瘙痒模型,探究噻吩诺啡(0.75、1.5、3 mg·kg^(-1))对致痒物质所致急性瘙痒行为的作用和机制。采用Western blot检测噻吩诺啡对致痒物质诱导的小鼠脊髓段蛋白激酶Cδ(protein kinase Cδ,PKCδ)蛋白表达的影响。实验中所有操作均获得军事医学研究院实验动物伦理委员会批准(批准号:IACUC-2021-017W)。结果显示,吗啡(1 nmol)、蛙皮素(0.3 nmol)、5-HT(5 nmol)、氯喹(20 nmol)分别给药后皆能显著增加小鼠的抓挠行为。噻吩诺啡(1.5 mg·kg^(-1))能够显著抑制阿片类药物吗啡和非阿片类物质蛙皮素、5-HT、氯喹诱导的抓挠行为,并且噻吩诺啡能够明显逆转阿片类药物吗啡和非阿片类致痒物质5-HT诱导的PKCδ蛋白表达的变化。本研究表明,阿片受体部分激动剂噻吩诺啡具有广谱抗瘙痒作用,能够通过不同途径逆转PKCδ而抑制阿片类和非阿片物质诱导的瘙痒行为,为探究和治疗瘙痒提供了新的思路。

关键词：噻吩诺啡瘙痒阿片类非阿片类蛋白激酶C δ 瘙痒治疗

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噻吩诺啡在Caco-2细胞上的转运特征

中国药理学与毒理学杂志 2010年第1期24卷 64-68页

作者：李峥庄笑梅李素云张振清阮金秀军事医学科学院毒物药物研究所药物代谢与药代动力学重点实验室北京100850 北京世纪坛医院北京100038

目的探讨噻吩诺啡在Caco-2细胞上的转运特征及其对P-糖蛋白(P-gp)功能和表达的影响。方法采用高效液相色谱-质谱-质谱法测定噻吩诺啡浓度,研究噻吩诺啡在单层细胞中的双向转运,考察时间及转运蛋白抑制剂对噻吩诺啡在Caco-2细胞上转运的... 详细信息

目的探讨噻吩诺啡在Caco-2细胞上的转运特征及其对P-糖蛋白(P-gp)功能和表达的影响。方法采用高效液相色谱-质谱-质谱法测定噻吩诺啡浓度,研究噻吩诺啡在单层细胞中的双向转运,考察时间及转运蛋白抑制剂对噻吩诺啡在Caco-2细胞上转运的影响;流式细胞仪检测胞内钙黄绿素-AM浓度,评价噻吩诺啡对P-gp的抑制作用;采用Western蛋白印迹法检测P-gp表达。结果噻吩诺啡通过Caco-2单层细胞的转运量在1.5h内随时间延长呈线性增加,表观渗透系数(Papp)2.338×10-6cm.s-1;加入P-gp及多药耐药相关蛋白2(MRP2)抑制剂环孢素A和MK571后分别提高2.8和2.3倍;在噻吩诺啡作用下,胞内钙黄绿素-AM浓度无显著变化,P-gp表达无显著增加。结论噻吩诺啡在Caco-2细胞吸收中等偏差,是P-gp和MRP2的共同底物,噻吩诺啡对P-gp无诱导或抑制作用。

关键词：噻吩诺啡色谱法,高压液相细胞,培养的糖蛋白类多药耐药相关蛋白类

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注射用噻吩诺啡缓释微球加速稳定性研究

药学学报 2022年第8期57卷 2503-2511页

作者：代旭栋王珊邸金威李明媛郁彭郑爱萍高静天津科技大学生物工程学院天津300457 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

为满足噻吩诺啡长效缓释的临床需求,研制注射用噻吩诺啡微球,本研究进行了其加速稳定性研究,探究该微球适宜的贮存运输条件。以丙交酯乙交酯共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]为载体材料,使用乳化溶剂挥发法,制备了3批中试规... 详细信息

为满足噻吩诺啡长效缓释的临床需求,研制注射用噻吩诺啡微球,本研究进行了其加速稳定性研究,探究该微球适宜的贮存运输条件。以丙交酯乙交酯共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]为载体材料,使用乳化溶剂挥发法,制备了3批中试规模的噻吩诺啡微球。通过考察37、45、52、60℃下微球的体外释放,应用阿伦尼乌斯方程,建立释放速率常数(lgk)与温度(1/T)之间的线性关系,得到方程:lgk=−8.073/T+24.35(R2=0.9853)。结果显示,可使用高温下微球释放预测37℃体外释放,选择52.0±0.5℃作为体外加速释放条件。建立质量研究方法,考察微球形貌、载药量、粒径及粒径分布、聚合物分子质量、有关物质等关键质量属性在加速条件下的变化,并以差异因子f1与相似因子f2比较加速条件下释放行为的相似性。结果发现,注射用噻吩诺啡缓释微球在25±2℃、相对湿度(relative humidity,RH)60%±5%的加速稳定性试验条件下,6个月各关键质量属性均未发生显著变化,提示微球可短期贮存于室温,长期贮存可放置在5±3℃条件下。

关键词：噻吩诺啡丙交酯乙交酯共聚物微球加速稳定性试验关键质量属性

新型阿片受体部分激动剂——噻吩诺啡及其衍生物的构效关系研究

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药学学报 2009年第7期44卷 726-730页

作者：俞纲柳用绍颜玲娣温泉宫泽辉北京药理毒理研究所北京100850

为了探讨新型阿片受体部分激动剂——噻吩诺啡药理作用的结构基础,本研究在大鼠热辐射甩尾和小鼠热板致痛模型上,评价了噻吩诺啡镇痛作用的强度与有效时间,并通过其与一系列衍生物的相互比较,分析该类化合物的构效关系。结果显示,噻吩... 详细信息

为了探讨新型阿片受体部分激动剂——噻吩诺啡药理作用的结构基础,本研究在大鼠热辐射甩尾和小鼠热板致痛模型上,评价了噻吩诺啡镇痛作用的强度与有效时间,并通过其与一系列衍生物的相互比较,分析该类化合物的构效关系。结果显示,噻吩诺啡为强效、长效的阿片受体部分激动剂;N位上的环丙甲基决定了噻吩诺啡部分激动剂的特性;改变噻吩环与侧链的连接位点对镇痛活性没有显著影响;侧链中含有噻吩环的衍生物有效时间均较长,用吡啶环、苯环替换侧链中的噻吩环,使化合物的有效时间明显缩短,提示噻吩环可能与长效作用密切相关。本研究为新结构类型的长效阿片化合物的开发提供了一些线索。

关键词：噻吩诺啡长效部分激动剂构效关系

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噻吩诺啡抗氯胺酮成瘾效应评价及其机制研究

噻吩诺啡抗氯胺酮成瘾效应评价及其机制研究

作者：邱亚楠烟台大学

学位级别：硕士

研究背景:药物成瘾又称为药物依赖,是一种慢性复发性脑病,具有强迫性用药、觅药和高复吸率等特点,药物成瘾问题给社会造成了严重的危害。氯胺酮(Ketamine,KET)在临床上具有麻醉镇痛、抗成瘾、抗抑郁的药理作用,但氯胺酮诱导的致幻、成... 详细信息

研究背景:药物成瘾又称为药物依赖,是一种慢性复发性脑病,具有强迫性用药、觅药和高复吸率等特点,药物成瘾问题给社会造成了严重的危害。氯胺酮(Ketamine,KET)在临床上具有麻醉镇痛、抗成瘾、抗抑郁的药理作用,但氯胺酮诱导的致幻、成瘾等不良反应限制了其临床应用。先前的研究认为氯胺酮成瘾主要和N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体有关,但现有研究提示阿片受体在氯胺酮的成瘾中可能发挥重要的作用。目前,由于氯胺酮成瘾的机制尚不明确,也没有有效的生物医学手段对抗氯胺酮成瘾。因此,开发能够治疗氯胺酮成瘾的药物是一项必要且有意义的工作。噻吩诺啡(Thienorphine,Thien)作为阿片受体部分激动剂,它能够激活κ阿片受体(κ-opioid receptor,KOR)和δ阿片受体(δ-opioid receptor,DOR),部分激活μ阿片受体(μ-opioid receptor,MOR),对孤儿阿片受体(Orphan opioid receptor,NOPR)激活效应较低。噻吩诺啡具有镇痛作用且能够对抗吗啡的复吸,目前已经作为吗啡防复吸药物进入二期临床研究。噻吩诺啡能否对抗除吗啡之外的其它类型的成瘾物质,目前还没有相关的报道。研究目的:本课题旨在明确噻吩诺啡对抗氯胺酮成瘾的效应,阐明阿片受体在氯胺酮成瘾中的作用,为揭示氯胺酮成瘾的作用机制提供参考,为解决氯胺酮成瘾提供有效候选药物。研究内容与方法:(1)噻吩诺啡抗氯胺酮成瘾的形成噻吩诺啡抗氯胺酮精神依赖的形成:(1)噻吩诺啡抗氯胺酮诱导的高自发活动的作用。C57BL/6J小鼠皮下给予Thien,30 min后腹腔给予KET,测试30 min内小鼠的自发活动。为了验证噻吩诺啡单次给药是否影响小鼠的运动活动,小鼠皮下给予Thien,测试30 min内小鼠的自发活动。(2)噻吩诺啡抗氯胺酮诱导的行为敏化形成的作用。C57BL/6J小鼠皮下给予Thien,30 min后腹腔给予KET,连续5天;戒断5天;第11天,各组小鼠给予KET激发,分别在第1、5、11天测试小鼠的自发活动。为了验证噻吩诺啡多次给药是否会诱导行为敏化的形成,C57BL/6J小鼠皮下给予Thien,每天一次,连续7天;戒断7天;第15天各组小鼠给予Thien激发,分别在第1、4、7、15天测试小鼠的自发活动。噻吩诺啡抗氯胺酮躯体依赖的形成:(1)噻吩诺啡抗氯胺酮急性戒断的作用。C57BL/6J小鼠皮下给予Thien,30 min后腹腔给予KET,第2天重复操作,第3天侧脑室给予NMDA催促戒断。(2)噻吩诺啡抗氯胺酮慢性戒断的作用。按照剂量逐日递增的原则,C57BL/6J小鼠腹腔给予KET,每天给药三次,连续10天,每日第一次KET给药30 min前皮下给予Thien,第11天侧脑室给予NMDA催促戒断。(2)噻吩诺啡抗氯胺酮成瘾行为的重建(1)噻吩诺啡抗氯胺酮诱导的行为敏化转化的作用。C57BL/6J小鼠腹腔给予KET,连续5天;第6～10天皮下给予Thien;第11天,各组小鼠给予KET激发,分别在第1、5、11天测试小鼠的自发活动。(2)噻吩诺啡抗氯胺酮诱导的行为敏化表达的作用。C57BL/6J小鼠腹腔给予KET,连续5天;戒断5天;第11天皮下给予Thien,30 min后给予KET激发,分别在第1、5、11天测试小鼠的自发活动。(3)阿片受体在氯胺酮成瘾机制中的研究MOR在氯胺酮成瘾机制中的作用:(1)MOR敲除对小鼠诱导的自发活动的作用。MOR敲除/野生型小鼠腹腔给予KET,测试30 min内小鼠的自发活动。(2)MOR敲除对小鼠诱导的行为敏化形成的作用。MOR敲除/野生型小鼠腹腔给予KET,连续5天;戒断5天;第11天,各组小鼠给予KET激发,分别在第1、5、11天测试小鼠的自发活动。KOR在氯胺酮成瘾机制中的作用:(1)KOR拮抗剂抗氯胺酮诱导的高自发活动的作用。C57BL/6J小鼠腹腔给予KOR拮抗剂nor-BNI,30 min后腹腔给予KET,测试30 min内小鼠的自发活动。为了验证nor-BNI是否影响小鼠的运动活动,小鼠腹腔给予nor-BNI,测试30 min内小鼠的自发活动。(2)KOR激动剂抗氯胺酮诱导的高自发活动的作用。C57BL/6J小鼠侧脑室给予KOR激动剂U50488,30 min后腹腔给予KET,测试30 min内小鼠的自发活动。DOR在氯胺酮成瘾机制中的作用:DOR拮抗剂抗氯胺酮诱导的高自发活动的作用。C57BL/6J小鼠腹腔给予DOR拮抗剂Naltrindole,30 min后腹腔给予KET,测试30 min内小鼠的自发活动。为了验证Naltrindole是否影响小鼠的运动活动,小鼠腹腔给予Naltrindole,测试30min

关键词：噻吩诺啡氯胺酮阿片受体 NMDA受体成瘾

高效液相色谱法测定噻吩诺啡微球中的药物含量

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国际药学研究杂志 2019年第7期46卷 522-526页

作者：苏玉怀黄雪迎花亚冰杨双文高静郑爱萍军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 解放军32138部队保定072150

目的建立噻吩诺啡微球中主药的含量测定方法。方法采用高效液相色谱法测定。色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相:乙腈-0.02 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH=3,含0.2%三乙胺)(45∶55,V/V);流速:1.0 ml/min;检测波长:232 nm;柱温:35℃;进样体... 详细信息

目的建立噻吩诺啡微球中主药的含量测定方法。方法采用高效液相色谱法测定。色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相:乙腈-0.02 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH=3,含0.2%三乙胺)(45∶55,V/V);流速:1.0 ml/min;检测波长:232 nm;柱温:35℃;进样体积:20μl。结果噻吩诺啡的定量限为0.10μg/ml,最低检测限为0.05μg/ml,在2.14~40.27μg/ml浓度范围内线性良好,线性方程为Y=34.615X,相关系数r=0.9999,各浓度平均回收率在98%~102%之间,RSD为1.12%。分别采用两种不同方法测定相同处方及制备工艺的4批微球的载药量,两种方法测得结果基本一致。结论该检测方法专属性良好,简便、快速、灵敏、精密度高、重现性好,可用于噻吩诺啡微球含量的测定。

关键词：高效液相色谱法微球噻吩诺啡

注射用噻吩诺啡微球体内外相关性及稳定性研究

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注射用噻吩诺啡微球体内外相关性及稳定性研究

作者：代旭栋天津科技大学

学位级别：硕士

阿片类药物依赖是世界范围内药物依赖的主要问题之一。吸毒者对毒品的身体依赖可以通过阿片或非阿片类治疗方案有效戒除,但心理渴求往往会使许多戒毒者重新吸毒,即发生复吸。目前,临床上应用的防复吸药物包括阿片受体激动剂美沙酮、右... 详细信息

阿片类药物依赖是世界范围内药物依赖的主要问题之一。吸毒者对毒品的身体依赖可以通过阿片或非阿片类治疗方案有效戒除,但心理渴求往往会使许多戒毒者重新吸毒,即发生复吸。目前,临床上应用的防复吸药物包括阿片受体激动剂美沙酮、右丙氧芬阿片酊等,然而激动剂是“以小毒代替大毒”,容易成瘾,控制不严或使用不当又会成为一种新的毒品;拮抗剂依从性差,也难以抑制病人对毒品的主观渴求。因此需要开发新的、低成瘾性的阿片受体部分激动剂。通过药物递送系统,给药后,药物在体内缓慢释放,使血液中或特定部位的药物浓度能够在较长时间内维持在有效浓度范围内,从而减少给药次数,并降低产生毒副作用的风险。以丙交酯乙交酯共聚物(poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA)作为控释载体,本课题开展了噻吩诺啡长效缓释微球的体内外相关性及稳定性的研究。本课题研究内容和结果总结如下:1.基于实验室阶段的微球制备和评价,进行中试规模放大。实验室制备阶段制备的微球载药量,粒径,Span值和包封率可以稳定制备,基于前期研究,对油水相等比例放大后,油水相泵速、均质的转速、微球清洗方式进行筛选,以期达到实验室制备阶段的目标粒径D:28μm～32μm和Span值:1.14～1.40。并对微球进行辐照灭菌剂量筛选,为产品灭菌提供可靠依据。2.对中试规模连续制备的噻吩诺啡微球进行质量研究,并对含量、释放度、有关物质、聚合物分子量、粒径等测定方法进行分析方法验证。并使用制备的3批中试规模的微球进行稳定性研究,发现微球在高温、高湿环境下不稳定,易影响其释放行为,因此需要进行低温,密封保存。加速和长期试验表明噻吩诺啡长效缓释微球应长期储存于5℃±3℃,短期可储存于室温下,稳定性试验为微球的包装、运输、储存条件选择提供参考。3.对噻吩诺啡微球的注射用溶媒从p H、渗透压两方面进行了考察。参考Lupron Depot、Vivitrol等上市微球制剂所使用的溶媒,以溶媒渗透压、p H为依据进行处方设计。原辅料相容性试验发现Tween-80、Tween-20等表面活性剂的加入会引起溶媒p H值的降低,因此采用以羧甲基纤维素钠为助悬剂的溶媒处方。4.以不同封端的PLGA制备的噻吩诺啡微球进行了Beagle犬体内药代动力学研究,发现封端及分子量对噻吩诺啡的释放具有重要影响,并基于此建立了噻吩诺啡微球的体内外相关性模型。同时,对给药途径的考察结果显示,皮下注射噻吩诺啡微球相对于肌肉注射,具有更高的生物利用度。

关键词：噻吩诺啡 PLGA微球体内外相关性稳定性研究

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鞘内吗啡致瘙痒机制及噻吩诺啡止痒作用研究

鞘内吗啡致瘙痒机制及噻吩诺啡止痒作用研究

作者：马芳南京中医药大学

学位级别：硕士

研究背景:瘙痒是一种令人产生搔抓欲望和抓挠的不愉快感觉,可由多种物质和疾病引发,如阿片类药物、组胺、过敏性皮炎、肾脏疾病、胆道疾病等。致痒物质引发的瘙痒一般分为组胺能和非组胺能瘙痒,痒觉信息由外周相应的感觉纤维传递到脊髓... 详细信息

研究背景:瘙痒是一种令人产生搔抓欲望和抓挠的不愉快感觉,可由多种物质和疾病引发,如阿片类药物、组胺、过敏性皮炎、肾脏疾病、胆道疾病等。致痒物质引发的瘙痒一般分为组胺能和非组胺能瘙痒,痒觉信息由外周相应的感觉纤维传递到脊髓,在到达脊髓投射神经元之前,信息分别由神经介素B(NMB)和胃泌素释放肽(GRP)中间神经元处理,最终传入中枢引起瘙痒。目前非组胺能瘙痒机制的研究在瘙痒中占主导地位。基础研究过程中,已经建立了许多组胺能瘙痒动物模型,如组胺、5-HT、化合物48/80诱导的.瘙痒模型,但针对于非组胺能瘙痒,还没有特别高效典型的快速致痒剂模型。瘙痒一直被认为是阿片类药物神经轴向给药的常见副作用。鞘内使用阿片类药物如吗啡,瘙痒发生率高达80%,个别严重者可影响患者的术后恢复,降低患者满意度,从而降低药物的镇痛价值。相关研究发现,阿片类药物主要通过结合脊髓背角中的μ阿片受体1D亚型(MOR1D),交叉激活痒觉特异性受体-胃泌素释放肽受体(GRPR),引起皮肤瘙痒。但目前MOR1D和GRPR诱导瘙痒的受体后信号分子机制仍不明确,几种G蛋白Gαi、Gαq、Gβγ及β-arrestin 2通路在阿片类药物所致瘙痒中的具体机制也还不清楚,且很多研究停留在细胞水平。其中,Gβγ亚基是多种疾病的潜在治疗靶点,推测其在瘙痒中可能也发挥重要作用。为了预防或治疗阿片类和非阿片类物质引起的瘙痒,许多化合物或药物在动物和人体中进行了评估。然而,临床还没有一种被广泛接受的止痒药物用于治疗阿片类神经轴性瘙痒和其他急慢性瘙痒症状。纳布啡是一种KOR激动剂、MOR拮抗剂,目前已获批用于临床治疗瘙痒,主要用于血液透析并患有与尿毒症瘙痒相关的瘙痒患者,以及可能患有特应性皮炎的患者。新型戒毒防复吸药物噻吩诺啡也是一种阿片受体部分激动剂,在治疗阿片类药物引起的不良方面展现出了良好研究前景,可能为止痒药物的开发提供新的选择和思路。研究目的与意义:①建立瘙痒动物模型,用于评价致痒剂和瘙痒抑制剂作用。②利用上述瘙痒动物模型,探究阿片类药物诱导瘙痒的受体后分子机制,为瘙痒抑制剂研发提供实验基础。③研究噻吩诺啡的抗瘙痒作用及可能机制,为广谱止痒药物的开发提供更多的选择。研究思路与方法:首先,运用不同的给药方式,建立阿片类药物及其他致痒剂诱导的小鼠瘙痒模型,评价不同致痒剂的致痒效果,筛选出一种高效致痒剂,评价其在外周的致痒作用。其次,利用建立的完善瘙痒模型,评价吗啡对小鼠瘙痒反应的影响。进一步利用该瘙痒体系评价吗啡诱导瘙痒反应的机制:用Oprm1-KO小鼠确定MOR的致痒作用,受体后信号通路分别用Gαi/o、Gαq、Gβγ抑制剂研究吗啡对野生型小鼠瘙痒的诱导作用,用β-arrestin2-KO小鼠探究β arrestin2通路在吗啡所致瘙痒中的作用,并对其下游PLC/IP3/Ca2+/ERK1/2信号分子通路的功能进行验证。最后,从MOR诱导瘙痒的机制及KOR激动剂抑制瘙痒的作用入手进行止痒药物的研究。(1)瘙痒模型的建立不同剂量吗啡(0.0、0.1、0.3、1.0、2.0 nmol,i.t.)、蛙皮素(0.0、0.03、0.3、1.0 nmo,i.t.)、组胺(50.0、200.0、400.0 nmol,i.d.)、5-HT(0.5、5.0、50.0 nmol,i.d.)、氯喹(20.0、200.0、400.0 nmol,i.d.)建立小鼠瘙痒模型,测试几种致痒剂给药后30 min内小鼠的瘙痒行为,筛选得到强效致痒剂,进一步评价其外周的致痒效果。(2)吗啡致瘙痒机制研究Oprm1-KO小鼠给药吗啡(1.0 nmol,i.t.),确证MOR在吗啡致痒机制中的作用。用Gαi/o抑制剂PTX(0.25 μg)脑室给药(i.c.v.)3天后给予吗啡(1.0 n mol,i.t.)观察Gαi/o蛋白对吗啡诱导瘙痒的影响,同样Gαq抑制剂YM254890(0.1 nmol,i.c.v.)、Gβγ抑制剂gallein(2.5、5.0 mg/kg,i.p.)给药 15min后分别给予吗啡(1.0 nmol,i.t.)观察Gαq、Gβγ蛋白对吗啡诱导瘙痒的影响,进一步脑室注射腺相关病毒rAAV-CAG-HA-βARKCT-P2A-EGFP-WPRE-hGH-pA(5.67E+12 vg/mL),表达Gβγ抑制肽βARKct 3周后,研究其对吗啡所致瘙痒的影响,用β-arrestin2-KO小鼠探究β-arrestin2通路在阿片类药物吗啡所致瘙痒中的作用。下游信号通路研究,分别使用PLC抑制剂U73122(10.0 nmol,i.t.)、Ca2+抑制剂尼莫地平(4.0 mg/kg,i.p.)和肝素(5.0 nmol,i.c.v.)、MEK1/2抑制

关键词：瘙痒吗啡 Gβγ抑制剂止痒药物噻吩诺啡